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兒童青少年抑郁癥患者臨床表現(xiàn)多以自主神經(jīng)癥狀如食欲、體重變化、能量喪失、失眠為主^［7］，其潛在機(jī)制可能包含遺傳因素^［9］、童年逆境^［10］、炎癥因子^［11］、家庭功能^［12］等諸多因素。兒童青少年抑郁癥的表觀遺傳學(xué)改變緊密結(jié)合生長(zhǎng)發(fā)育的自然進(jìn)程，主要體現(xiàn)在DNAm和微小RNA（microRNAs，miRNAs）領(lǐng)域。

1.DNAm研究：兒童青少年時(shí)期抑郁癥的發(fā)生發(fā)展可能是由DNAm途徑介導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)育問(wèn)題。兒童抑郁癥患者外周唾液中OTX同源盒基因2（orthodenticle homeobox 2，OTX2）DNAm水平升高^［13］。OTX2調(diào)控腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）中多巴胺神經(jīng)元的神經(jīng)發(fā)生，并介導(dǎo)大腦發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期的可塑性改變，是神經(jīng)可塑性的潛在“主調(diào)節(jié)器”，其相關(guān)基因CpG位點(diǎn)甲基化也被證明與兒童抑郁癥顯著相關(guān)^［14］。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子/肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（hepatocyte growth factor/mesenchymal-epithelial transition factor，HGF/c-MET）DNAm改變可能具有干擾肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的中間神經(jīng)元遷移的作用，破壞大腦皮質(zhì)神經(jīng)元生長(zhǎng)，導(dǎo)致青少年抑郁癥的發(fā)生。表觀基因組學(xué)研究（epigenome-wide association studies，EWAS）顯示，MET基因的cg24627299位點(diǎn)甲基化水平在高抑郁風(fēng)險(xiǎn)青少年血液中顯著升高^［15］。此外，參與大腦發(fā)育和可塑性形成的FK506結(jié)合蛋白5（recombinant FK506 binding protein 5，F(xiàn)KBP5）和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC6A4（solute carrier family 6 member 4）基因DNAm水平亦與青少年抑郁癥密切相關(guān)，并介導(dǎo)抑郁癥相關(guān)區(qū)域大腦連通性和結(jié)構(gòu)改變^［16］。

下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸相關(guān)基因的DNAm預(yù)示兒童不良早年經(jīng)歷對(duì)其一生的影響。Hill等^［17］發(fā)現(xiàn)焦慮抑郁癥狀突出的女童NR3C1基因（nuclear receptor subfamily 3 group c member 1）甲基化水平升高，并與其母親的產(chǎn)后抑郁癥狀和NR3C1甲基化水平升高高度相關(guān)。生命早期逆境影響NR3C1DNAm，介導(dǎo)應(yīng)激相關(guān)疾病的發(fā)生。Efstathopoulos等^［18］發(fā)現(xiàn)13~14歲瑞典青少年抑郁癥狀與其唾液中NR3C1外顯子1F區(qū)基因甲基化水平升高高度相關(guān)，缺少朋友和受欺負(fù)的青少年群體NR3C1基因CpG2位點(diǎn)甲基化現(xiàn)象更為顯著^［19］。

2.miRNA研究：兒童青少年抑郁癥miRNAs改變多集中在HPA軸功能相關(guān)基因。HPA軸相關(guān)表觀遺傳改變可能是應(yīng)激相關(guān)抑郁易感性的潛在機(jī)制。有關(guān)動(dòng)物研究顯示，慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）模型誘導(dǎo)的青春期抑郁大鼠前額葉皮質(zhì)和海馬miRNAs如miRNA-124a和miRNA-18a表達(dá)水平增加，糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）表達(dá)降低。GR在HPA軸功能中起著關(guān)鍵作用，而miR-124a和miR-18a參與降低GR蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)增加。更重要的是，同樣的結(jié)果在CUMS誘導(dǎo)的成年抑郁大鼠中也得到了驗(yàn)證^［20］。

