中國(guó)罕見(jiàn)病 02-28 09:30 大

2015年初的時(shí)候，在工作中比較困擾我的一個(gè)問(wèn)題是，大部分罕見(jiàn)病家系都較小（當(dāng)然，再小的家系也比單一患者的“孤例”容易分析），而且通過(guò)全外顯子組測(cè)序（WES）、對(duì)照某個(gè)基因-疾病數(shù)據(jù)庫(kù)（如HGMD7目前最新的2016年第4季度專業(yè)版）后，如果已知致病基因內(nèi)未發(fā)現(xiàn)突變，那么該家系就有可能會(huì)成為暫時(shí)的“懸案”：即明明強(qiáng)烈懷疑這是罕見(jiàn)單基因病，但我們就是無(wú)法找到致病基因突變。

對(duì)這種家系，根據(jù)一系列規(guī)則與條件，例如由計(jì)算變異特征得出、根據(jù)生物學(xué)功能實(shí)驗(yàn)推斷、以及借助群體遺傳學(xué)頻率信息估計(jì)，通常情況下我們能找出一個(gè)候選遺傳變異列表，即致病突變有可能存在于這個(gè)列表中。接下來(lái)如何確定這個(gè)列表中的每個(gè)變異是否具有致病性8、是否可以導(dǎo)致該疾病，就成為很棘手的問(wèn)題：我們可以查閱文獻(xiàn)推測(cè)基因功能及其與疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)系，但出于成本考慮，無(wú)論是干實(shí)驗(yàn)（如蛋白質(zhì)突變的計(jì)算機(jī)模擬）還是濕實(shí)驗(yàn)（體外模型、模式生物等等生物學(xué)功能表征）都不可能立刻展開。

2015年3月，我正好參加了美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)ACMG9在美國(guó)猶他州鹽湖城舉辦的年度臨床遺傳學(xué)大會(huì)10（AMCG），其中一個(gè)報(bào)告吸引了我的注意：貝勒-霍普金斯孟德爾基因組學(xué)中心建立的GeneMatcher11（基因配對(duì)網(wǎng)），致力于鏈接全世界對(duì)相同基因感興趣的臨床醫(yī)生與科研人員。

GeneMatcher的一種最簡(jiǎn)化應(yīng)用是，將上文說(shuō)到的基因列表全部輸入，如果此前也有人輸入過(guò)相同的一個(gè)或幾個(gè)基因，那么GeneMatcher就會(huì)通過(guò)電子郵件告訴我對(duì)方的聯(lián)系信息，便于彼此合作。這個(gè)功能看似簡(jiǎn)單但卻可以解決許多實(shí)際問(wèn)題，特別是當(dāng)某個(gè)科研實(shí)驗(yàn)室專門研究某種基因/蛋白的功能但缺乏臨床數(shù)據(jù)支持，而某個(gè)醫(yī)生在病人的基因組數(shù)據(jù)里發(fā)現(xiàn)了這個(gè)基因上的變異但缺乏對(duì)其功能的了解時(shí)，GeneMatcher就可以將此二者真正地鏈接起來(lái)。

這無(wú)論對(duì)罕見(jiàn)病的診斷、對(duì)科研成果的發(fā)表、還是對(duì)后期潛在治療方法或藥物的開發(fā)都具有十分重要的意義。另外一種情況是，多個(gè)實(shí)驗(yàn)室同時(shí)在某種罕見(jiàn)病中發(fā)現(xiàn)了某個(gè)基因或某些彼此相關(guān)基因里的變異，大家可以通過(guò)GeneMatcher匯集病例，從而提高研究結(jié)果的可信度與文章發(fā)表的可能性及影響力。

此后出現(xiàn)的Matchmaker Exchange12更是將GeneMatcher及全球另外6個(gè)具有相似功能的數(shù)據(jù)庫(kù)全部納入其中（稱為“會(huì)員組織”），并部分采用7個(gè)額外數(shù)據(jù)庫(kù)的內(nèi)容（稱為“參與單位”），形成可以互相訪問(wèn)的網(wǎng)絡(luò)并實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)共享。

