2型糖尿病 (T2D) 作為當(dāng)前最為常見(jiàn)的一種代謝疾病，在過(guò)去的50年間，患病人數(shù)持續(xù)增長(zhǎng)，并且呈現(xiàn)出由西方國(guó)家向亞、非洲等西太平洋國(guó)家蔓延的趨勢(shì)。另外，根據(jù)現(xiàn)有的模型預(yù)計(jì)，截至到2045年，全球約有將近7億人將受這一疾病所困擾【1】。與先天性的胰島素分泌不足所致的1型糖尿病不同，胰島素抵抗 (insulin resistance) 被認(rèn)為是導(dǎo)致T2D發(fā)生發(fā)展的主要原因。雖然近些年關(guān)于T2D的研究非常之多，但具體的致病機(jī)制我們直到現(xiàn)在依然不是很清楚。
近日，耶魯糖尿病研究中心聯(lián)合主任Gerald I. Shulman 教授與德國(guó)糖尿病研究中心的Michael Roden教授在 Nature 共同發(fā)表了題為The integrative biology of type2 diabetes的綜述文章。作為研究糖尿病的頂級(jí)學(xué)者（美國(guó)科學(xué)院院士論文總被引次數(shù)超過(guò)11萬(wàn) ），也是第78屆班廷獎(jiǎng) (班廷獎(jiǎng)作為ADA學(xué)會(huì)最高榮譽(yù)，其目的是表彰對(duì)糖尿病的認(rèn)識(shí)、治療或預(yù)防長(zhǎng)期做出杰出貢獻(xiàn)的醫(yī)務(wù)工作者) 的獲得者，Gerald I. Shulman 教授的工作對(duì)于認(rèn)識(shí)和了解2型糖尿病的起源和發(fā)展非常重要。在這篇綜述文章中，Shulman教授和Roden教授通過(guò)聚焦近些年相關(guān)動(dòng)物模型以及人的臨床研究數(shù)據(jù)，系統(tǒng)總結(jié)了胰島素抵抗和肝臟糖異生增加與肥胖以及2型糖尿病等疾病發(fā)生的內(nèi)在聯(lián)系。
在肝臟中，糖原分解 (glycogenolysis) 和糖原異生 (gluconeogenesis) 之間的穩(wěn)態(tài)對(duì)于血糖的穩(wěn)定至關(guān)重要。在禁食 (fasting) 過(guò)程中，胰島素刺激的葡萄糖吸收是受損的，而血清中的支鏈氨基酸，游離脂肪酸含量會(huì)上升，盡管這個(gè)時(shí)候血糖濃度偏低或者趨于正常。但隨著饑餓時(shí)間的延長(zhǎng)，機(jī)體開(kāi)始由葡萄糖氧化供能向脂肪酸氧化 (FAO) 供能轉(zhuǎn)化，并且肝臟中糖原異生會(huì)增加。事實(shí)上，糖原異生增加在正常生理狀態(tài)下應(yīng)該歸功于胰島素水平的降低和糖原濃度的升高。而最近在大鼠的研究中表明：饑餓狀態(tài)下，瘦素 (leptin) -下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA) 信號(hào)軸可以通過(guò)調(diào)控白色脂肪組織 (WAT) 的脂解來(lái)介導(dǎo)由進(jìn)食向饑餓過(guò)程的轉(zhuǎn)變，這與在糖尿病人中所發(fā)現(xiàn)的機(jī)制是十分類似的【2】。這些研究表明，早期肝糖原分解下降是導(dǎo)致血清中胰島素和血糖水平下降的主要因素，并且會(huì)使得瘦素水平下降約50%。而瘦素水平的降低則會(huì)通過(guò)HPA軸促進(jìn)WAT脂解，釋放游離脂肪酸和甘油，并伴隨著FAO的增加。隨著更多的脂肪酸進(jìn)入肝臟供給FAO，肝臟內(nèi)乙酰輔酶A水平升高，從而變構(gòu)激活丙酮酸羧化酶 (PC) 代謝通路，促進(jìn)肝臟糖原異生和內(nèi)源性葡萄糖生成 (EGP) 。此外，有研究表明，饑餓會(huì)促進(jìn)肝臟甘油三脂 (TAG) 和甘油二脂 (DAG) 的累積，而這一過(guò)程會(huì)促進(jìn)激酶PKCε在細(xì)胞膜上的定位，從而磷酸化胰島素受體 (IR) Thr1160位點(diǎn)，抑制IR活性和胰島素信號(hào)的傳遞【3】。
2型糖尿病患者空腹?fàn)顟B(tài)的高血糖是由于肝臟胰島素抵抗引起的臟糖原異生和EGP增加所致，而導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗的原因主要是由IR介導(dǎo)的肝臟胰島素信號(hào)傳遞受阻的直接因素和一些其他間接因素 (包括底物可利用率、變構(gòu)調(diào)節(jié)、氧化還原狀態(tài)等) 所組成。而最近的研究則表明，這些間接因素可能是由于胰島素作用于WAT所產(chǎn)生，并且是導(dǎo)致胰島素抵抗的主要原因【4】。相比較而言，胰島素對(duì)于肝臟直接的作用可能微乎其微，因?yàn)檠芯咳藛T發(fā)現(xiàn)即使在嚙齒類動(dòng)物模型中改變肝臟中胰島素信號(hào)的傳遞也并不會(huì)改變血糖的穩(wěn)態(tài)。
