本文刊于:中華心血管病雜志, 2017,45(08) : 675-679
作者: 王建安
單位：浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院心血管內科
心臟瓣膜病是一種常見的心臟疾病，主要表現(xiàn)為主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣及肺動脈瓣由于各種原因出現(xiàn)結構性或功能性改變，導致心臟血液動力學異常，最終導致心力衰竭。隨著人口的老齡化，心臟瓣膜病的發(fā)病率明顯增加，研究表明在≥75歲老年人中其發(fā)病率高達13.3%[1]。傳統(tǒng)的藥物治療如β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等雖然可以延緩心臟重構，但無法阻止病變瓣膜本身引起的機械性功能障礙，不能從根本上改善疾病的遠期預后。外科換瓣或修復手術是治療心臟瓣膜病的經(jīng)典方法，也是目前指南推薦的首選方案，但需開胸、體外循環(huán)和心臟停跳等，部分高齡、有開胸病史和心肺功能嚴重低下患者手術風險過高，甚至失去了手術機會。而且，雖然外科手術技術成熟，但一些嚴重心臟瓣膜病患者的病死率并沒有下降，以主動脈瓣狹窄為例，研究顯示1978至2009年美國主動脈瓣狹窄病死率平均每年增加1.6%[2]。因此，以心導管為基礎的介入治療的迅速發(fā)展為心臟瓣膜病的治療帶來了重大突破。早在20世紀80年代，日本學者Inoue等[3]就開展了經(jīng)皮二尖瓣球囊成形術，對風濕性二尖瓣狹窄的治療意義重大。而近年來，隨著經(jīng)導管主動脈瓣置換術和二尖瓣關閉不全介入治療等技術的不斷進步，以及許多大規(guī)模臨床研究的進行，瓣膜病介入治療技術也在逐步成熟。
一、經(jīng)導管主動脈瓣介入治療
主動脈瓣狹窄是由于先天性或后天性因素引起主動脈瓣病變，導致其在收縮期不能完全開放。其疾病進展雖較緩慢，但是一旦出現(xiàn)癥狀后病情急劇惡化，預后極差。外科手術雖可根治，但許多患者因各種原因失去了手術機會。臨床醫(yī)生一直在探索主動脈瓣狹窄的介入治療方法。早在1986年，Cribier等[4]就完成了第1例經(jīng)導管主動脈瓣球囊成形術(balloon aortic valvuloplasty, BAV)。臨床觀察表明，BAV能有效改善主動脈瓣狹窄患者的臨床癥狀和血液動力學，因此BAV很快在臨床普及并在20世紀90年代達到高峰，但長期隨訪發(fā)現(xiàn)BAV術后再狹窄率高，預后欠佳[5,6]。隨后，臨床醫(yī)生及科研工作者開始不斷探索新的解決方案，而經(jīng)導管主動脈瓣置換術(transcatheter aortic valve replacement, TAVR)的出現(xiàn)成為主動脈瓣疾病治療領域的里程碑。TAVR通過介入導管，將人工心臟瓣膜輸送至主動脈瓣區(qū)打開，完成人工瓣膜置入，恢復瓣膜功能。歐洲是TAVR技術的發(fā)源地，1989年Andersen等[7]完成了首例TAVR動物實驗。2002年，Cribier等[8]首次在人體成功完成TAVR手術，開創(chuàng)了瓣膜病介入治療的新時代。此后，TAVR技術發(fā)展迅速，到目前為止共有65個國家開展TAVR技術，累計患者超過30萬例。針對外科手術禁忌和高危主動脈瓣狹窄人群，PARTNER研究[9]、CoreValve US Pivotal研究[10]等大型臨床試驗均證實了TAVR技術的安全性及有效性。而最近的PARTNER 2[11]和SURTAVI[12]隨機對照試驗顯示，與外科手術相比，TAVR在治療中危主動脈瓣狹窄患者中同樣具有非劣效性。2017年的最新指南已將TAVR的適應證從外科手術禁忌和高危主動脈瓣狹窄患者進一步推向了中危人群(Ⅱa)[13]。