基于上述研究，我們認(rèn)為早年應(yīng)激損傷影響神經(jīng)發(fā)育與HPA軸活動(dòng)，共同介導(dǎo)兒童青少年的抑郁易感性，其表觀遺傳改變主要涉及OTX2、MET、NR3C1的DNAm和部分miRNAs表達(dá)改變，與神經(jīng)元生長(zhǎng)和遷移、HPA軸功能有關(guān)。

成人抑郁癥患者以快感缺乏、興趣喪失和注意力渙散癥狀較為突出^［7］。其潛在機(jī)制涉及神經(jīng)元功能^［21］、神經(jīng)內(nèi)分泌^［22］、炎癥領(lǐng)域^［23］等。表觀遺傳機(jī)制有望為成年群體抑郁癥的發(fā)生發(fā)展提供新的整合視角。一方面，成人抑郁癥患者的表觀遺傳改變是青少年腦神經(jīng)生長(zhǎng)發(fā)育和突觸可塑性變化的遺留印跡，體現(xiàn)早年應(yīng)激的痕跡。另一方面，這些變化又反映了成年時(shí)期更為復(fù)雜的基因-環(huán)境交互影響，體現(xiàn)抑郁癥病因的動(dòng)態(tài)機(jī)制。

1.DNAm研究：成人抑郁癥患者DNAm改變?cè)谏窠?jīng)突觸可塑性及HPA軸皆有涉及，也是抑郁癥治療反應(yīng)的機(jī)制之一。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glial cell derived neurotrophic factor，GDNF）影響多巴胺能神經(jīng)元生長(zhǎng)及功能維持，成年大鼠抑郁樣行為與GDNF基因啟動(dòng)子DNAm上調(diào)及VTA腦區(qū)GDNF基因表達(dá)下降相關(guān)^［24］。坍塌反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白2（collapsin response mediator protein-2，CRMP2）在突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生的大腦區(qū)域中富集，與微管蛋白結(jié)合，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元運(yùn)動(dòng)及線粒體形態(tài)變化^［25］。而CUMS大鼠海馬CRMP2啟動(dòng)子區(qū)DNAm顯著高于對(duì)照組，CRMP2表達(dá)降低，磷酸化CRMP2表達(dá)增加，CRMP2與α-微管蛋白的相互作用減弱^［26］。以上結(jié)果均提示成人抑郁癥的發(fā)病與神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性改變密不可分，表觀遺傳學(xué)改變可能是其中重要的病因病理標(biāo)記。應(yīng)激反應(yīng)和HPA軸DNAm變化貫穿抑郁癥患者病程始終。成年發(fā)病的抑郁癥患者NR3C1和SLC6A4的甲基化水平增加，并且具有較低的皮質(zhì)醇反應(yīng)^［27］。

DNAm還可能是抑郁癥治療反應(yīng)的重要預(yù)測(cè)因素和療效靶點(diǎn)。全基因組差異分析顯示，β2嵌合蛋白（β2-chi-Maerin，CHN2）和Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）基因DNAm水平可以預(yù)測(cè)成年抑郁癥患者抗抑郁治療反應(yīng)^［28］。慢性絕望模型（chronic despair model，CDM）小鼠大腦皮質(zhì)突觸支架蛋白Homer1基因DNAm顯著增加，皮質(zhì)和血液樣本中Homer1a和Homer1b/c的mRNA表達(dá)降低，而在抗抑郁治療后其甲基化水平降低^［29］。

