淋巴瘤、骨髓瘤治療新進(jìn)展，你get了嗎？ | 血液系統(tǒng)腫瘤資訊
1. 復(fù)發(fā)或難治性原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤：O藥方案初現(xiàn)療效；
2. 濾泡性淋巴瘤：低免疫浸潤或預(yù)示24個月內(nèi)疾病進(jìn)展風(fēng)險高；
3. 進(jìn)展期多發(fā)性骨髓瘤：挽救治療不能改善生存。 復(fù)發(fā)或難治性原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤： O藥方案初現(xiàn)療效 根據(jù)發(fā)表在《Journal of Clinical Oncology》的?2期CheckMate 436試驗結(jié)果，對于復(fù)發(fā)或難治性原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBL），納武利尤單抗（俗稱“O藥”）與brentuximab vedotin聯(lián)合治療具有較高的抗腫瘤活性且安全性可控。 研究人員表示，PMBL是一種罕見的侵襲性胸腺B細(xì)胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的2％~4％，占彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的10％。由于目前復(fù)發(fā)或難治性PMBL治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，其通常采用與其他DLBCL類似的方案治療，因此患者迫切需要新的方案。該研究表明納武利尤單抗與brentuximab vedotin兩者可能具有協(xié)同作用，是復(fù)發(fā)或難治性PMBL的一種有前景的治療選擇。 研究人員首先在1期CheckMate 436試驗中確認(rèn)了兩種藥物的使用劑量：納武利尤單抗240mg IV，brentuximab vedotin 1.8mg/kg IV。 在2期開放標(biāo)簽、多中心試驗中，共有30例復(fù)發(fā)或難治性PMBL患者服用上述劑量的藥物，直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可接受的毒性。主要終點為客觀緩解率（ORR）。 中位隨訪11.1個月，結(jié)果顯示，研究者評估的ORR為73% ，完全緩解率為37%；盲態(tài)獨立中心評估的ORR為70% ，完全代謝緩解率為43%（表1）。
第一次客觀緩解發(fā)生的時間為中位1.3個月（范圍：1.3~1.6）時，完全緩解（CR）在中位3.2個月（范圍2.5~5.6）時。 11例緩解的患者之后接受了異體（n=6）或自體（n=5）造血干細(xì)胞移植。 6個月無進(jìn)展生存（PFS）率為63.5％（95%CI 42.5~78.6），6個月總生存（OS）率為86.3%（95%CI 67.5~94.6）（圖1）。
中位緩解持續(xù)時間、中位PFS和中位OS尚未達(dá)到。 大多數(shù)患者（n=25）經(jīng)歷了治療相關(guān)不良事件，其中9例發(fā)生3級或4級中性粒細(xì)胞減少癥。其他不良事件包括周圍神經(jīng)病變、血小板減少癥、皮疹、外周感覺神經(jīng)病和甲狀腺功能亢進(jìn)。 濾泡性淋巴瘤：低免疫浸潤或預(yù)示24個月內(nèi)疾病進(jìn)展風(fēng)險高 濾泡性淋巴瘤（FL）是最常見的惰性非霍奇金淋巴瘤，15％~30％的FL患者會在24個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展（POD24），因此了解其免疫生物學(xué)特征至關(guān)重要。低腫瘤內(nèi)免疫浸潤與實體瘤預(yù)后較差相關(guān)，但目前尚不清楚FL患者POD24與免疫浸潤之間是否存在類似的關(guān)系。 近日，澳大利亞昆士蘭大學(xué)Tobin JWD等研究發(fā)現(xiàn)，通過程序死亡配體2（PD-L2） 表達(dá)水平評估免疫浸潤的程度可能有助于識別有POD24風(fēng)險的患者。 研究人員采用定制代碼集（包括五種免疫效應(yīng)物、六種免疫檢查點、一種巨噬細(xì)胞分子）檢測數(shù)字基因表達(dá)，并將其應(yīng)用于早期和晚期FL患者發(fā)現(xiàn)隊列（n=132）。 免疫浸潤曲線在兩個需要全身治療的晚期FL患者獨立隊列中得到驗證（隊列1：n=138，患者接受利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松方案治療；隊列2：n=45，患者接受利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松方案治療），選擇后者是為了對經(jīng)歷POD24事件以及在≥在5年內(nèi)沒有進(jìn)展的患者進(jìn)行比較。 研究結(jié)果顯示，免疫分子表現(xiàn)出明顯的聚集，無論分類為免疫效應(yīng)物、免疫檢查點或巨噬細(xì)胞分子，均表現(xiàn)為高表達(dá)或低表達(dá)。 其中低PD-L2是區(qū)分不良預(yù)后患者的最敏感/特異的標(biāo)志物 ，因此選擇PD-L2來區(qū)分免疫浸潤高（即高PD-L2）與免疫浸潤低（即低PD-L2）的FL活檢組織。免疫浸潤高的組織中表達(dá)出更多的巨噬細(xì)胞和以及克隆性擴增T細(xì)胞群。 值得注意的是，免疫浸潤低的FL亞組患者更多發(fā)生POD24事件 （OR 4.32，c-統(tǒng)計0.81，P=0.001），并且在獨立隊列中得到驗證 （隊列1：OR 2.95，c-統(tǒng)計0.75，P=0.011；隊列2：OR 7.09，c-統(tǒng)計0.88，P=0.011）（圖2）。
