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血漿suPAR不能作為FSGS的診斷性生物標志物

2011年，美國邁阿密大學米勒醫(yī)學院的魏（C.Wei）及其研究團隊首次發(fā)現(xiàn)，成人特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）患者血漿可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR）水平顯著升高，并提示suPAR 可能與特發(fā)性FSGS 的疾病發(fā)展相關(guān)。隨后，這一結(jié)論在美國及歐洲的特發(fā)性FSGS 成人及兒童患者中得到了進一步證實。suPAR逐漸被認為是特發(fā)性FSGS 致病機制中可能的自身抗原，并被作為其生物標志物，為特發(fā)性FSGS 的診斷和治療帶來了希望。

然而，2014年4月《國際腎臟》（Kidney Int）雜志上發(fā)表的比利時、日本及印度的三項臨床研究，對suPAR 作為特發(fā)性FSGS的診斷性生物標志物的角色提出了質(zhì)疑。

比利時的梅耶斯（Meijers）及其研究團隊納入54例活檢證實的FSGS患者和476 例非FSGS 的慢性腎臟?。–KD）患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論何種類型的腎臟疾病，患者血漿suPAR水平均與其估算的腎小球濾過率（eGFR）水平呈負相關(guān)，而在同一eGFR范圍內(nèi)，血漿suPAR水平在特發(fā)性FSGS患者與非FSGS 患者間無顯著差異，因此，在考慮患者腎功能差異的情況下，血漿suPAR水平無法鑒別特發(fā)性FSGS病例與非FSGS病例。

日本的研究納入了69例活檢證實的腎小球疾病患者[38 例FSGS、11 例微小病變性腎病（MCD）、11例IgA、9 例膜性腎病]，該研究同樣在不同病理類型的腎小球疾病患者中觀察到了血漿suPAR水平與患者eGFR水平間的負相關(guān)性。在eGFR正常的患者中，血漿suPAR 水平在FSGS 患者與其他各病理類型及健康對照間無顯著差異。該研究提示，在eGFR 正常范圍內(nèi)，血漿suPAR 水平無法將FSGS與其他腎小球病理類型區(qū)別開來。

另一項來自印度的研究納入了469例不同類型的腎病綜合征患兒以及83 例健康兒童，研究發(fā)現(xiàn)，各類型腎病綜合征中均有超過半數(shù)（49.7% ~68.1%）的患兒伴血漿suPAR 水平升高（＞3000pg/ml），且這一比例在不同病理類型間無顯著差異。研究進一步發(fā)現(xiàn)，在誘導治療的緩解期，患兒升高的血suPAR 水平并沒有降低。

三項研究共同提示，血漿suPAR水平并不能有效地將FSGS 與其他病理類型的腎小球疾病相鑒別，因此不能作為FSGS的診斷性生物標志物。

反復復發(fā)或激素依賴的腎病綜合征患者作為一組難治性腎小球疾病，長期以來一直困擾臨床醫(yī)生和患者。既往患者不得不面對長期應(yīng)用激素及傳統(tǒng)免疫抑制劑帶來的嚴重副作用，因此亟需一種更有效安全的治療新方法。利妥昔單抗自2012 年被寫入改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南以來，一直被寄予厚望，然而既往相關(guān)多中心隨機雙盲對照試驗非常少。

2014年4月，《美國腎臟病學會雜志》（J Am SocNephrol）刊發(fā)了一項來自意大利的隊列研究（NEMO研究），該研究納入了反復復發(fā)或激素依賴的腎病綜合征患者30例[其中成人20例；MCD/系膜增生性腎小球腎炎（MesGN）22例、FSGS 8例]，所有患者均予利妥昔單抗（375 mg/m2）聯(lián)合激素或免疫抑制劑治療（28 例患者應(yīng)用1 次利妥昔單抗，2例患者應(yīng)用2次利妥昔單抗），采用自身前后對照。經(jīng)過1年的隨訪，所有患者均處于緩解期，與應(yīng)用利妥昔單抗之前相比，年人均復發(fā)例次顯著降低（2.5 對0.5，P＜0.001），人均激素維持劑量顯著降低（0.27 mg/kg 對0 mg/kg，P＜0.001），單次誘導緩解所需激素累計劑量顯著降低（19.5 mg/kg對0.5 mg/kg，P＜0.001）；嗎替麥考酚酯（MMF）及環(huán)孢素A的年均累計劑量亦顯著下降（P=0.04，P=0.01）。

NEMO 研究提示，對于反復復發(fā)或激素依賴的腎病綜合征成人或兒童患者，利妥昔單抗可有效且安全地預防復發(fā)并減少免疫抑制劑的用量。

2014年10月，來自日本的飯島勝元（KatsumotoLijima）及其研究團隊在《柳葉刀》（Lancet）上發(fā)表了關(guān)于利妥昔單抗治療兒童腎病綜合征的多中心、雙盲、隨機對照試驗（RCRNS 研究）。該研究共納入52例反復復發(fā)或激素依賴的腎病綜合征患兒，試驗組給予利妥昔單抗（375 mg/m2）每周一次，連續(xù)四周并聯(lián)合標準的激素治療方案，對照組予安慰劑每周一次，連續(xù)四周并聯(lián)合標準的激素治療方案，主要轉(zhuǎn)歸指標為無復發(fā)期（relapse-free peri?od）。經(jīng)過一年的隨訪，利妥昔單抗治療組患兒的中位無復發(fā)期顯著長于安慰劑治療組[267 天，95%可信區(qū)間（CI）為223～374對101 天，95% CI 70～155；P＜0.0001]，且兩組間嚴重不良事件發(fā)生率無顯著差異（P=0.36）。

RCRNS研究提示，利妥昔單抗是治療兒童反復復發(fā)或激素依賴的腎病綜合征有效且安全的藥物。

在2012 年發(fā)表的KDIGO指南中，他克莫司和環(huán)孢素均被列為特發(fā)性膜性腎病的二線用藥。但單用他克莫司對特發(fā)性膜性腎病療效如何，既往缺少較大規(guī)模臨床試驗，在僅有的一項單獨應(yīng)用他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病的隨機對照（RCT）試驗（2007）中，雖然單用他克莫司治療與支持治療組比較緩解率顯著提高，但試驗納入的患者數(shù)量較少（僅48例）。

2014年10月，另一項來自西班牙關(guān)于單獨應(yīng)用他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病的多中心隊列研究（GLOSEN研究）得到了令人鼓舞的結(jié)果。研究納入了122例活檢證實為特發(fā)性膜性腎病且腎功能穩(wěn)定的腎病綜合征患者，予單用他克莫司治療。經(jīng)過平均30個月的隨訪，84%的患者達到緩解（第6個月、第12個月、第18個月的總緩解率依次為60%、78%、84%），其中8%的患者為他克莫司合用激素治療，其緩解率相當（第18個月的總緩解率為80%），患者基線尿蛋白量越少，發(fā)生緩解的可能性越大。研究同時發(fā)現(xiàn)，在達到誘導緩解的患者中，4%的患者復發(fā)，而復發(fā)患者在開始他克莫司減量治療時的尿蛋白定量顯著高于非復發(fā)患者。進一步分析發(fā)現(xiàn)，在部分緩解時開始減量治療以及過短的減量治療期均與復發(fā)顯著相關(guān)。

GLOSEN 研究提示，對于腎功能穩(wěn)定的特發(fā)性膜性腎病患者，單用他克莫司治療是一個有效的選擇，而通過延長減量治療期能在一定程度上預防復發(fā)。