2.ncRNAs研究：成人抑郁癥ncRNAs研究集中在神經(jīng)可塑性和神經(jīng)免疫反應(yīng)領(lǐng)域，是對(duì)抑郁癥復(fù)雜病因機(jī)制的補(bǔ)充。miRNA132在神經(jīng)組織中高度表達(dá)，具有介導(dǎo)BDNF、參與軸突生長(zhǎng)、影響突觸增殖分化的作用。有研究顯示，首次發(fā)病于成年期的抑郁癥患者外周血白細(xì)胞miRNA132表達(dá)顯著增高，成年期CUMS模型大鼠血液和前額葉皮質(zhì)miRNA132表達(dá)升高，均提示miRNA132可能是控制抑郁癥應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元可塑性和神經(jīng)元存活的關(guān)鍵因素^［30］。神經(jīng)免疫是抑郁癥發(fā)病的重要因素，應(yīng)激可以激活大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞誘發(fā)抑郁癥狀^［31］。Zhang等^［32］發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者和抑郁小鼠外周血中的環(huán)狀RNA-DYM（circular RNA DYM，circDYM）水平均顯著降低，circDYM通過(guò)抑制miRNA-9活性，導(dǎo)致下游HECT結(jié)構(gòu)域E3泛素連接酶1（HECT domain E3 ubiquitin protein ligase 1，HECTD1）表達(dá)增加，引起熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）泛素化增加，減少小膠質(zhì)細(xì)胞活化，進(jìn)而介導(dǎo)應(yīng)激易感性。

3.組蛋白修飾研究：基礎(chǔ)研究表明，多元化的組蛋白變化參與了抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展。Liu等^［33］發(fā)現(xiàn)應(yīng)激敏感小鼠的內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)組蛋白巴豆?；捷^低，同時(shí)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域蛋白CDYL（Chromo domain Y like，CDYL）選擇性上調(diào)。提示CDYL可能通過(guò)對(duì)神經(jīng)肽VGF的轉(zhuǎn)錄抑制來(lái)抑制海馬神經(jīng)發(fā)生及神經(jīng)可塑性，最終導(dǎo)致易感個(gè)體行為改變。而母嬰分離小鼠在青年和中年時(shí)期GR表達(dá)下降，GR外顯子1啟動(dòng)子組蛋白乙?；档?，組蛋白去乙酰化酶5（histone deacetylase 5，HDAC5）水平升高^［34］，提示早期生命應(yīng)激通過(guò)GR外顯子1啟動(dòng)子的表觀遺傳變化對(duì)GR的表達(dá)以及個(gè)體的行為產(chǎn)生持久的影響。慢性束縛應(yīng)激（chronic restraint stress，CRS）引起小鼠HDAC水平改變，導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)和海馬中HDAC1和HDAC4的水平升高，前額葉HDAC6水平降低，海馬HDAC6水平升高。而氟西汀和鋅聯(lián)合抗抑郁治療可逆轉(zhuǎn)海馬中上述HDAC變化^［35］。此外，部分藥物如二甲雙胍^［36］、醋酸鹽^［37］可通過(guò)增加組蛋白乙?；駼DNF啟動(dòng)子顯著上調(diào)BDNF的表達(dá)起到抗抑郁的作用。

綜上所述，我們認(rèn)為成人抑郁癥的發(fā)生與諸多表觀遺傳變化相關(guān)，表現(xiàn)在神經(jīng)突觸可塑性、HPA軸和神經(jīng)免疫反應(yīng)方面，涉及較多基因的DNAm、ncRNAs、組蛋白乙?；⒔M蛋白巴豆?；茸兓?，構(gòu)成抑郁癥復(fù)雜的病因機(jī)制。

老年抑郁癥患者臨床上多表現(xiàn)為明確的孤獨(dú)感和抑郁情緒的軀體化癥狀，如頭痛、腹痛和背痛等^［8］。其發(fā)病不僅與易感基因多態(tài)性相關(guān)^［38］，還與衰老及疾病相關(guān)的過(guò)程如動(dòng)脈硬化、炎癥、內(nèi)分泌和免疫變化緊密相連，這些變化會(huì)損害額葉紋狀體通路、杏仁核和海馬體的完整性，增加老年群體對(duì)抑郁癥的易感性^［39］。老年人群免疫功能下降^［40］，氧化應(yīng)激功能失調(diào)^［41］，HPA軸紊亂^［42］，可能通過(guò)表觀遺傳機(jī)制使得老年群體在壓力環(huán)境下具有更高的抑郁敏感性。