圖片來(lái)自http://www.matchmakerexchange.org/

在本職工作之余，近兩年我還參與了一些中國(guó)的罕見(jiàn)病相關(guān)工作。2015年底，隨著媒體上圍繞“林林”病情所展開的討論13，罕見(jiàn)病逐漸進(jìn)入公眾視野，我也有幸參與了部分?jǐn)?shù)據(jù)分析工作。幾乎同時(shí)，由多方聚力、北京中日友好醫(yī)院顧衛(wèi)紅教授擔(dān)任總協(xié)調(diào)人的“中文人類表型標(biāo)準(zhǔn)用語(yǔ)聯(lián)盟”CHPO14成立。HPO旨在為人類疾病中出現(xiàn)的表型異常提供標(biāo)準(zhǔn)化的詞匯表，并為今后的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及基因診斷的智能化、自動(dòng)化奠定基礎(chǔ)15。

作為HPO中文化版本的CHPO則對(duì)中國(guó)的罕見(jiàn)病事業(yè)及精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略都具有非凡的意義，而我也有幸在CHPO項(xiàng)目中負(fù)責(zé)翻譯一部分頭或頸部的異常。2016年底，“遺傳診斷大師”微信群成立，我先加入其中，后來(lái)成為群主。該群由全國(guó)各地乃至全世界的遺傳學(xué)、醫(yī)學(xué)專業(yè)人士組成，旨在交流遺傳診斷、遺傳咨詢以及臨床遺傳學(xué)方面的信息與業(yè)界最新進(jìn)展，并經(jīng)常有專業(yè)的罕見(jiàn)病、遺傳病病例討論，以及會(huì)議、報(bào)告的實(shí)時(shí)直播。

下面，結(jié)合最近幾年的體會(huì)，我打算提出幾個(gè)與罕見(jiàn)病相關(guān)的議題，供大家思考、探討。

1. 罕見(jiàn)病、單基因病、孟德爾病、罕見(jiàn)單基因病、遺傳病。

這幾個(gè)概念之間既有聯(lián)系，又有區(qū)別；經(jīng)常替換使用，又容易造成混淆。罕見(jiàn)病，顧名思義，在人群中應(yīng)該不常見(jiàn)。但究竟罕見(jiàn)到什么程度，各國(guó)、各機(jī)構(gòu)定義不同16。單基因病則通常由單個(gè)基因中的突變導(dǎo)致（染色體畸變是否屬于此類疾?。浚?。孟德爾病，遵從等位基因分離的孟德爾遺傳規(guī)律的疾?。ㄒ舶–NV、結(jié)構(gòu)變異、乃至染色體畸變）。罕見(jiàn)單基因病，既罕見(jiàn)，又由單個(gè)基因的突變導(dǎo)致（是否存在罕見(jiàn)的多基因/多因素疾??？是否存在常見(jiàn)的單基因?。浚?。遺傳病，即遺傳因素在致病機(jī)理中占據(jù)主導(dǎo)地位（二型糖尿病、心腦血管疾病等家族聚集性較強(qiáng)的復(fù)雜常見(jiàn)病算不算遺傳?。浚┚€粒體疾病、受到遺傳印記和動(dòng)態(tài)突變影響的疾病又該如何歸類？

2. 基因檢測(cè)技術(shù)的現(xiàn)狀以及未來(lái)發(fā)展。

基因檢測(cè)極大地推動(dòng)了罕見(jiàn)病的準(zhǔn)確診斷。而在基因檢測(cè)的上游，從一代測(cè)序（Sanger），二代測(cè)序（NGS17），到三代測(cè)序（以PacBio為代表18），再到四代測(cè)序（納米孔等），我們?cè)谧罱?0年中經(jīng)歷了世界科技史上屈指可數(shù)的超摩爾定律發(fā)展階段。DNA序列的讀取越來(lái)越快、越來(lái)越準(zhǔn)，所需成本也越來(lái)越低：華大發(fā)布BGI SEQ19，Illumina發(fā)布NovaSeq20，PacBio發(fā)布Sequel21，Oxford Nanopore/MiniIon22便攜測(cè)序儀等蓄勢(shì)待發(fā)就是明證。然而，至少在目前，Sanger方法仍然是驗(yàn)證基因組變異的金標(biāo)準(zhǔn)，而基因芯片/微陣列等“傳統(tǒng)”技術(shù)也仍然在基因檢測(cè)領(lǐng)域占有一席之地。二代、三代甚至四代的高分辨率技術(shù)是否會(huì)在未來(lái)取代這些傳統(tǒng)技術(shù)？將新技術(shù)推廣到臨床應(yīng)用會(huì)面對(duì)哪些挑戰(zhàn)？