圖2? 免疫浸潤低的FL亞組患者更多發(fā)生POD24事件 研究還發(fā)現(xiàn)，基因突變在高和低免疫浸潤組織間的比例相同，表明免疫浸潤的程度捕獲了不同于其突變特征的FL生物學(xué)特征。 德國海德堡大學(xué)醫(yī)院Joanna Blocka等研究發(fā)現(xiàn)，對于誘導(dǎo)治療后疾病進(jìn)展（PD）的多發(fā)性 骨髓瘤患者，通過挽救治療加深緩解不能改善PFS或OS。 研究發(fā)表在《Leukemia & Lymphoma》。 這項回顧性分析納入1991~2016年期間接受治療的1599例骨髓瘤患者，旨在探索誘導(dǎo)治療后PD的患者應(yīng)接受挽救治療還是直接接受自體干細(xì)胞移植（ASCT）。 其中931例（58.2%）為非試驗患者（NTP），334例參加GMMG-HD3試驗[長春新堿、多柔比星和地塞米松（VAD）誘導(dǎo)治療 干擾素維持治療 vs 沙利度胺、多柔比星和地塞米松（TAD）誘導(dǎo)治療 沙利度胺維持治療]，324例參加GMMG-HD4試驗[VAD誘導(dǎo)治療 沙利度胺維持治療 vs 硼替佐米、多柔比星和地塞米松（PAD）誘導(dǎo)治療 硼替佐米維持治療]。 23例（1.4%）患者由于疾病進(jìn)展接受挽救治療，并在第一次ASCT前加深了腫瘤緩解。其中12例誘導(dǎo)治療接受了新型藥物，11例未接受。 研究顯示，在1599例患者中，在第一次ASCT前5.3%達(dá)到CR，71.8%部分緩解（PR），9.7%微小緩解（MR），5.7%疾病穩(wěn)定；7.5%（120例）的患者在最后一次誘導(dǎo)治療和ASCT之間PD。 比較發(fā)現(xiàn)，PD和至少SD的患者之間的PFS和OS無顯著差異，無論是單變量分析還是多變量分析；在接受新型和非新型藥物治療的患者中，第一次ASCT前緩解的預(yù)后價值也沒有差異。 不過在接受新型藥物治療的亞組患者中，PD患者相比非PD患者的PFS和OS均顯著更差，無論是單變量分析還是多變量分析。與之相反，在未接受新型藥物治療的患者中沒有觀察到這種關(guān)聯(lián)。 研究人員進(jìn)一步比較了在PD后直接進(jìn)行ASCT的患者與PD后接受挽救治療并在ASCT前至少SD的患者的預(yù)后，結(jié)果顯示，通過挽救治療加深緩解并沒有改善PFS （HR 0.71，95%CI 0.28~1.80，P=0.5）和OS （0.77，0.30~1.95，P=0.6），無論是接受新型藥物治療（PFS：0.66，0.23~1.85，P=0.4；OS：0.76，0.27~2.15，P=0.6），還是未接受新型藥物治療方案（PFS：0.86，0.36~2.07，P=0.7；OS：0.80，0.34~1.91，P=0.6）。 雖然該研究分析的挽救治療隊列的樣本量較?。╪=23），且多變量分析沒有考慮細(xì)胞遺傳學(xué)因素，但研究結(jié)果表明初始未應(yīng)答者更可能受益于直接移植而非挽救治療。 參考文獻(xiàn)
[1]https://www.healio.com/hematology-oncology/lymphoma/news/online/%7Bfb6989c9-0561-4318-90b8-8563ddb225de%7D/nivolumab-regimen-highly-active-in-relapsedrefractory-primary-mediastinal-large-b-cell-lymphoma
[2]Zinzani PL,?Santoro A,?Gritti G, et al.?Nivolumab?Combined?With?Brentuximab?Vedotin?for?Relapsed/Refractory?Primary?MediastinalLarge?B-Cell?Lymphoma:?Efficacy?and?Safety?From the?Phase?II?CheckMate?436?Study.?J Clin Oncol.?2019 Aug 9:JCO1901492. [3]Tobin JWD, et al.?Progression?of?Disease?Within?24?Months?in?Follicular?Lymphoma?Is?Associated?With?ReducedIntratumoral?Immune?Infiltration.?J Clin Oncol.?2019 Aug 28:JCO1802365.? [4]https://medicalxpress.com/news/2019-08-salvage-therapy-survival-myeloma.html [5]Salvage therapy versus upfront autologous stem cell transplantation in multiple myeloma patients with progressive disease after first-line induction therapy.?Leuk Lymphoma.?2019 Aug 19:1-10. 本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
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