本文刊登于《中國實用婦科與產科雜志》
2018年12月第34卷 第12期
如需轉載，請注明出處！
■作者：呂遠，劉彩霞
■單位：中國醫(yī)科大學附屬盛婦產科 遼寧省母胎醫(yī)學重點實驗室
摘要：隨著人類對遺傳性疾病認識的加深以及檢測技術的快速發(fā)展，越來越多的有遺傳病史的家庭可以通過產前診斷或者植入前診斷的方式獲得健康后代。為了更加準確地提供相關咨詢信息，遺傳性疾病的診斷與遺傳咨詢已經成為產科醫(yī)生必須掌握的技能之一。詳細詢問病史后利用遺傳學基本知識與相應的檢測技術，通過對患者及其家系成員實施遺傳檢測與咨詢，尋找導致疾病表型的染色體或基因問題，從而為孕前咨詢和獲得健康后代提供確診及預防的依據亦變得尤為重要。文章對有遺傳性疾病史的女性如何進行孕前咨詢進行闡述。
關鍵詞：遺傳性疾病；孕前咨詢；遺傳咨詢
遺傳性疾病孕前咨詢是由從事醫(yī)學遺傳的專業(yè)人員或醫(yī)師，根據遺傳的基本特征對咨詢者在妊娠前所提出的問題進行解答，并就咨詢者提出的生育問題提供建議和具體指導意見供咨詢者參考［1］。由于大多數的遺傳性疾病仍缺乏有效的治療手段，因此，遺傳性疾病的出生前預防是降低出生缺陷發(fā)生率的主要措施，孕前遺傳咨詢及可靠的產前診斷或植入前診斷則是減少出生缺陷的關鍵所在。另外，隨著大眾對遺傳性疾病認識的深入以及檢測方法的進步，有遺傳性疾病史的家庭也要求更多地了解獲得健康后代的手段及風險。本文將對遺傳性疾病史女性孕前咨詢要點及相關知識進行闡述。
1.孕前咨詢應遵循的原則
由于是針對遺傳性疾病的孕前咨詢，根據其特點與醫(yī)學倫理學的要求，首先應遵循遺傳咨詢的一些基本原則［2］。
1.1 知情同意與非指令性原則
對咨詢者及其家系成員實施各種建議及風險告知之前都應貫徹知情同意的原則，讓咨詢者充分了解咨詢的目的與必要性以及妊娠后的各種風險。孕前咨詢中需要實施的只是讓咨詢者了解疾病的病因、后果、預后、再發(fā)風險等，即非指令性咨詢。
1.2 信任與保護隱私原則
與咨詢者建立相互信任是咨詢順利進行的前提之一。對隱私的保護通常有兩個方面，一是在家庭成員內部，典型的例子是嚴重X連鎖隱性遺傳病，已生育患兒的妻子往往是致病基因攜帶者，這時妻子可能不希望丈夫家人知道這種情況，因此應予以單獨咨詢；二是咨詢中獲得的資料必須保密，以免損害咨詢者的利益。
1.3 平等與信息公開原則
咨詢者有知識水平、經濟能力、城鄉(xiāng)的差異，在咨詢中必須一視同仁，不能因為咨詢者一時無法理解所提供的信息而減少咨詢的內容，也不能因為咨詢者可能無法承擔相關檢查與干預措施的費用而忽略其選擇權。所有疾病相關的信息都應向咨詢者公開，以供其做出選擇或決定。
1.4 咨詢者教育與持續(xù)支持原則
一是根據咨詢者的教育文化背景，利用生活實例等通俗易懂的方式，平等與循序漸進地進行孕前及妊娠后相關情況的咨詢；二是需要糾正咨詢者通過其他途徑如網絡、同事及鄰居交流等獲得的錯誤認識，比較典型的如血型不合及“傳男不傳女”等。
1.5 持續(xù)的交流與支持
一次孕前咨詢能夠為咨詢者提供大量的信息，但由于咨詢者緊張不安的心理狀態(tài)、教育文化水平的限制以及家庭成員之間在信息理解上的差異和可能的紛爭，咨詢者仍可能需要更多的答疑解惑的機會。因此，在孕前持續(xù)反復交流的可能性是存在的。