3. 數(shù)據(jù)分析與變異解讀。

伴隨高分辨率基因檢測(cè)新技術(shù)而來(lái)的，是數(shù)據(jù)分析與變異解讀方面的新情況，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。測(cè)序產(chǎn)生的海量基因組數(shù)據(jù)已經(jīng)使得不少臨床醫(yī)生望而卻步，基因組變異的致病性確認(rèn)也越來(lái)越需要邀請(qǐng)專業(yè)“遺傳解讀師”的參與。最近，由世界最大出版社“施普林格-自然”出版、上海復(fù)旦大學(xué)王向東教授等主編的新書《臨床生物信息學(xué)應(yīng)用》23就在這方面有詳細(xì)闡述。在全世界范圍內(nèi)，目前基于WES的罕見(jiàn)單基因病遺傳診斷率總體上不超過(guò)40%，即一半多的病例仍屬于“懸案”。另有研究指出，定期對(duì)這些懸案進(jìn)行重新分析，可以將診斷率提高10個(gè)百分點(diǎn)24。

可以想見(jiàn)，隨著基因組測(cè)序數(shù)據(jù)的積累以及生物學(xué)功能研究的發(fā)展，越來(lái)越多的基因被賦予生理/病理功能，而這些基因中的變異也就越來(lái)越多地與特定疾病聯(lián)系起來(lái)。既然如此，那么患者/消費(fèi)者及醫(yī)療機(jī)構(gòu)以外的第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)是否可以推出這樣的服務(wù)，對(duì)已經(jīng)測(cè)序但暫時(shí)沒(méi)有定論的病例，特別是帶有致病性不明的突變（VOUS）的病例，承諾提供有限或無(wú)限的更新解讀？這里面存在很多需要考慮的問(wèn)題，比如遺傳診斷具有時(shí)效性（經(jīng)由產(chǎn)前診斷發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重遺傳病很可能會(huì)導(dǎo)致人為的妊娠終止）。

再比如，某些報(bào)道出來(lái)的科研進(jìn)展并不一定可靠，而根據(jù)不可靠的文獻(xiàn)進(jìn)行遺傳咨詢、變異解讀則是很危險(xiǎn)的。我們可以考慮這樣的情況，發(fā)表文章時(shí)（通常是大規(guī)模測(cè)序計(jì)劃開始以前的上世紀(jì)90年代或更早）作者在某種疾病D中發(fā)現(xiàn)了某個(gè)基因變異V，并且在某個(gè)控制組C（健康人群）中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該變異，于是將V報(bào)道為與D相關(guān)或?qū)е翫發(fā)生。然而在近幾年才建立起的大規(guī)?；蚪M數(shù)據(jù)庫(kù)（如ExAC25/gnomAD26）中搜索后我們發(fā)現(xiàn)，V在某地區(qū)，如東亞國(guó)家的普通人群中的頻率（如0.1%）顯著高于D的發(fā)病率（如0.001%），因此V很可能不是導(dǎo)致D的變異。

究其原因，有可能是當(dāng)時(shí)的控制組C樣本量不夠（目前的ExAC已經(jīng)達(dá)到6萬(wàn)人級(jí)別），也有可能是實(shí)驗(yàn)條件不足所導(dǎo)致的“假陽(yáng)性”，即報(bào)道中的患者并不攜帶變異V。另一種科研報(bào)道不可靠的來(lái)源是，文獻(xiàn)出版界于21世紀(jì)初興起的開放獲取27（open access）潮流在客觀上催生出一些低質(zhì)量科學(xué)、醫(yī)學(xué)期刊，閱讀文獻(xiàn)的時(shí)候一定要仔細(xì)甄別。

在不遠(yuǎn)的未來(lái)，生命科學(xué)大數(shù)據(jù)（基因組、基因表達(dá)及轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組、代謝組、宏基因組及微生物組、蛋白質(zhì)組等）、人工智能/統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)（經(jīng)由大規(guī)模數(shù)據(jù)共享而實(shí)現(xiàn)；從簡(jiǎn)單的分類器到類似阿爾法狗、IBM Watson的深度學(xué)習(xí)）、電子醫(yī)療/健康檔案（表型規(guī)范化，HPO/CHPO等）、生物醫(yī)藥背景知識(shí)等都將有機(jī)聚合，形成真正的個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（Alphabet、微軟、蘋果、阿里、百度、騰訊等IT巨頭都不約而同地瞄準(zhǔn)了這個(gè)領(lǐng)域，其中也包括中國(guó)的碳云智能）。