中國在TAVR領域的起步較晚。2010年，葛均波等[14]在我國開展了首例TAVR手術，隨后TAVR技術在我國蓬勃發(fā)展。截至目前，已有30家中心嘗試開展TAVR，累計完成手術900余例。尤其值得一提的是，我國在自主國產(chǎn)瓣膜研究領域取得了重大突破。由杭州啟明公司研發(fā)、阜外醫(yī)院高潤霖牽頭臨床試驗的Venus－A瓣膜是國內第1個完成注冊研究的人工心臟瓣膜。該瓣膜屬于自膨脹式瓣膜，共完成病例101例，已獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局審批上市。上海微創(chuàng)公司研發(fā)的VitaFlow瓣膜同樣屬于自膨脹式瓣膜，目前已完成110例患者的臨床研究入組工作。J－Valve瓣膜是由蘇州杰成公司自主研發(fā)的經(jīng)心尖途徑瓣膜系統(tǒng)，已獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局審批。除主動脈狹窄外，其設計機制可能還可用于治療主動脈瓣反流[15]。此外，由杭州啟明公司研發(fā)的Venibri預裝瓣膜系統(tǒng)已經(jīng)完成首次人體研究，臨床使用時省去了瓣膜的裝載程序，方便臨床應用。
值得注意的是，二葉式主動脈瓣畸形是常見的先天性心臟病，因瓣葉鈣化重和不對稱，且通常合并升主動脈疾病等，導致TAVR術后瓣膜移位、瓣周漏和主動脈夾層等并發(fā)癥發(fā)生率較高，因此二葉式主動脈瓣畸形患者長期以來都被認為是TAVR的相對禁忌證[16]。我國接受TAVR手術的患者，二葉瓣畸形比例明顯較其他國家高，國內各中心報道二葉瓣畸形比例在30%～50%，本中心比例為35%。因此，改進TAVR手術使其適用于二葉瓣畸形患者在我國顯得尤為重要，國內各中心均進行了不同程度的探索[15]。筆者在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，瓣膜尺寸的選擇是二葉瓣畸形患者TAVR手術結果優(yōu)劣的關鍵因素，而既往基于瓣環(huán)的瓣膜尺寸選擇在二葉式主動脈瓣畸形中有明顯的局限性。因此，筆者率先提出杭州經(jīng)驗，即基于瓣上結構的瓣膜尺寸選擇，應用順序球囊擴張方法進行評估，通常選擇偏小型號的瓣膜，并進行適度高位置入。在浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院，TAVR治療二葉瓣畸形的術后30 d復合安全終點率(包括全因死亡率、致命性出血和卒中等)與三葉瓣相似，分別為13.3%和12.0%[17]。
未來，隨著技術的不斷改進，瓣膜及輸送系統(tǒng)將更加優(yōu)化，對血管入路的要求不斷降低，而瓣膜釋放的定位也將更簡便和精確，圍手術期死亡、瓣周漏、出血等并發(fā)癥將進一步降低，這些都將使TAVR手術的難度及對團隊技術力量的要求下降，更易于推廣和普及。而且隨著瓣膜制作工藝的改進，其耐久性也可能得到突破，TAVR適應證有望向年輕化和低?；较虬l(fā)展，在不久的將來一定會有越來越多的患者受益。
二、經(jīng)皮二尖瓣介入治療
1．經(jīng)皮二尖瓣球囊成形術(percutaneous mitral balloon valvuloplasty，PMBV)：
二尖瓣疾病主要包括二尖瓣狹窄及二尖瓣關閉不全。二尖瓣狹窄多由風濕性心臟病引起，占風濕性心臟病的40%。作為發(fā)展中國家，我國風濕性心臟病的發(fā)病率仍較高(0.186%)[18]。對于有癥狀的中重度二尖瓣狹窄患者，藥物治療效果通常欠佳，需要早期進行積極處理。早在1984年，日本學者Inoue等[3]就首先提出了PMBV，即通過介入導管將球囊輸送至二尖瓣區(qū)，然后球囊擴張狹窄的二尖瓣，從而緩解患者病情。其后的隨訪研究表明，PMBV具有良好的即時、短期和中長期治療效果[19]，因此PMBV逐漸成為二尖瓣狹窄的主要治療措施之一。1985年，陳傳榮、李華泰和戴汝平等相繼開展了PMBV，到目前為止，國內已廣泛開展這一技術，不論在數(shù)量上還是質量上均處于國際先進水平。我國一項多中心臨床研究報道，4 832例接受PMBV治療患者的手術成功率達到99.3%，術后嚴重二尖瓣關閉不全率為1.41%，病死率僅0.12%[20]。
