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本期專家

乳腺癌是全球女性中發(fā)病率最高的惡性腫瘤。近年來，隨著診療技術(shù)的不斷進步，乳腺癌已經(jīng)逐漸向精準治療的方向發(fā)展?；诖萍に厥荏w（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progester ·onereceptor，PR）、人表皮生長因子受體 2（human epidermal receptor 2，HER2）及 Ki-67這4個指標的不同組合狀態(tài)所確定的分子亞型體系，為乳腺癌診療決策提供了重要依據(jù)。然而，在相同分子亞型的乳腺癌患者中，其對治療的反應(yīng)及預(yù)后仍存在著很大程度的異質(zhì)性。為了更為精準的判斷患者的預(yù)后及制定治療方案，多基因檢測技術(shù)在乳腺癌領(lǐng)域得到了長足的發(fā)展。

多基因檢測（multi-gene assay，MGA）技術(shù)是在分子分型的基礎(chǔ)上，通過檢測乳腺癌腫瘤組織標本中與腫瘤細胞生長調(diào)控相關(guān)的若干個代表性基因的表達水平，進行量化、建立相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，從而區(qū)分同一分子亞型乳腺癌的不同預(yù)后并進行療效預(yù)測，指導(dǎo)輔助治療決策。目前在早期乳腺癌中，主要檢測的多基因表達譜有Oncotype DX（21基因）、MammaPrint（70基因）、EndoPredict（12基因）、BCI以及Prosigna（PAM50）。隨著越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，這5種多基因檢測模型已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南列為輔助治療臨床決策的重要依據(jù)。在2019年中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）乳腺癌診療指南中，也推薦21基因和70基因檢測用于早期乳腺癌輔助治療前的評估。

化療是乳腺癌治療中非常重要的治療手段之一，但并不是每個乳腺癌患者都可以從化療中獲益，特別是對于激素受體陽性、HER-2陰性的Lumimal型乳腺癌患者，其總體復(fù)發(fā)風(fēng)險不高，是否需要化療，一直是困擾臨床的問題。目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，21基因檢測和70基因檢測都具有預(yù)測早期乳腺癌患者化療獲益的作用。

21基因檢測對預(yù)后及化療的預(yù)測價值已經(jīng)多次在既往研究中證實。來自TAILORx研究早期的研究結(jié)果提示，復(fù)發(fā)風(fēng)險評分（recurrence score，RS）>25分的患者輔助化療獲益較大，RS為11-25分的患者單用內(nèi)分泌治療預(yù)后不劣于化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療；細分患者群發(fā)現(xiàn)，年齡≤50歲且RS 16-25分的患者，接受化療后也有一定的獲益。2019年美國臨床腫瘤學(xué)會上報道了TAILORx研究的二次分析，在RS的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床病理特征 （通過腫瘤大小和組織學(xué)分級進行評估，滿足以下之一為臨床風(fēng)險低危的患者：腫瘤大小≤1cm且組織學(xué)3級，腫瘤大小≤2cm且組織學(xué)2級，腫瘤大小≤3cm且組織學(xué)1級，其余則為臨床風(fēng)險高危），進一步區(qū)分出了年齡≤50歲且RS 16-25分，可以從化療中獲益的患者：RS為21～25分（不論臨床風(fēng)險如何）以及RS為16～20分且臨床風(fēng)險高的患者中，加用化療都可以減少9年時的遠處復(fù)發(fā)風(fēng)險（476例復(fù)發(fā)評分為21 - 25分的患者中，臨床風(fēng)險低危的患者和臨床風(fēng)險高危的患者化療絕對獲益分別為6.4±4.9%和8.7±6.2%；886例復(fù)發(fā)評分為16 - 20分的患者中，臨床風(fēng)險高危的患者化療絕對獲益為6.5±4.9%，而臨床風(fēng)險低危的患者化療絕對獲益僅為- 0.2±2.1%。）（圖1）?；赥AILORx研究結(jié)果， 2019年V1版NCCN指南將21基因檢測作為1類證據(jù)推薦，認可了其預(yù)測輔助化療獲益的價值。