1.DNAm研究：炎癥反應(yīng)相關(guān)基因DNAm有望成為老年抑郁癥獨(dú)特的診療標(biāo)記。Hüls等^［43］通過(guò)對(duì)老年人大腦的EWAS研究發(fā)現(xiàn)，腦中YOD1去泛素化酶基因位點(diǎn)的甲基化改變是老年抑郁癥相關(guān)的新表觀遺傳因子，YOD1去泛素化酶負(fù)性調(diào)控TRAF6/p62觸發(fā)的IL-1信號(hào)通路^［44］，可能通過(guò)炎癥反應(yīng)參與老年抑郁癥發(fā)生發(fā)展。IL-6同抑郁癥的關(guān)系在既往的研究中呈現(xiàn)較高的異質(zhì)性，目前尚未發(fā)現(xiàn)IL-6基因DNAm與老年抑郁癥的顯著關(guān)聯(lián)。但有研究顯示，抗抑郁藥的使用與首次發(fā)病的老年抑郁癥患者IL-6甲基化的升高獨(dú)立相關(guān)，提示IL-6甲基化可能是老年抑郁癥的標(biāo)志物^［45］。

HPA軸相關(guān)基因特定位點(diǎn)的甲基化是老年抑郁癥的獨(dú)特改變。外周血檢測(cè)顯示NR3C1外顯子1F的3個(gè)CpG位點(diǎn)甲基化與老年抑郁癥具有獨(dú)立和縱向關(guān)聯(lián)，其中CpG2高甲基化水平與老年抑郁癥的發(fā)病獨(dú)立相關(guān)，表明NR3C1外顯子1F的甲基化，特別是CpG2的甲基化與老年抑郁癥的發(fā)生有關(guān)^［46］。NR3C1啟動(dòng)子和1F外顯子高甲基化還被認(rèn)為是抑郁癥患者早期逆境經(jīng)歷的生物學(xué)標(biāo)記^［47］。生命早期的嚴(yán)重應(yīng)激事件通過(guò)NR3C1高甲基化而影響HPA軸，這種影響持續(xù)到晚年，可能會(huì)導(dǎo)致老年抑郁癥易感性增加。在全生命周期中，童年創(chuàng)傷事件的影響通過(guò)影響HPA軸基因調(diào)控具有終生致病作用。

2.ncRNAs研究：長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNAs，LncRNAs）可能與老年抑郁癥炎癥反應(yīng)有著更加緊密的聯(lián)系，是老年抑郁癥潛在機(jī)制。Zhang等^［48］采用RNA測(cè)序分析CUMS誘導(dǎo)的老年抑郁小鼠發(fā)現(xiàn)，CUMS小鼠海馬中共有282個(gè)lncRNAs差異表達(dá)。基因本體論分析顯示，這些顯著失調(diào)的lncRNAs與蛋白質(zhì)結(jié)合、氧結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)活性存在關(guān)聯(lián)，而京都基因與基因組百科全書(shū)（KEGG）分析表明，其表達(dá)異常參與炎癥反應(yīng)通路。miRNAs不僅參與老年抑郁癥發(fā)生，更是其治療反應(yīng)特征。有研究顯示，平均年齡72歲的老年抑郁癥患者腦中miR-184表達(dá)顯著下調(diào)并且miR-184的下調(diào)與其認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)^［49］。此外，較高miR-135a-5p水平老年抑郁癥患者抗抑郁治療反應(yīng)更佳，臨床緩解速度更快^［50］。

老年抑郁癥表觀遺傳研究主要涉及DNAm、ncRNAs改變，與免疫炎癥反應(yīng)及HPA軸密切相關(guān)，形成了老年抑郁癥獨(dú)特的表觀遺傳印跡，具有更大的研究潛力。