2．經(jīng)導管二尖瓣修復或置換術：
二尖瓣關閉不全主要由退行性變以及風濕性疾病引起，其次為繼發(fā)性瓣環(huán)擴大引起的相對性二尖瓣關閉不全。長期中重度及以上的二尖瓣關閉不全可引起左心室重構、擴大、心房顫動和肺動脈高壓等，最終將引起心力衰竭，導致患者死亡。外科手術修復或二尖瓣置換是治療二尖瓣關閉不全的主要方法，近年來經(jīng)導管二尖瓣修復或置換術發(fā)展迅速，為許多失去外科手術機會及外科手術高風險患者帶來了希望。二尖瓣關閉不全介入治療的方法主要包括瓣環(huán)成形術(直接或間接)、緣對緣瓣葉修復術、人工腱索重建術、心室重構術及經(jīng)導管二尖瓣置換術(transcatheter mitral valve replacement, TMVR)等。目前應用最廣泛的是經(jīng)導管二尖瓣鉗夾術(MitraClip術)，該技術通過股靜脈輸送導管，穿刺房間隔后送至左心系統(tǒng)，應用夾子將二尖瓣的前葉和后葉夾住，形成'二孔化'二尖瓣，從而減輕或者消除二尖瓣反流。2003年，St Goar等[21]首先在豬身上通過開胸的方式成功完成了MitraClip術，證明了其可行性。隨后開展的EVEREST Ⅰ[22]及EVEREST Ⅱ[23]系列研究，以及近期公布的TVT研究[24]結果均證實，MitraClip術的安全性及有效性。自2003年完成首例MitraClip術后，該技術在世界各地迅速開展。2008年MitraClip系統(tǒng)通過歐洲CE認證，并在2013年通過美國食品藥品管理局審批。自2012年葛均波等[25]在國內率先成功開展MitraClip術以來，至今全國共完成手術15例。浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院完成MitraClip術11例，手術即刻成功率為100%，未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，患者術后心功能明顯改善[26]。雖然目前國內在此領域僅為初步嘗試階段，但需求巨大，前景廣闊。
經(jīng)導管二尖瓣置換術目前正處于臨床研究階段。與TAVR類似，該技術通過導管將人工瓣膜輸送至二尖瓣區(qū)釋放，以恢復瓣膜功能。研發(fā)中的經(jīng)導管二尖瓣膜種類較多，包括CardiAQ、Tiara、Medtronic TMV、Highlife TMV、Fortis、Cardiovalve、Endovalve、Gorman TMV和MitrAssist等[27]。與TAVR的成熟開展不同，TMVR目前正面臨巨大挑戰(zhàn)。2016年公布的臨床注冊研究顯示，TMVR術后并發(fā)癥發(fā)生率高，12.5%的患者需要二次瓣膜置入，左心室流出道梗阻率為10.5%，而術后30 d病死率則達到25.0%[28]。期望TMVR能夠突破瓶頸，早日成熟應用于臨床，這將會是TAVR以后新的里程碑。
三、經(jīng)皮肺動脈瓣介入治療
1．經(jīng)皮球囊肺動脈瓣成形術(percutaneous balloon pulmonary valvuloplasty，PBPV)：
肺動脈瓣狹窄是一種由于肺動脈瓣病變導致右心室向肺動脈血流受阻的先天性疾病，占先天性心臟病的8%～10%[29]。肺動脈瓣狹窄的傳統(tǒng)治療方法是外科手術，但該方法風險大，病死率高，5%～10%的患兒術后中遠期出現(xiàn)再狹窄。1982年，Kan等[30]首次應用PBPV治療肺動脈瓣狹窄并取得成功。該技術通過球囊擴張撕開粘連的肺動脈瓣葉交接組織，不損壞瓣葉，從而改善瓣膜的開放。Maostafa等[31]和Behjati－Ardakani等[32]對PBPV術后患者進行超過10年的隨訪，發(fā)現(xiàn)術后肺動脈跨瓣壓差降低明顯，且效果可長期維持?；谶@些優(yōu)點，PBPV已成為大部分肺動脈瓣狹窄患者的首選治療方法，且對于單純肺動脈瓣狹窄患者來說，甚至可以取代外科開胸手術。我國從20世紀80年代中期就開展該項技術，療效確切。