2.遺傳性疾病家族史詢問及癥狀診斷
家族史是遺傳性疾病與非遺傳性疾病的最大區(qū)別。因此，準確了解咨詢對象的家族史是最根本的前提。在遺傳病家系中，對包括先證者在內的所有已出現癥狀患者的臨床診斷均稱為癥狀診斷［3］。遺傳性疾病的癥狀診斷不僅要遵循一般疾病的診斷原則，最主要還是以遺傳學檢查的結果作為確診的依據。
2.1 家族史
調查家族史是遺傳性疾病診斷最重要的環(huán)節(jié)。在單基因病家族史的調查中，一個最重要的內容是利用標準的系譜符號繪制系譜圖［4-6］。以系譜圖為基礎進行系譜分析，其主要作用是判斷疾病的遺傳方式。
2.2 病史、癥狀與體征
遺傳性疾病具有先天性的特點并且根據遺傳物質異常嚴重程度的不同，病史、癥狀與體征也各有不同。如染色體病由于涉及較多基因的缺失或重復，臨床上往往表現為同時累及多個組織器官的綜合征［7］；而多數單基因病的臨床表現比較單一，如地中海貧血以溶血性貧血為主要表現，進行性肌營養(yǎng)不良癥以進行性肌無力、肌萎縮為主要表現，血友病以出血傾向為主要表現等。
2.3 一般檢查
遺傳性疾病診斷中的一般檢查包括了除遺傳學檢查外的所有臨床檢查手段，如血清學檢查、生化檢查、影像學檢查、電生理檢查及病理檢查等。在單基因病中，因致病基因往往編碼一些重要的結構蛋白或生物酶，因此通過對這些蛋白質或其復合體的數量或活性進行實驗室檢測，可以為這些遺傳性疾病的擬診提供重要的依據［8］。如甲型血友病最具有診斷價值的實驗室指標之一就是FⅧ因子活性顯著降低。
2.4 遺傳學檢查
2.4.1 染色體病
通過染色體檢查證實染色體數目異常、結構畸變以及微缺失微重復是染色體病最重要的確診依據。染色體病遺傳學檢查的標本來源多樣，包括外周血、皮膚組織標本、胎兒絨毛、羊水脫落細胞及臍血等。需要注意的是，將染色體檢查中發(fā)現的染色體可疑異常與臨床表現聯(lián)系起來是染色體病診斷的核心。另外則需盡量排除染色體多態(tài)性的可能。
2.4.2 基因病
主要指單基因病的遺傳學檢查。通過確定基因致病位點可以從病因水平為遺傳性疾病提供確診依據，因此通常也稱為基因診斷。但從嚴格意義上說，基因診斷應包括實驗室基因檢測與臨床表型/基因型關系分析兩個步驟。目前高通量測序技術日益發(fā)展和測序數據的解讀及標準化日益完善，因此，根據相關指南［9］，對檢測報告中的致病位點致病性判讀是每個產科醫(yī)生應掌握的，準確的致病原因是后續(xù)咨詢的前提。
3.再發(fā)風險評估
3.1 染色體病的風險評估
染色體病是由于各種原因引起的染色體數目和（或）結構異常的疾病。染色體畸變所導致的遺傳性疾病一般都比較嚴重，患者往往難以存活到生育年齡，或因各種原因無法結婚，或婚后不能生育，因此這類疾病在家系中通常是散發(fā)的，其主要源于雙親之一生殖細胞發(fā)生和成熟過程中新發(fā)的染色體畸變或雙親的染色體平衡易位。如夫妻一方為染色體平衡易位攜帶者，在自然生育中，這類夫妻可能出現反復流產、死胎及畸形胎兒的情況，其獲得表型正常的后代理論概率為2/18，實際概率為1/3左右［10］。如夫妻一方為復雜的平衡易位，涉及3條或3條以上的染色體或夫妻雙方均為染色體平衡易位攜帶者，那么這類夫妻后代生育染色體病患兒的概率極高，需要做好充分的孕前告知。
3.2 單基因病的風險評估