2017年2月2日的《自然》雜志更是刊登了美國(guó)斯坦福大學(xué)研究人員撰寫的一篇論文，我個(gè)人認(rèn)為標(biāo)題可以翻譯為“深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在皮膚癌分類方面已經(jīng)達(dá)到皮膚病專家的水平”28。人工智能的表現(xiàn)擁有足夠多的數(shù)據(jù)以后，人工智能最終是否可以取代病理師，甚至取代醫(yī)生？具體到罕見(jiàn)病基因診斷方面，計(jì)算機(jī)最終是否能夠取代遺傳診斷師？

4. 新技術(shù)的作用階段：婚前、孕前、著床前、產(chǎn)前、新生兒。

近年來(lái)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新技術(shù)層出不窮，對(duì)罕見(jiàn)病而言，中國(guó)的華大基因、貝瑞和康、嘉寶仁和、百邁客等機(jī)構(gòu)已經(jīng)逐步在實(shí)現(xiàn)：在婚前和孕前為患者或家屬提供咨詢、制定方案、評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)；著床前（PGS/PGD及輔助生殖技術(shù)）和產(chǎn)前（NIPT等非侵入性技術(shù)）對(duì)遺傳病提供更有效地監(jiān)控；新生兒階段的篩查則為早檢測(cè)、早發(fā)現(xiàn)、早治療提供可能，也為以后的疾病管理提供分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)。在其中的某個(gè)階段，在生物醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范的框架下，是否可以使用基因編輯（CRISPR）手段人為地降低罕見(jiàn)病的發(fā)病可能性？（2017年2月14日，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院NAS與美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院NAM聯(lián)合撰寫報(bào)告，允許在嚴(yán)格的監(jiān)管下對(duì)嚴(yán)重疾病患者的生殖系細(xì)胞或早期胚胎細(xì)胞利用基因編輯手段開展臨床試驗(yàn)29）

5. 罕見(jiàn)病在世界，罕見(jiàn)病在中國(guó)。

在日常工作中以及罕見(jiàn)病相關(guān)的微信群里，我經(jīng)常能體會(huì)到這個(gè)領(lǐng)域的國(guó)際交流愈發(fā)頻繁，特別是經(jīng)過(guò)類似GeneMatcher11的配對(duì)，世界各地的研究人員和臨床醫(yī)生能夠站在相同的平臺(tái)上進(jìn)行合作。OMIM6、HGMD7、GeneReviews30等基因-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫(kù)、美國(guó)紐約哥倫比亞大學(xué)教授/北京希望組首席科學(xué)家王凱博士及團(tuán)隊(duì)31編寫的AnnoVar32/Phenolyzer33/InterVar34等遺傳變異分析軟件等也是全世界通用。

同時(shí)，在罕見(jiàn)病方面，中國(guó)也有自己的國(guó)情。在以中國(guó)國(guó)家罕見(jiàn)病注冊(cè)系統(tǒng)35為代表的政府動(dòng)議項(xiàng)目、以中國(guó)罕見(jiàn)病發(fā)展中心1為代表的罕見(jiàn)病公益團(tuán)體與病友組織、以北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院黃尚志教授為代表的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)臨床與科研精英們、以華大基因下屬分支和眾多“華創(chuàng)”為代表的第三方臨床檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，以及廣大醫(yī)務(wù)工作者的共同努力下，社會(huì)公眾已經(jīng)對(duì)罕見(jiàn)病不再陌生。如何進(jìn)一步推動(dòng)罕見(jiàn)病科學(xué)普及，如何構(gòu)建當(dāng)前形勢(shì)下的遺傳咨詢培訓(xùn)體系，如何完善罕見(jiàn)病倫理規(guī)范并實(shí)現(xiàn)立法36，如果規(guī)范基因檢測(cè)和遺傳診斷市場(chǎng)，如何建立中國(guó)人特有的遺傳變異譜（囊獲盡可能多的中國(guó)人基因組數(shù)據(jù)37，類似于ExAC25/gnomAD26），如何更高效地引進(jìn)孤兒藥，如何設(shè)計(jì)與罕見(jiàn)病相關(guān)的醫(yī)療保障制度等等，都是值得深入研究的問(wèn)題。