肝臟內(nèi)的胰島素抵抗往往伴隨著肝臟內(nèi)TAG的累積和非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 的發(fā)生。但是研究人員發(fā)現(xiàn)肝臟內(nèi)的胰島素抵抗是具有選擇性的，因?yàn)橹挥蠪OXO-1介導(dǎo)的脂質(zhì)從頭合成 (DNL) 受胰島素信號(hào)調(diào)控，而SREBP1C轉(zhuǎn)錄調(diào)控的DNL則不受影響【5】。這里需要注意的一點(diǎn)是：以上的假說(shuō)必須建立在肝臟TAG來(lái)源主要是通過(guò)DNL而不是通過(guò)其他途徑這一理論基礎(chǔ)之上。而最新的一項(xiàng)研究顯示，脂肪酸通過(guò)酯化形成TAG主要取決于游離脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟的效率，而與肝臟中胰島素信號(hào)傳導(dǎo)無(wú)關(guān)【6】。這一假說(shuō)同樣解釋了機(jī)體胰島素抵抗是如何導(dǎo)致的NAFLD的發(fā)生發(fā)展，即WAT由于胰島素抵抗導(dǎo)致脂解增加并最終使得進(jìn)入肝臟中的游離脂肪酸越來(lái)越多。
由此可見(jiàn)，肝臟與脂肪組織的相互交流與T2D患者的胰島素抵抗密不可分。簡(jiǎn)而言之，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩以及WAT功能的失調(diào)會(huì)使得WAT脂解增加，而這一過(guò)程會(huì)促進(jìn)肝臟中脂質(zhì)合成并導(dǎo)致脂肪的異位沉積以及肝糖原異生水平的上升。
肌肉組織是胰島素的主要效應(yīng)器，也是吸收葡萄糖的主力軍。研究表明，對(duì)于T2D患者而言，胰島素刺激的肌糖原合成受損是肌肉組織胰島素抵抗的主要原因。而導(dǎo)致肌糖原合成下降的直接原因則是胰島素信號(hào)通路傳導(dǎo)受阻所致的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)效率的下降。T2D患者肌肉組織的胰島素抵抗不僅會(huì)使得糖類從肌糖原合成轉(zhuǎn)向肝臟，從而增加肝臟內(nèi)脂質(zhì)合成和甘油三脂的累積，還會(huì)使得患者體內(nèi)肌肉的線粒體密度、基因表達(dá)量以及功能受損從而阻礙脂質(zhì)的氧化。因此，這二者的疊加效應(yīng)會(huì)使得肝臟進(jìn)一步累積和釋放TAG，并會(huì)導(dǎo)致肌肉內(nèi)脂肪的沉積。而作者在之前已經(jīng)提及：累積的TAG和TDG會(huì)通過(guò)激活PKCε抑制IR活性因此會(huì)進(jìn)一步加劇肌肉組織中的胰島素抵抗。
此外，有越來(lái)越多的證據(jù)表明，線粒體DNA (mtDNA) 以及線粒體功能相關(guān)的核DNA的多樣性與T2D的胰島素抵抗息息相關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，線粒體功能相關(guān)的核DNA的多樣性往往會(huì)導(dǎo)致輕度的線粒體功能損壞，而mtDNA多樣性則會(huì)帶來(lái)更為嚴(yán)重的后果，如神經(jīng)功能的缺陷以及胰島β細(xì)胞的衰竭。一項(xiàng)最近的歐洲GWAS分析報(bào)道，N-acetyltransferase2 (NAT2) 一個(gè)非同義突變與機(jī)體胰島素抵抗緊密相關(guān)，并且研究人員證實(shí)在小鼠中敲低人NAT2的同源蛋白NAT1的確會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗的表型出現(xiàn)，并且會(huì)導(dǎo)致肌肉和肝臟的脂肪異位沉積【7】。其他一些基因多樣性在不改變線粒體功能的基礎(chǔ)上同樣會(huì)使得肌肉產(chǎn)生胰島素抵抗，比如胰島素信號(hào)通路中的AKT2,AS160等。
與肌肉組織類似，胰島素抵抗同樣會(huì)導(dǎo)致脂肪組織中定位在細(xì)胞膜上IR蛋白量的減少，IR激酶活性的降低以及胰島素刺激的葡萄糖吸收的減少。盡管WAT對(duì)于機(jī)體葡萄糖吸收的貢獻(xiàn)不到5%，但WAT對(duì)于機(jī)體血糖的穩(wěn)態(tài)卻發(fā)揮著極其重要的調(diào)控作用。原因有如下幾點(diǎn)：首先，WAT可以通過(guò)釋放游離脂肪酸和甘油來(lái)控制肝臟糖原異生。其次，WAT葡萄糖吸收的增加會(huì)促進(jìn)ChREBP介導(dǎo)的脂質(zhì)合成，為游離脂肪酸的酯化提供3-磷酸甘油或者產(chǎn)生信號(hào)分子-脂肪細(xì)胞因子 (adipokines) 。