由于癥狀典型，病因明確，單基因病是目前臨床上被咨詢最多的遺傳病種。進行單基因病再發(fā)風險評估的前提條件是已知家系所患疾病的遺傳方式。
3.2.1 常染色體顯性遺傳病
顯性致病基因雜合子患者后代再發(fā)風險為50%。正常個體后代無風險。夫妻表型正常，但生育過顯性遺傳病的患兒，其再發(fā)風險高于正常家庭，并且要考慮到生殖細胞突變的可能［11］。
3.2.2 常染色體隱性遺傳病 隱性致病基因純合子后代再發(fā)風險取決于配偶是否攜帶同一致病基因的隱性致病突變，如攜帶，后代再發(fā)風險為50%，否則為0。隱性致病基因雜合子后代再發(fā)風險亦取決于配偶是否攜帶相同致病基因，如攜帶，后代再發(fā)風險為25%，否則為0。
3.2.3 X連鎖顯性遺傳病 男性患者的女性后代再發(fā)風險為100%，男性后代為0；女性患者的后代再發(fā)風險無論男女均為50%。
3.2.4 X連鎖隱性遺傳病 男性患者的后代再發(fā)風險為0；女性攜帶者的男性后代再發(fā)風險為50%，女性后代再發(fā)風險為0。
3.3 多基因病與出生缺陷病的風險評估
多基因遺傳病基本遺傳規(guī)律也遵循孟德爾的遺傳定律，但多基因遺傳病除了決定于遺傳因素之外，還受著環(huán)境等多種復雜因素的影響。常見的多基因病有一定的遺傳基礎，但是遺傳決定的不是疾病本身，而是這種疾病的遺傳易感性［12］。這樣的個體或者其后代是否發(fā)病取決于各種遺傳因素和環(huán)境因素的相互作用。
3.4 線粒體病的風險評估
核基因組或線粒體DNA突變導致線粒體呼吸鏈功能異常產生的疾病統(tǒng)稱為線粒體病，前者以常染色體顯性或隱性方式遺傳，后者遺傳方式為母系遺傳。核基因組突變的再發(fā)風險可參照常染色體顯性或隱性遺傳病。線粒體DNA突變遵循母系遺傳的方式，因為受精卵的線粒體全部由卵子提供［13］。線粒體DNA突變只能通過女性患者或女性攜帶者傳遞給下一代，母親通常是突變線粒體的攜帶者或患者［14］。因此，男性患者后代一般無風險，女性患者后代均有獲得突變線粒體的風險。另外，由于從母親處獲得的突變線粒體比例各有不同，因此后代的臨床表現可能存在較大差異［15］。
確定妊娠再發(fā)風險后，將其告知給咨詢者并進行合理地選擇是一個關鍵。首先，在這個過程中應幫助咨詢者清晰理解患病的概率。在實踐中，應強調每次生育的再發(fā)風險都是一樣的，但同樣重要的是應當幫助咨詢者對出生健康后代抱有積極態(tài)度，相對于1/4概率生育常染色體隱性遺傳病后代，換個角度也要讓咨詢者認識到后代有3/4概率是表型正常的。其次，再發(fā)風險的高低并不是決定咨詢者是否采取風險干預的唯一因素，疾病的嚴重程度、是否可治、干預措施存在的其他風險及疾病帶來的長期壓力等因素同樣重要。例如多指癥，雖然再發(fā)風險高（一般為顯性遺傳），但咨詢者幾乎不會進行風險干預；而一些致死、致殘、致愚的遺傳病，即便只有1%的再發(fā)風險，咨詢者也會積極考慮進行風險干預。最后，還要充分考慮到咨詢者的教育、宗教、家庭、社會背景等。
4.妊娠方式的選擇
4.1 產前診斷
產前診斷是避免遺傳性疾病患兒出生的有效手段之一，是遺傳性疾病預防的重要環(huán)節(jié)。通過對孕婦外周血、絨毛組織、羊水細胞及臍血中胎兒細胞的染色體或基因進行檢查，以判斷胎兒是否會發(fā)生嚴重染色體病或單基因病。產前診斷通常針對嚴重致死、致殘、致愚的染色體病或基因病，并且家系中先證者臨床診斷明確，致病染色體或基因已知，且胎兒有較高發(fā)病風險。
