本文是孔較瘦發(fā)布的第194篇原創(chuàng)文章
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定義
家族性高膽固醇血癥（FH）是一種遺傳病，由LDL-C分解代謝中關鍵基因之一發(fā)生突變所致。FH臨床綜合征或表型有具體的臨床標準界定，其嚴重程度決定應采取何種治療。臨床定義根據(jù)使用目的不同而略有差異。
遺傳因素
DNA檢測發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)H患者常有以下三種基因功能性突變之一：低密度脂蛋白受體(LDLR；有時叫apoB/E受體)基因突變，前蛋白轉換酶枯草溶菌素9( PCSK9)基因的功能獲得性突變，以及apoB基因(主要是APOB3500)突變。這三種突變均可損害LDLR介導的LDL代謝。
大約80%的FH臨床綜合征(也稱表型)確診患者中可檢測到這三種基因突變，20%-30%的疑似FH綜合征患者中也可檢出這些突變。只有一種突變的患者中，85%-90%為LDLR突變，2%-4%為PCSK9功能獲得性突變，1%-12%為APOB突變。
很少一部分患者存在其他少見的致病性單基因突變。例如，<0.1%的患者存在信號轉導銜接因子家族成員1基因(STAP1)突變，這種突變被認為有可能是FH的第4個病因。
這類患者中也有一些人存在LDLR或APOB基因變異，但這種變異位于某結構域的編碼區(qū)，而該結構域對配體結合或完成LDLR周期是否重要尚不明確。這些突變被歸為意義不明的突變，而高膽固醇血癥也許只是某一合并的多基因遺傳病所致。
純合子和雜合子
FH是一種具有基因劑量效應的常染色體顯性遺傳病，純合子比雜合子受不利影響更大。在父母無血親關系的情況下，許多出于臨床治療目的而被冠以“純合子FH”的病例實際上通常是復合雜合子(各等位基因有不同的突變)。
圖1 LDL-C與基因型的關系
這是因為編碼LDL-R的基因有大量不同的突變，所以在父母沒有血緣關系的情況下，遺傳到2種不同的LDLR基因突變的可能性比遺傳到相同突變的可能性更大。
真純合子可產(chǎn)生于以下情況：兩個雜合子血親聯(lián)姻；或極少數(shù)情況下，父母非近親結合，但是父母所處地區(qū)少數(shù)幾種LDLR突變的流行率高。
臨床“純合子FH”綜合征的嚴重程度并不取決于純合子是真純合子還是復合雜合子，而是取決于患者攜帶的特定基因突變對LDL代謝的干擾程度。基因組中其他導致LDL-C更輕微升高的基因變異也可能影響FH患者的LDL-C濃度，并增加心血管風險。
FH雜合子患者自出生起就有高水平的LDL-C，并有較高的早發(fā)CHD風險，如果不治療常會出現(xiàn)肌腱黃瘤，且常有高膽固醇血癥的家族史。在一篇報道中，雜合子中LDL-C的清除率下降了27%，而純合子中則下降了53%。過量的LDL-C部分沉積在動脈中形成粥瘤，沉積在肌腱和皮膚中形成黃瘤病和瞼黃瘤。黃瘤病的患病率隨年齡增長而增加，最終75%的FH雜合子會發(fā)生該病。
患病率
研究人群不同和FH定義不同，則患病率不同。若采用涉及基因檢測的定義，普通醫(yī)療機構中很少有患者存在FH。
純合子患者極為少見，估計患病率為1:400,000-1:300,000。
雜合子FH的估計患病率在歐洲約為1/300，在美國為1/250-1/200。這大致相當于美國約有近100萬例患者。從這個角度而言，F(xiàn)H并非是一種少見病。
圖2 不同地區(qū)FH的患病率對比
臨床表現(xiàn)
未診斷的純合子FH患者可出現(xiàn)重度早發(fā)ASCVD，許多患者在20歲之前就死亡。
未診斷的雜合子FH患者表現(xiàn)為中年早期出現(xiàn)ASCVD的癥狀或體征(如，心絞痛、皮損)，或者ASCVD不良事件(如，心肌梗死、心臟性猝死)。
此外，許多患者會因心血管風險篩查發(fā)現(xiàn)LDL-C高于同年齡段同性別的第90百分位數(shù)，而被診斷FH。