在罕見(jiàn)病、遺傳病事業(yè)方面，中國(guó)更具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的快速提升，使得近年來(lái)基因檢測(cè)及相關(guān)領(lǐng)域倍受資本青睞。在人才方面，中國(guó)有本土培養(yǎng)的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專家學(xué)者、留學(xué)歸來(lái)報(bào)效祖國(guó)的精英、還有借助國(guó)家資助被派往全球的優(yōu)秀中青年訪問(wèn)學(xué)者群體。中國(guó)人口基數(shù)大、罕見(jiàn)病例多，這也為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)科研提供了寶貴的樣本資源。

幾個(gè)小時(shí)前我觀看了在蘇州舉行的中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)遺傳咨詢分會(huì)2017年會(huì)的微信視頻直播，其中包含許多罕見(jiàn)病事業(yè)相關(guān)的內(nèi)容。包括中國(guó)科學(xué)院院士、上海交通大學(xué)賀林教授、美國(guó)辛辛那提兒童醫(yī)院黃濤生教授、美國(guó)哈佛大學(xué)沈亦平教授在內(nèi)的多位大咖進(jìn)行了精彩的演講與討論。

賀林院士提到利用互聯(lián)網(wǎng)/移動(dòng)端平臺(tái)等操作模式進(jìn)行遺傳變異解讀交流/交易，以及“中國(guó)優(yōu)先”。在罕見(jiàn)病和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)方面，中國(guó)過(guò)去落后于世界先進(jìn)水平，隨后奮起直追，并通過(guò)舉辦遺傳咨詢短期培訓(xùn)班、漢化英語(yǔ)資源（CHPO14、ACMG變異解讀指南8、GeneReviews30等）的過(guò)程快速提升了相關(guān)人員的整體水平。希望在不久的將來(lái)，中國(guó)能參與相關(guān)國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)的制定、國(guó)際通用數(shù)據(jù)庫(kù)的共管38，最終建立自己的標(biāo)準(zhǔn)、指南、體系、數(shù)據(jù)庫(kù)，并推廣到全球。

本領(lǐng)域發(fā)展速度過(guò)快，每天都有新的動(dòng)向，因此本文也是幾經(jīng)修改、爭(zhēng)取能夠包含盡量多的最新內(nèi)容。雖然如此，以上仍只是我的一家之言，難免偏頗。歡迎大家批評(píng)指正，謝謝！

注釋及參考文獻(xiàn)（所有網(wǎng)頁(yè)均在2017年2月18日訪問(wèn)可用）

1. http://www.hanjianbing.org/（中國(guó)罕見(jiàn)病發(fā)展中心官方網(wǎng)站）

2. http://www.chop.edu/（美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院官方網(wǎng)站）

3. http://caglab.org/（美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院應(yīng)用基因組學(xué)中心官方網(wǎng)站）

4.http://www.research.chop.edu/chop-research-institute-publications/press-releases/childrens-hospital-philadelphia-and-bgi-announce

5.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/myncbi/1Fa6eeFrrmf/bibliography/41433298/public/?sort=datedirection=descending（PubMed上我個(gè)人的發(fā)表文章列表）

6. http://omim.org/（由美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)運(yùn)營(yíng)的在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)，包括權(quán)威的基因-單基因疾病聯(lián)系信息，每日更新）

7. http://www.hgmd.org/（生命科學(xué)公司Qiagen旗下、由英國(guó)Cardiff大學(xué)維護(hù)的人類遺傳疾病基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)，每季度更新）

8. 2015年，美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)ACMG聯(lián)合分子病理學(xué)會(huì)AMP在GeneticsIn Medicine上專門發(fā)表了基因組序列變異的解讀標(biāo)準(zhǔn)與指南，免費(fèi)全文見(jiàn)http://www.nature.com/gim/journal/v17/n5/full/gim201530a.html；中國(guó)解放軍總醫(yī)院王秋菊教授團(tuán)隊(duì)等也已經(jīng)獲得原版授權(quán)，并且目前已經(jīng)接近完成中文版的翻譯工作，具體見(jiàn)http://acmg.cbgc.org.cn/。關(guān)于基因組序列變異的解讀，此處可以展開成一篇獨(dú)立的文章