圖1

70基因是可以用于預(yù)測化療獲益的另一種MGA模型。MINDACT研究是一項前瞻性、隨機、多中心臨床研究，旨在評估70基因檢測能否使一部分高臨床風(fēng)險的乳腺癌患者避免接受化療，并首次將傳統(tǒng)臨床預(yù)后指標（修訂后的Adjuvant! Online）與70基因預(yù)測模型結(jié)合，觀察兩者風(fēng)險評估不一致時化療的療效。對意向性治療人群的分析顯示，高臨床風(fēng)險、低基因風(fēng)險亞組中，化療組患者5年無遠處轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）為95.9%，僅比未化療組患者的94.4%高出1.5%（HR=0.78，P=0.27）（圖2），提示低基因風(fēng)險患者從化療中獲益很小。而低臨床風(fēng)險、高基因風(fēng)險亞組中，化療組患者5年DMFS為95.8%，略高于為化療組的95.0%（HR=1.17，P=0.66），提示所有低臨床風(fēng)險（無論基因風(fēng)險高低）的乳腺癌都不再需要化療。但值得注意的是，MINDACT的亞組分析也顯示，對于低臨床風(fēng)險而高基因風(fēng)險的T1a-bN0小腫瘤患者，接受輔助化療可以進一步改善患者的預(yù)后，提示臨床風(fēng)險評估在腫瘤負荷低的患者存在一定的局限性，聯(lián)合基因檢測可以進一步細化出復(fù)發(fā)風(fēng)險高的人群?；贛INDACT研究結(jié)果，2017年ASCO指南強烈推薦將70基因檢測作用于指導(dǎo)HR 、HER2-，淋巴結(jié)0-3個陽性的早期浸潤性乳腺癌輔助治療決策。2019年SABCS上報道的MINDACT研究探索性分析發(fā)現(xiàn)，在激素受體陽性、HER2陰性、高臨床風(fēng)險、低基因風(fēng)險的乳腺癌患者中，相較于＞50歲女性，40～50歲女性從化療中獲益更多，接受化療和未接受化療患者的預(yù)估5年DMFS分別為96.2%和92.6%（圖3），這與TAILORx研究二次分析的結(jié)果類似。但值得注意的是，在這兩項研究中，絕大多數(shù)女性輔助內(nèi)分泌治療方案是他莫昔芬單藥，因此無法確定較為年輕患者的獲益是化療的直接作用還是化療引起卵巢功能抑制所致，仍有待進一步研究。

圖2

21基因和70基因作為兩種不同的基因檢測模型，對化療獲益都有一定的預(yù)測能力。然而，OPTIMA Prelim和PROMIS研究顯示，在同一人群中，應(yīng)用不同的MGA模型，所得到的預(yù)后及預(yù)測結(jié)果存在著很大程度的差異（圖4）。截至目前為止，并無證據(jù)證明21基因和70基因在化療獲益的預(yù)測方面，哪一個效力更優(yōu)。從TAILORx和MINDACT研究可以看出，兩種檢測工具都存在一定的局限性，與臨床病例特征相結(jié)合，可以進一步提高基因檢測對預(yù)后和化療獲益預(yù)測的能力。不同的是，TAILORx研究是在21基因檢測基礎(chǔ)上結(jié)合臨床病理特征進行分析；而MINDACT研究是先根據(jù)臨床風(fēng)險進行分層，再進行基因檢測，其結(jié)果提示只有臨床高風(fēng)險人群需要進行70基因檢測，使檢測人群 “精準”化，對臨床實踐更具有指導(dǎo)價值。

此外，2019年的一項薈萃分析也在探討MGA在化療中的應(yīng)用價值。研究者對早期可手術(shù)HR 陽性乳腺癌的MGA 進行了成本效益分析。研究共納入了31項臨床研究，12202例患者，其中大多數(shù)（86.1%）使用21基因檢測來確定復(fù)發(fā)風(fēng)險，其他的MGA模型包括70 基因、50 基因和12 基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與不做MGA檢測相比，MGA檢測增加了臨床高危患者化療使用率，降低了臨床低?；颊呋熓褂寐剩▓D5）。此外，與不做檢測相比，應(yīng)用MGA來指導(dǎo)臨床決策，降低了遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險，應(yīng)用21基因檢測還可以縮減醫(yī)療成本（圖6）。

圖6

?Dominant: cost-saving relative to no testing and reduces the number of distant recurrences.

ICER: Incremental cost–effectiveness ratio; MGA: Multi-gene assay; USD: United States dollar. 

MGA是對乳腺癌分子亞型的補充，可以更為準確的評估患者的預(yù)后，為個體化選擇治療方案提供可靠的參考依據(jù)，將成為未來乳腺癌精準治療的重要方向。但目前國內(nèi)進行基因檢測的實驗室多是參照國外，相應(yīng)的行業(yè)標準有待規(guī)范。此外，中西方乳腺癌患者基因表達上存在差異，在中國人群中開展基因檢測組合的設(shè)計及驗證，獲得中國人群的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，才能更好的推動國內(nèi)乳腺癌“精準治療”的發(fā)展。