冠狀動脈鈣化是冠狀動脈疾病的標志之一，可見于11-23歲的雜合子患者。肌腱黃瘤最常見于跟腱及手背部，但也可見于其他部位。扁平黃瘤可見于手掌和足底，通常有疼痛感。瞼黃瘤是一種充滿膽固醇的、柔軟的黃色斑塊，常出現(xiàn)于眼瞼內側。
圖3 瞼黃瘤
角膜弓是一種出現(xiàn)于角膜邊緣的白色或灰色環(huán)形區(qū)。另外，還應檢查大動脈的脈搏，尋找血管阻塞的證據(jù)。最后，還應尋找主動脈瓣狹窄的征象。
圖4 角膜弓
臨床疑診
若成人有以下任意情況，則應疑診FH：
● 血漿LDL-C升高–LDL-C水平是否需作進一步評估，取決于其他家族成員中是否有已知的高膽固醇血癥和/或早發(fā)型心血管疾病。如果家族史呈陰性或未知，則治療前LDL-C水平≥190mg/dL(4.9mmol/L)則提示FH，因為該數(shù)值高于同年齡同性別人群的第90百分位數(shù)。
● 家族成員有已知的FH或膽固醇升高，父親或母親的總膽固醇>6.2mmol/L。
● 患者或其家族成員有皮下膽固醇沉積(稱為黃瘤，常發(fā)生于肌腱部位)。
● 患者或家族成員有早發(fā)型CHD。采用荷蘭脂質臨床網(wǎng)絡診斷標準)，在瑞士的早發(fā)型急性冠脈綜合征年輕患者中(平均50歲左右)，1.6%有疑似/確診的FH。
● 家族成員中有早發(fā)型心臟性猝死。
空腹血脂測定
FH患者的空腹血脂測定結果以總膽固醇和LDL-C升高，伴HDL-C正?；蚱秃透视腿?triglyceride, TG)水平正常為特點。
有肥胖、糖尿病或甘油三酯調控基因的其他突變者例外，這些患者的TG水平也可能升高。TG水平升高雖不能排除FH，但這種情況下也應考慮高甘油三酯血癥的其他潛在原因。
基因檢測
對于有黃瘤和/或基于下文標準臨床診斷為純合子FH的患者，可檢測有無LDLR、APOB和PCSK9基因突變。
但必須意識到，基因檢測的費用也許無法報銷，而且有些公司僅測試一小部分突變。因此，基因突變評分為負不一定表示沒有遺傳缺陷。在純合子患者中，基因檢測也許有助于確定是否使用PCSK9抑制劑。
對于臨床表現(xiàn)符合雜合子FH的成年人，基因檢測對臨床決策制定并沒有太多幫助，因此其作用尚不確定。進行基因檢測時應咨詢脂代謝專家和/或遺傳學家。
診斷
診斷雜合子FH的依據(jù)是基因檢測或臨床標準。檢測到LDLR、APOB或PCSK9基因的致病性突變可證實診斷。
若沒有條件開展基因檢測或認為沒必要做基因檢測，可以采用荷蘭脂質臨床網(wǎng)絡診斷標準，該標準基于以下方面進行評分：LDL-C水平、早發(fā)ASCVD的個人史、一級親屬中早發(fā)ASCVD或高膽固醇水平的家族史，以及個人和體格檢查的表現(xiàn)。
另一個診斷標準是Simon Broome注冊小組診斷標準，主要是英國在采用該標準。該標準將患者分為雜合子FH擬診患者或確診患者。
圖6 Simon Broome注冊小組診斷標準：同時滿足a、b或c可以確診；若只符合a、d或a、e則為疑診（可能診斷）
AHA純合子FH的臨床診斷標準如下：治療前LDL-C>500mg/dL(>13mmol/L)，或治療后LDL-C≥300mg/dL(>8mmol/L)，并且10歲前發(fā)生皮下或肌腱黃瘤，或者父母均出現(xiàn)與雜合子FH相符的LDL-C水平升高
然而，需要注意，治療前LDL-C<500mg/dL并不能排除純合子FH，尤其是在幼兒中。
鑒別診斷
務必要區(qū)分FH與其他引起高膽固醇血癥、黃瘤和/或早發(fā)ASCVD的原因：
● 高膽固醇血癥和早發(fā)ASCVD–高膽固醇血癥和早發(fā)ASCVD是常見臨床表現(xiàn)，臨床病史、血脂全套檢查及影像學檢查，有助于鑒別這些疾病。
圖7 多發(fā)鈣化及動脈粥樣硬化斑塊形成
● 黃瘤–黃瘤高度提示FH，尤其是出現(xiàn)在兒童中時，但也可見于其他罕見遺傳疾病。此外，幼年黃色肉芽腫和其他非朗格漢斯細胞組織細胞增生癥與黃瘤表現(xiàn)相似，可能會被誤認為是黃瘤。皮損的分布有助于鑒別FH的黃瘤與JXG的皮損：FH的黃瘤好發(fā)于跟腱、手背和肘膝關節(jié)的伸肌側，而JXG的皮損好發(fā)于頭部、頸部及軀干上部。確切區(qū)分需依據(jù)血脂全套檢查，JXG患者的血脂結果正常。