盡管脂肪重量與胰島素抵抗存在一定的相關(guān)性，但越來(lái)越多的證據(jù)表明脂肪功能的異常更有可能是導(dǎo)致胰島素抵抗的原因。有GWAS研究表明，脂肪組織的分化會(huì)影響機(jī)體的胰島素敏感性【8】，這說(shuō)明WAT儲(chǔ)存脂肪能力的降低而不是脂肪重量的增加才是導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗的真正原因。
不斷增加的WAT重量以及脂滴的尺寸與不充分的血管生成、低氧、纖維化以及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致的低烈度的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。比如說(shuō)，高脂飲食和肥胖會(huì)通過(guò)激活A(yù)NT2導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的局部缺氧，從而激活HIF-1α,引起脂肪組織功能失調(diào)和炎癥反應(yīng)【9】。此外，脂肪組織本身會(huì)釋放很多細(xì)胞因子，因此，隨著脂肪組織的不斷增加以及伴隨著各種代謝壓力累積，脂肪組織釋放的細(xì)胞因子則會(huì)“溢出”，從而會(huì)造成促進(jìn)胰島素敏感性細(xì)胞因子 (包括adiponectin, leptin) 和促炎細(xì)胞因子 (RBP4,resistin,IL-6以及TNF) 之間比例失衡。但是，這里值得注意的是，胰島素抵抗也有可能在沒(méi)有炎癥反應(yīng)發(fā)生的情況下出現(xiàn)，因?yàn)檠芯咳藛T分別在大鼠模型和人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，高脂飲食導(dǎo)致的胰島素抵抗早于炎癥反應(yīng)的發(fā)生之前【10，11】。
簡(jiǎn)而言之，這些發(fā)現(xiàn)表明代謝改變引起的脂肪異位沉積處于T2D患者胰島素抵抗的早期，而WAT炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子的“大爆發(fā)“則會(huì)出現(xiàn)的更遲。最近的一些研究則表明，脂肪組織也可以通過(guò)其他途徑，比如通過(guò)外泌體釋放miRNAs，來(lái)調(diào)控其他組織葡萄糖耐受相關(guān)基因表達(dá)【12】。
事實(shí)上，除了肝臟、脂肪和肌肉這三大組織器官可以作為胰島素主要效應(yīng)器來(lái)維持機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)，大腦對(duì)于機(jī)體的胰島素敏感性也發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。由于大腦具有很高的能量需求同時(shí)自身又無(wú)法存儲(chǔ)能量，這種特殊的代謝特征使得其必須依賴葡萄糖和在饑餓狀態(tài)下由肝臟產(chǎn)生的酮體來(lái)進(jìn)行供能。因此，大腦中的胰島素信號(hào)或許可以通過(guò)影響食欲、情緒、認(rèn)知以及外周葡萄糖代謝來(lái)發(fā)揮功能。此外，一些研究表明，大腦中的胰島素信號(hào)會(huì)通過(guò)副交感神經(jīng)促進(jìn)Kupffer細(xì)胞釋放IL-6來(lái)抑制肝臟的糖原異生【13】?？偟膩?lái)說(shuō)，大腦不僅可以通過(guò)參與不同組織器官之間的相互交流，也可以協(xié)同不同代謝物和細(xì)胞因子的相互作用，抑或是影響腸內(nèi)分泌回路來(lái)發(fā)揮機(jī)體對(duì)胰島素敏感性的調(diào)控作用。一個(gè)很好的例子就是，大腦可以在饑餓狀態(tài)下通過(guò)下丘腦介導(dǎo)的HPA信號(hào)軸來(lái)控制WAT的脂解從而調(diào)控肝臟糖原異生和內(nèi)源性葡萄糖生成【14】。
最后，作者對(duì)于T2D的發(fā)生發(fā)展提出了一個(gè)統(tǒng)一的概念。作者推測(cè)：導(dǎo)致空腹和餐后狀態(tài)下的高血糖的根本原因是在于WAT脂解功能失調(diào) (肝臟自身脂解異?；蛟S也有貢獻(xiàn)) 導(dǎo)致肝臟糖原異生的增加所致，而隱藏在這其中的分子機(jī)制很大可能是通過(guò)1,2-DAG-nPKC通路來(lái)的。這一概念的提出也為今后未來(lái)T2D的治療指明了方向。
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