9. http://www.acmg.net/（美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)的行業(yè)協(xié)會(huì)）

10. http://ww4.aievolution.com/acm1501/index.cfm?do=cnt.pagepg=1018

11. http://genematcher.org/

12. http://www.matchmakerexchange.org/

13. http://www.229andme.com/article/719

14. http://www.chinahpo.org/；在非英語(yǔ)國(guó)家里，中國(guó)是第一個(gè)100%完成HPO翻譯工作的國(guó)家

15. http://human-phenotype-ontology.github.io/

16.美國(guó)在2002年通過(guò)的罕見(jiàn)病法案中將罕見(jiàn)病定義為美國(guó)總?cè)丝谥谢疾∪藬?shù)少于20萬(wàn)人，或每1500人中患病者不超過(guò)1人的疾病http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/PLAW-107publ280/html/PLAW-107publ280.htm；歐盟則在2004年將罕見(jiàn)病定義為每1萬(wàn)人中不超過(guò)5人罹患且威脅生命或慢性致殘的疾病http://ec.europa.eu/health/ph_information/documents/ev20040705_rd05_en.pdf據(jù)筆者所知，到目前為止中國(guó)尚未對(duì)罕見(jiàn)病進(jìn)行官方定義，但在2016年9月23日的“2016年第五屆中國(guó)罕見(jiàn)病高峰論壇”上，罕見(jiàn)病發(fā)展中心（CORD）主任黃如方先生作為主辦方代表在開幕式上正式發(fā)布《中國(guó)罕見(jiàn)病參考名錄》，其中包括147種罕見(jiàn)病http://www.hanjianbing.org/content/details_12_3240.html

17. http://www.seq500.com/portal/hot/ngs.shtml

18. http://www.grandomics.com/blog/?id=29

19.http://www.genomeweb.com/sequencing/bgi-launches-new-desktop-sequencer-china-registers-larger-version-cfda

20. http://www.genomeweb.com/sequencing/illumina-unveils-new-high-throughput-sequencing-instrument-jp-morgan

21. http://www.genomeweb.com/business-news/pacbio-launches-higher-throughput-lower-cost-single-molecule-sequencing-system

22.http://www.genomeweb.com/sequencing/uk-dutch-teams-sequence-human-genomes-oxford-nanopores-minion

23. http://www.springer.com/us/book/9789401775410

24.科研論文見(jiàn)http://www.nature.com/gim/journal/v19/n2/abs/gim201688a.html；媒體報(bào)道見(jiàn)http://www.genomeweb.com/sequencing/reanalysis-clinical-exome-data-over-time-could-yield-new-diagnoses

25. http://exac.broadinstitute.org/；包含6萬(wàn)個(gè)人類全外顯子組測(cè)序WES數(shù)據(jù)的大型數(shù)據(jù)庫(kù)，其基因組變異的頻率信息可以用于篩選導(dǎo)致罕見(jiàn)病或與罕見(jiàn)病相關(guān)的突變

26. http://gnomad.broadinstitute.org/；類似于ExAC，但數(shù)據(jù)量更大，包含12萬(wàn)6千個(gè)人類全外顯子組及1萬(wàn)5千個(gè)人類全基因組的測(cè)序數(shù)據(jù)

27. http://baike.baidu.com/view/798036.htm；也稱開放存取。該話題涉及學(xué)術(shù)出版界、學(xué)術(shù)界及論文評(píng)審、作者貢獻(xiàn)等等諸多問(wèn)題。可以單獨(dú)開篇

28. http://www.nature.com/nature/journal/v542/n7639/full/nature21056.html

29. http://www.nap.edu/catalog/24623/human-genome-editing-science-ethics-and-governance

30. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/；專門針對(duì)遺傳類疾病，為醫(yī)生提供與臨床相關(guān)并且醫(yī)學(xué)上可操作的信息的在線定點(diǎn)照護(hù)資源。其內(nèi)容格式類似于標(biāo)準(zhǔn)的學(xué)術(shù)期刊，包括診斷、管理與患者/家屬的遺傳咨詢

