作者：陶晶
審核：朱軍
單位：全國(guó)婦幼衛(wèi)生監(jiān)測(cè)辦公室/中國(guó)出生缺陷監(jiān)測(cè)中心
一、定義
22q11.2微缺失綜合征是由人類(lèi)染色體22q11.2缺失引起的遺傳綜合征，是人類(lèi)最常見(jiàn)的微缺失綜合征。主要包括有：DiGeorge綜合征（OMIM#188440）；腭心面綜合征(velocardiofacial syndrome，VCFS; OMIM#192430)；椎干異常面容綜合征（Conotruncal anomaly face syndrome，CSFS/CTAF, OMIM#210795）；Cayler心面綜合征（Cayler cardiofacial syndrome，OMIM#125520）；Opitz G/BBB綜合征（Opitz G/BBB syndrome，OMIM#145510）等。
二、臨床特征
22q11.2微缺失綜合征的患者有一系列癥狀，包括：
·先天性心臟?。?4%的患者），尤其是先天性心臟錐干畸形（法洛四聯(lián)癥、主動(dòng)脈弓中斷、室間隔缺損及動(dòng)脈干）
·上腭畸形（69%），尤其是腭咽閉合功能不全、腭粘膜下裂、雙裂腭裂和腭裂
·典型的面部特征（出現(xiàn)在大多數(shù)北歐后裔中）
·學(xué)習(xí)障礙（70%-90%）
·免疫缺陷（不管臨床表現(xiàn)如何）（77%）
·低血鈣癥（50%）
·顯著的進(jìn)食及下咽問(wèn)題；便秘伴或不伴發(fā)結(jié)構(gòu)性胃腸異常（腸旋轉(zhuǎn)不良、肛門(mén)閉鎖和Hirschsprung希爾施普龍?。?/span>
·腎臟異常（31%）
·聽(tīng)力喪失（包括傳導(dǎo)性耳聾和感音神經(jīng)性耳聾）
·喉氣管食管異常
·生長(zhǎng)激素缺乏癥
·自體免疫疾病
·痙攣（自發(fā)性或與低低血鈣癥有關(guān)）
·包括脊髓栓系在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常
·骨骼畸形（脊柱側(cè)凸伴或不伴發(fā)脊柱畸形、畸形足、多指、趾畸形和顱早閉縫）
·眼部異常（斜視、后胚胎環(huán)、視網(wǎng)膜血管迂曲、硬化性角膜和無(wú)眼畸形）
·牙釉質(zhì)發(fā)育不全
·惡性腫瘤（較為少見(jiàn)）
發(fā)育遲緩（尤其是語(yǔ)言延遲）、智力殘疾以及學(xué)習(xí)障礙（當(dāng)語(yǔ)言智商高于執(zhí)行智商時(shí)非語(yǔ)言學(xué)習(xí)障礙）最為常見(jiàn)。
在約20%的兒童中發(fā)現(xiàn)自閉癥或自閉癥譜系障礙，在25%的成年人中發(fā)現(xiàn)精神病（特別是精神分裂癥）；然而，注意力缺失紊亂、焦慮、持續(xù)言語(yǔ)以及社交障礙也較為常見(jiàn)。
三、診斷/檢測(cè)
采用熒光原位雜交法（FISH）、多重連接依賴(lài)性探針擴(kuò)增法（MLPA）或染色體微陣列法（CMA）在22號(hào)染色體亞顯微缺失的患者中診斷出22q11.2缺失綜合征 。目前，不到5%的22q11.2微缺失綜合征患者的常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)及FISH檢測(cè)結(jié)果為正常。不過(guò)，隨著DGCR（DiGeorge染色體區(qū)）（不包括含N25或TUPLE FISH探針的區(qū)域）內(nèi)非典型或嵌套缺失的患者通過(guò)MLPA技術(shù)被確認(rèn)，這一數(shù)據(jù)可能有所變化。
四、治療
臨床治療：多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)，包括下列學(xué)科：過(guò)敏學(xué)、聽(tīng)力學(xué)、心臟病學(xué)、心臟外科、兒童發(fā)育/心理學(xué)、牙科學(xué)、 內(nèi)分泌系統(tǒng)、耳鼻喉科、腸胃病學(xué)、普通兒科學(xué)、普通外科學(xué)、免疫學(xué)、臨床遺傳學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、神經(jīng)外科、眼科學(xué)、矯形外科學(xué)、耳鼻喉科學(xué)、整形外科學(xué)、精神病學(xué)、肺部、風(fēng)濕病學(xué)、言語(yǔ)能力以及泌尿?qū)W等滿足受累者特定需求的。鈣劑補(bǔ)充以及轉(zhuǎn)診至內(nèi)分泌學(xué)家進(jìn)行低血鈣癥和甲狀腺觀察；進(jìn)食困難的具體策略（進(jìn)食時(shí)改變湯匙位置；胃食管反流治療以及胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙）；教育性干預(yù)及語(yǔ)言障礙矯正/由于有延誤風(fēng)險(xiǎn)在診斷之初就引進(jìn)的手語(yǔ)療法。生長(zhǎng)激素缺乏癥視為普通病癥進(jìn)行治療。免疫缺陷征需要對(duì)感染進(jìn)行積極治療；很少需要預(yù)防性抗生素、IVIG治療或胸腺移植。精神疾病的早期診斷和干預(yù)有助于改善長(zhǎng)期預(yù)后。