綜上所述，各年齡段抑郁癥表觀遺傳學(xué)研究既存在一定差異性，又具有共同的表觀遺傳變化。（1）差異性：青少年抑郁癥相關(guān)表觀遺傳研究多集中在神經(jīng)發(fā)育領(lǐng)域，與青少年時(shí)期的自然發(fā)育進(jìn)程相輔相成，既代表了母代與子代之間的遺傳聯(lián)系，又反映了生命早期應(yīng)激的痕跡；而成人抑郁癥研究多集中在突觸可塑性、神經(jīng)免疫方面，表現(xiàn)為當(dāng)下腦功能的異常和更加明顯的情緒癥狀；老年抑郁癥研究則以免疫-炎癥反應(yīng)異常為主，體現(xiàn)了老年抑郁癥患者獨(dú)特的應(yīng)激敏感性機(jī)制。這些表觀遺傳學(xué)的差異性有助于闡明不同年齡階段抑郁癥的獨(dú)特且復(fù)雜疾病發(fā)病機(jī)制，并且與抗抑郁治療反應(yīng)有關(guān)，未來(lái)作為臨床治療監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)變化指標(biāo)值得期待。（2）聯(lián)系及共性：各年齡階段抑郁癥表觀遺傳改變隨神經(jīng)發(fā)育進(jìn)程動(dòng)態(tài)變化，兒童青少年群體主要發(fā)育任務(wù)聚集在神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生、遷移及分化，該階段患者的抑郁癥發(fā)病主要與神經(jīng)細(xì)胞遷移分化受阻相關(guān)，且密切結(jié)合早年應(yīng)激經(jīng)歷；成年時(shí)期神經(jīng)發(fā)育已趨于完善，抑郁癥的發(fā)生則主要與神經(jīng)突觸可塑性改變相關(guān)；老年人群目前表觀遺傳改變多集中在免疫炎癥領(lǐng)域，可能同老年群體神經(jīng)修復(fù)潛能減退有關(guān)。此外，HPA軸相關(guān)表觀遺傳及功能改變，在各年齡段抑郁癥發(fā)病中都發(fā)揮著重要作用，提示早年應(yīng)激對(duì)全生命周期中抑郁癥患病風(fēng)險(xiǎn)的影響。其中NR3C1基因可以作為一種隨年齡和環(huán)境經(jīng)歷而變化的動(dòng)態(tài)分子標(biāo)記，對(duì)患者的病情發(fā)生發(fā)展進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察。青少年NR3C1基因甲基化可能是母親和子代抑郁癥狀的遺傳中介，更是不同類(lèi)型童年逆境在兒童成長(zhǎng)發(fā)育時(shí)期的應(yīng)激痕跡；成人抑郁癥患者NR3C1基因甲基化既是兒童青少年時(shí)期的創(chuàng)傷遺留，又反映患者當(dāng)下的低皮質(zhì)醇狀態(tài)，并將其延續(xù)至老年，成為老年應(yīng)激敏感的部分表觀遺傳學(xué)原因；老年抑郁癥患者在NR3C1基因CpG2位點(diǎn)具有獨(dú)立的發(fā)病相關(guān)性，預(yù)示其獨(dú)特的病因機(jī)制。

然而，需要注意的是當(dāng)前基于不同年齡發(fā)病的抑郁癥表觀遺傳研究較少，并且缺乏從兒童青少年到成人長(zhǎng)程的跟蹤隨訪以觀察表觀遺傳學(xué)的動(dòng)態(tài)時(shí)空變化特征。此外，目前表觀遺傳研究多集中在單個(gè)基因的表觀遺傳變化，全基因組分析較少且結(jié)果未能重復(fù)；各研究取樣駁雜，多為腦組織、唾液及血液組織，具有組織特異性；針對(duì)青少年抑郁及老年抑郁人群的表觀遺傳研究較少，基礎(chǔ)研究中小鼠年齡劃分尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。未來(lái)，我們?nèi)孕枰獦颖疽恢滦愿撸挲g特異性更強(qiáng)的橫向和縱向研究，以發(fā)現(xiàn)不同年齡階段抑郁癥群體的表觀遺傳特征，為抑郁癥精準(zhǔn)診斷和治療提供新的依據(jù)。

參考文獻(xiàn)（略）