2．經(jīng)皮肺動脈瓣置入術(percutaneous pulmonary valve implantation, PPVI)：
肺動脈瓣關閉不全常繼發(fā)于先天性心臟病如法洛四聯(lián)癥、肺動脈閉鎖和大動脈轉位等外科手術后。研究顯示，通過補片重建右心室流出道后，48%的患者術后即刻出現(xiàn)嚴重的肺動脈瓣關閉不全，而2年后這一比率擴大至85%[33]。長期肺動脈瓣關閉不全可引起右心室容量超負荷，導致嚴重心力衰竭和心律失常，甚至猝死。外科開胸行肺動脈瓣置換是治療肺動脈瓣關閉不全的傳統(tǒng)方法，但絕大多數(shù)患者曾有開胸病史，手術難度及風險較高。近年來，PPVI的發(fā)展為肺動脈瓣關閉不全患者帶來了新的治療機會。2000年Bonhoeffer等[34]完成了首例PPVI動物實驗，同年其團隊又成功為法洛四聯(lián)癥修復術后出現(xiàn)肺動脈瓣狹窄合并關閉不全的1例12周歲患者實施了PPVI。此后該技術迅速推廣，目前已有35個國家的200家醫(yī)療中心開展了PPVI技術，總手術量超過10 000例。臨床上常用的瓣膜主要包括Melody和Edwards SAPIEN瓣膜。其中，Melody瓣膜已在2006年通過歐洲CE認證，并在2010年獲得美國食品藥品管理局審批上市。我國在2013年由葛均波等完成了首例PPVI，隨后國內多家中心開展該技術。不僅如此，我國自主研制的瓣膜也取得了突破性進展，其中杭州啟明公司研發(fā)的Venus－P瓣膜已進入臨床試驗階段，初步結果令人鼓舞。但是，由于嚴重肺動脈瓣關閉不全人群相對較少，PPVI影響力有限，其發(fā)展仍相對緩慢。
四、經(jīng)導管三尖瓣修復術
三尖瓣疾病包括瓣膜狹窄及關閉不全，其中三尖瓣關閉不全遠較狹窄為多。75%的三尖瓣關閉不全為繼發(fā)性或功能性，而最常見的原因是右心系統(tǒng)擴大造成的三尖瓣環(huán)擴張。三尖瓣關閉不全進展較緩慢，研究表明中重度三尖瓣關閉不全是引起患者死亡的獨立危險因素[35,36]。外科三尖瓣環(huán)成形術是治療三尖瓣關閉不全的主要方法，而近年來介入治療技術的發(fā)展給患者尤其是外科手術高風險患者提供了新的選擇方案。三尖瓣修復術包括Trialign、腔靜脈瓣置換(CAVI)、FORMA修復系統(tǒng)、TriCinch系統(tǒng)以及尚在研究開發(fā)的TRAIPTA、Cardiac Implants和TV occluder系統(tǒng)等[37]。以Trialign系統(tǒng)為例，該技術通過置入縫合墊片使三尖瓣二尖瓣化，從而減少瓣口面積，達到減少三尖瓣反流的作用。2014年，Trialign系統(tǒng)首次在人體上應用，術后患者的三尖瓣環(huán)面積減少超過50%，活動耐量顯著改善[38]。到目前為止，應用Trialign系統(tǒng)共完成手術20余例，手術成功率超過90%。關于Trialign系統(tǒng)的臨床注冊研究(SCOUT研究)正在進行當中。總體來講，雖然介入技術在三尖瓣治療領域已取得諸多成就，但仍處于發(fā)展的初級階段，在廣泛應用前仍需要更多的臨床研究來驗證各種技術的安全性及實用性。
五、展望
在過去數(shù)十年，無法耐受外科手術或外科手術高危的心臟瓣膜病患者缺乏有效的治療手段，預后極差，近年來介入技術的發(fā)展顯著改善了這一局面。我國在這一領域已經(jīng)取得了令人矚目的成績，但與發(fā)達國家比較仍存在很大差距，一些技術尚處于起步階段，開展較晚，手術例數(shù)偏少，循證醫(yī)學證據(jù)不足。在未來的發(fā)展中，應該更多地進行多中心協(xié)作，開展大型的針對我國人群的臨床注冊研究，建立我國注冊登記數(shù)據(jù)庫。同時，也應該積極建立多學科合作團隊，為心臟瓣膜病患者的治療進行共同決策，最大程度地提高心臟瓣膜病介入治療的安全性和有效性。相信隨著行政管理部門、高校、醫(yī)務工作者、研究機構和生產(chǎn)廠家的不斷努力，未來我國瓣膜病介入治療的發(fā)展必將取得飛躍及普及，成為心臟瓣膜病患者的重要治療方法。
參考文獻（略）