31. http://wglab.org/（王凱教授的實(shí)驗(yàn)室官方網(wǎng)站）

32. 遺傳變異注釋軟件，官方網(wǎng)站為http://annovar.openbioinformatics.org/，學(xué)術(shù)論文在線發(fā)表于2010年9月的核酸研究http://academic.oup.com/nar/article/38/16/e164/1749458/ANNOVAR-functional-annotation-of-genetic-variants

33. 基因型-表型關(guān)聯(lián)分析軟件，官方網(wǎng)站為http://phenolyzer.wglab.org/，學(xué)術(shù)論文在線發(fā)表于2015年7月的自然方法學(xué)http://www.nature.com/nmeth/journal/v12/n9/full/nmeth.3484.html

34.遺傳變異解讀軟件，官方網(wǎng)站為http://github.com/WGLab/InterVar，學(xué)術(shù)論文在線發(fā)表于2017年1月美國(guó)人類遺傳學(xué)雜志http://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(17)30004-6

35. http://www.nrdrs.org/（國(guó)家罕見(jiàn)病注冊(cè)系統(tǒng)官方網(wǎng)站）

36.比如要考慮放開二胎政策對(duì)某些遺傳病患者家庭的影響；另見(jiàn)2016年初Quest/Athena Diagnostics被訴其基因診斷結(jié)果導(dǎo)致患兒死亡的報(bào)道http://www.genomeweb.com/molecular-diagnostics/mothers-negligence-suit-against-quests-athena-could-broadly-impact-genetic；中文報(bào)道見(jiàn)http://www.biodiscover.com/news/industry/173710.html

37.中國(guó)“十三五”國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃，專欄10先進(jìn)高效生物技術(shù)中提出，在生物資源利用技術(shù)方面，要聚焦戰(zhàn)略生物資源的整合、挖掘與利用，推進(jìn)人類遺傳資源的系統(tǒng)整合與深度利用研究，構(gòu)建國(guó)家戰(zhàn)略生物資源庫(kù)和信息服務(wù)平臺(tái)，擴(kuò)大資源儲(chǔ)備，加強(qiáng)開發(fā)共享，掌握利用和開發(fā)的主動(dòng)權(quán)，為生物產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展提供資源保障。專欄14人口健康技術(shù)中提出，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)關(guān)鍵技術(shù)方面，要把握生物技術(shù)和信息技術(shù)融合發(fā)展機(jī)遇，建立百萬(wàn)健康人群和重點(diǎn)疾病病人的前瞻隊(duì)列，建立多層次精準(zhǔn)醫(yī)療知識(shí)庫(kù)體系和國(guó)家生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)共享平臺(tái)，重點(diǎn)攻克新一代基因測(cè)序技術(shù)、組學(xué)研究和大數(shù)據(jù)融合分析技術(shù)等精準(zhǔn)醫(yī)療核心關(guān)鍵技術(shù)，開發(fā)一批重大疾病早期篩查、分子分型、個(gè)體化治療、療效預(yù)測(cè)及監(jiān)控等精準(zhǔn)化應(yīng)用解決方案和決策支持系統(tǒng)，推動(dòng)醫(yī)學(xué)診療模式變革。在生殖健康及出生缺陷防控方面，要解決我國(guó)出生缺陷防控、不孕不育和避孕節(jié)育等方面的突出問(wèn)題，建立覆蓋全國(guó)的育齡人口和出生人口隊(duì)列，建立國(guó)家級(jí)生物信息和樣本資源庫(kù)，研發(fā)一批基層適宜技術(shù)和創(chuàng)新產(chǎn)品，全面提升出生缺陷防控科技水平，保障育齡人口生殖健康，提高出生人口素質(zhì)。專欄24科技資源共享服務(wù)中提出，在生物（種質(zhì)）資源與實(shí)驗(yàn)材料共享服務(wù)平臺(tái)方面，要重點(diǎn)加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、科研試劑、特殊人類遺傳資源、基因、細(xì)胞、微生物菌種、植物種質(zhì)、動(dòng)物種質(zhì)、巖礦化石標(biāo)本、生物標(biāo)本等資源的收集、整理、保藏工作，提高資源質(zhì)量，提升資源保障能力和服務(wù)水平。http://www.gov.cn/zhengce/content/2016-08/08/content_5098072.htm

38.從2016年起，OMIM網(wǎng)站頻繁跳出窗口，鼓勵(lì)使用者捐款。完整捐贈(zèng)人列表在http://www.omim.org/donors

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