預(yù)防繼發(fā)性并發(fā)癥：不建議采用活疫苗對(duì)淋巴細(xì)胞異常的嬰兒進(jìn)行免疫接種；接種活疫苗前重新對(duì)孩童時(shí)期免疫狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估；有必要進(jìn)行評(píng)估免疫結(jié)果的抗體研究；確認(rèn)免疫系統(tǒng)正常前建議使用受過(guò)輻照的血液制品；術(shù)前術(shù)后應(yīng)進(jìn)行血清游離鈣檢測(cè)以避免低血鈣抽搐；在進(jìn)行涉及咽腔的外科手術(shù)前對(duì)頸動(dòng)脈進(jìn)行評(píng)估；腺樣體切除術(shù)前考慮對(duì)言語(yǔ)能力的可能影響；在手術(shù)治療/體育活動(dòng)期間頸部過(guò)度伸展前應(yīng)進(jìn)行頸動(dòng)脈評(píng)估；在進(jìn)行咽部手術(shù)時(shí)應(yīng)做術(shù)前術(shù)后睡眠研究；在外科手術(shù)前進(jìn)行血小板容積和功能評(píng)估。
五、遺傳咨詢(xún)
（一）遺傳方式
22q11.2微缺失綜合征是一種鄰近基因缺失綜合征，遺傳方式為常染色體顯性遺傳方式。大多數(shù)22q11.2缺失綜合征是每個(gè)細(xì)胞的一條22號(hào)染色體上有一個(gè)3Mb堿基對(duì)的缺失，這段缺失大約涉及30-40個(gè)基因。其中位于22q11.21的TBX1可能導(dǎo)致22q11.2微缺失綜合征的大多數(shù)臨床特征。
（二）家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)
1．先證者的父母
（1）超過(guò)90%的先證者存在新發(fā)22q11.2缺失。
（2）約10%患者的缺失遺傳于父母。
（3）由于一些輕微受影響的成年人（以及攜有體細(xì)胞嵌合體的普通成年人）得以確認(rèn)，建議先證者的父母接受FISH或MLPA檢測(cè)評(píng)估。
2. 先證者的兄弟姐妹
先證者兄弟姐妹患病的風(fēng)險(xiǎn)取決于其父母的狀態(tài)：
（1）若針對(duì)22q11.2微缺失綜合征患者父母所做的檢測(cè)結(jié)果正常，則患者兄弟姐妹患病風(fēng)險(xiǎn)低，但由于現(xiàn)已確定父母體內(nèi)含有生殖細(xì)胞嵌合體或低水平體細(xì)胞嵌合體，因此兄弟姐妹的風(fēng)險(xiǎn)還是高于一般人群。
（2）若先證者父母也患有22q11.2微缺失綜合征，則每個(gè)兄弟姐妹的患病風(fēng)險(xiǎn)為50%。
3. 先證者的后代
22q11.2微缺失綜合征患者的后代遺傳到22q11.2缺失綜合征的概率為50%。
4. 先證者的其他家庭成員
其他家庭成員患病的風(fēng)險(xiǎn)取決于先證者父母的狀態(tài)。若父母一方出現(xiàn)缺失，則其家庭成員也有患病風(fēng)險(xiǎn)。
（三）產(chǎn)前診斷
1. 高危妊娠
（1）分子遺傳學(xué)檢測(cè)。采用FISH、MLPA或微陣列分析進(jìn)行的產(chǎn)前診斷可能是基于家族病史或超聲檢查結(jié)果?？蓪?duì)孕15-18周通過(guò)羊膜腔穿刺術(shù)獲得的胎兒細(xì)胞，或孕10-12周時(shí)通過(guò)絨毛活檢獲得的胎兒細(xì)胞進(jìn)行分析。
（2）超聲評(píng)估。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)高的妊娠，可在孕18-22周時(shí)通過(guò)高分辨率超聲檢查來(lái)篩查腭和其他相關(guān)的異常，并通過(guò)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)來(lái)篩查心臟異常。
2. 低風(fēng)險(xiǎn)妊娠
在個(gè)別無(wú)家族病史但22q11.2微缺失綜合征患病風(fēng)險(xiǎn)增加的妊娠中，通過(guò)常規(guī)超聲檢查確認(rèn)的先天性心臟病和（或）腭裂或唇裂/腭裂來(lái)指導(dǎo)診斷，尤其是對(duì)于心臟錐干畸形（如主動(dòng)脈弓中斷、動(dòng)脈干、法洛四聯(lián)癥和室間隔缺損）的患者。其他與22q11.2微缺失綜合征有關(guān)且在出生前就能確定的結(jié)構(gòu)異常包括：先天性膈疝、臍疝或腹股溝疝、氣管食管瘺/食管閉鎖/喉閉鎖、多指癥、顱縫早閉、多小腦回和腎臟異常。此外，羊水過(guò)多也很常見(jiàn)?？刹捎梦㈥嚵蟹治觥LPA或FISH對(duì)胎兒細(xì)胞染色體進(jìn)行分析。在妊娠后期進(jìn)行22q11.2微缺失綜合征的診斷有助于圍產(chǎn)期管理。
六、詳細(xì)信息
關(guān)于22q11.2微缺失綜合征的相關(guān)詳細(xì)內(nèi)容，包括流行病學(xué)、臨床特征、診斷、治療、遺傳學(xué)等內(nèi)容，請(qǐng)?jiān)凇冻錾毕蒿L(fēng)險(xiǎn)咨詢(xún)工作站》中查閱。
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