產前診斷可以最大限度地避免嚴重遺傳性疾病患兒出生，但應認識到這是一個高風險的醫(yī)療行為，尤其是單基因病的產前診斷，都是通過檢測家系中已知基因突變的傳遞判斷胎兒狀況，而非對胎兒基因全序列進行分析，因此無法發(fā)現新發(fā)生的生殖源性突變（de novo），理論上無法完全避免遺傳性疾病患兒的出生［11］。雖然遺傳性疾病的產前診斷已有一套嚴格的程序，但也無法完全消除診斷技術的局限和實際操作中從業(yè)人員人為差錯所帶來的風險，因此必須進行詳細的孕前遺傳咨詢，充分提示診斷的風險。
4.2 植入前診斷
根據胚胎植入前遺傳學診斷/篩查技術專家共識［16］，有遺傳性疾病家族史的家庭可選擇植入前診斷的方式獲得健康后代。相對于產前診斷，植入前診斷技術把遺傳性疾病控制在胚胎發(fā)育的最早階段，避免了早期或中期妊娠再行產前診斷結果陽性時，孕婦面臨非意愿性流產所帶來的生理和心理上的創(chuàng)傷。
5.咨詢中的特殊情況
5.1 高齡夫妻
研究證明，孕婦年齡與后代染色體病的發(fā)生存在較顯著的相關性，尤其在孕婦年齡超過35歲時，這種風險顯著升高［17］。另外有文獻報道，男性高齡會增加后代染色體變異和基因突變的概率，從而使后代罹患某些遺傳性疾病，尤其是顯性遺傳性疾病，如軟骨發(fā)育不良［18］。
5.2 近親婚配
通常3代以內有共同祖先的男女之間結婚稱為近親婚配。正常情況下個體均攜帶2~3種有害的常染色體隱性致病突變，由于近親婚配的夫妻從共同祖先處獲得相同致病突變位點的概率較高，因此同時為某種致病基因攜帶者的機會顯著高于隨機婚配夫妻，其后代就具有更高的常染色體隱性遺傳病發(fā)生風險 ［19］。
5.3 收養(yǎng)
絕大多數情況下，有遺傳性疾病家族史的夫妻雙方咨詢的目的是獲得自己的健康后代，但是在一些特殊情況下，如夫妻雙方均為染色體平衡易位攜帶者，即使選擇植入前診斷受孕，也只有非常低的概率（理論值只有1/81）獲得染色體整倍體囊胚，夫妻雙方在咨詢后均認識到生育自己的后代會面臨較高的疾病再發(fā)風險時，可能會選擇收養(yǎng)以保持家庭的完整，從遺傳學角度看，亦不失為一個合理的選擇，這時不應過分強調通過產前診斷或植入前診斷等方式獲得正常后代。
5.4 遺傳性疾病病因未明確
對于未明確病因的遺傳性疾病，再次妊娠時仍無法進行有針對性的產前診斷或者植入前診斷。對于可依靠孕期影像學檢查發(fā)現并診斷的遺傳性疾病，如骨骼畸形，再次妊娠時可在常規(guī)孕期影像學檢查的基礎上合理地增加檢查次數。但是對于孕期無法通過影像學或其他手段間接診斷的疾病，如智力異常，一定要充分交代好再發(fā)風險并充分尊重咨詢者的選擇。
檢測技術和輔助生殖技術的飛速發(fā)展，給具有遺傳性疾病家族史的家庭獲得健康后代帶來了信心和希望。產科醫(yī)生在咨詢過程中扮演著極其重要的核心角色，不僅要準確地詢問并記錄遺傳性疾病家族中患者的臨床癥狀進而為明確診斷提供依據，還要結合遺傳學檢查結果給予咨詢者客觀合理的再妊娠建議。另外，在咨詢過程中要嚴格把握各項檢測技術和咨詢的適應證，切勿違反國家法律法規(guī)。
參考文獻：略
內容來源：今日圍產