圖8 皮膚及肌腱黃色瘤
圖9 PCSK9治療前后對比
● 肌腱黃瘤和早發(fā)型動脈粥樣硬化–肌腱黃瘤和早發(fā)型動脈粥樣硬化 也可發(fā)生在兩種罕見的遺傳疾病中：
谷固醇血癥–谷固醇血癥(也叫“植物固醇血癥”)是一種常染色體隱性遺傳病，與腸道對膽固醇和植物固醇的吸收過多相關。其特征為兒童期出現(xiàn)肌腱和/或結節(jié)性黃瘤，伴血漿膽固醇極高和動脈粥樣硬化性并發(fā)癥。根據(jù)血漿植物固醇濃度顯著增高(增至30倍以上)，可將谷固醇血癥與FH相鑒別。此外，谷固醇血癥患者對飲食、依折麥布和/或膽汁酸螯合劑治療反應良好，而純合子FH患者通常沒有這種情況。可通過基因分析確診谷固醇血癥，若檢測到2種ATP結合盒轉運蛋白(ABC轉運蛋白)基因(即ABCG5和/或ABCG8的突變，即可確診。
腦腱黃瘤病–腦腱黃瘤病是由肝臟線粒體27羥化酶(CYP27)缺乏，引起膽汁酸合成受阻所致。它可通過以下特點與FH相鑒別：存在神經(jīng)系統(tǒng)、認知及眼部癥狀，以及血清膽固醇濃度一般正常。
治療
FH 治療跟 LDL-C 水平相關，而非基因異常情況或者其他臨床癥狀。指南建議該類患者可在 8～10 歲時進行藥物治療。只有一些 LDL-C 水平明顯升高且合并其他危險的患者需在更早的年齡進行藥物治療。
有證據(jù)表明，他汀類藥物也可減少脂蛋白血漿置換后肝臟LDL-C的合成，瑞舒伐他汀或阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療可使純合子型FH患者LDL-C水平降幅達40%。
現(xiàn)階段有4種新藥已被證實能夠有效治療FH，包括PCSK9抑制劑依洛尤單抗（Evolocumab）與阿莫羅布單抗（Alirocumab）、微粒體甘油三酯轉移蛋白小分子抑制劑洛美他派（Lomitapide），以及Apo B反義寡核苷酸合成抑制劑米泊美生（Mipomersen）。
目前國內僅有PCSK9抑制劑依洛尤單抗獲國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市。PCSK9抑制劑能直接阻止PCSK9與LDLR相結合，減少LDLR分解，從而加強其對LDL-C的清除能力。
依洛尤單抗在雜合子型FH中具有強效降低LDL-C的療效，但也可用于純合子型FH患者。中國專家共識建議，對聯(lián)合調脂治療仍不達標的FH患者應加用PCSK9抑制劑。歐洲共識中，對于FH的管理流程，見下圖。
圖10 FH的歐洲診療流程
圖11 不同治療藥物的的作用靶點
圖12 不同治療方案，對LDL-C的降低程度。在使用PCSK9抑制劑后，有望將其降低到正常人水平
總結與推薦
● 家族性高膽固醇血癥(FH)是一種常染色體顯性遺傳病，由3個基因位點之一的功能性突變引起。若沒有進行可證實這些突變的基因檢測，則可根據(jù)臨床標準界定FH。
● 純合子患者極為少見，估計患病率為1:400,000-1:300,000。雜合子FH的估計患病率在歐洲約為1/300，在美國為1/250-1/200。
● 未診斷的雜合子FH患者表現(xiàn)為中年早期出現(xiàn)心血管疾病的癥狀或體征，或者出現(xiàn)心血管疾病不良事件。許多患者會因心血管風險篩查發(fā)現(xiàn)LDL-C高于同年齡同性別人群的第90百分位數(shù)，而被診斷FH。
● 為了識別其他有風險的個體，醫(yī)護人員應推薦FH患者的所有一級親屬進行血脂全套檢查。
● 若不接受積極的降脂治療，患者的壽命會大大縮短。此外，在相同的LDL-C水平下，F(xiàn)H患者的預后比無FH者差，PCSK9抑制劑為此類患者的治療，帶來了新的希望。
●對于純合子FH患者或他汀類藥物治療后LDL-C未達目標值的雜合子FH患者，建議轉診給有經(jīng)驗的血脂治療中心。
