HPV疫苗最權(quán)威研究結(jié)果都在這了！
在人類(lèi)的認(rèn)知范圍內(nèi)，子宮頸癌是唯一一種具有單一已知病因的腫瘤性疾病。這個(gè)病因就是傳說(shuō)中的人類(lèi)乳頭瘤病毒（HPV）感染。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2015年，我國(guó)約有98,900例新發(fā)子宮頸癌病例，占據(jù)了全球子宮頸癌負(fù)擔(dān)的1/3。自2017年7月31日首個(gè)HPV疫苗正式在中國(guó)推出以來(lái)，疫苗效果好不好、誰(shuí)可以打、何時(shí)接種最有效、對(duì)男性疾病管不管用，選哪種劑型能得到長(zhǎng)效免疫保護(hù)瞬時(shí)成了全民最熱議的話題。
在2019歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)召開(kāi)的第二天，主辦方史無(wú)前例地為來(lái)自英國(guó)Queen Mary大學(xué)癌癥預(yù)防中心的Jack Cuzick教授專(zhuān)門(mén)開(kāi)設(shè)了一場(chǎng)專(zhuān)題報(bào)告會(huì)。他一口氣演講了近40分鐘，用科學(xué)研究證據(jù)說(shuō)話，超全面盤(pán)點(diǎn)了關(guān)于不同人群接種HPV疫苗的最新有效性和安全性結(jié)果，逐一解開(kāi)了大家心中的疑惑。
趕在12-14歲時(shí)接種，免疫有效率可達(dá)100%
首先要明確的是，HPV疫苗在HPV病毒感染期間是無(wú)法起到任何作用的，但它卻能有效預(yù)防新發(fā)感染或先前病毒感染已被清除情況下的再次感染。由此，適齡接種HPV疫苗，并廣泛普及這一概念是防控病毒感染的關(guān)鍵。至于什么時(shí)候接種最好，Cuzick教授給出了標(biāo)準(zhǔn)答案：“12-14歲是青春期女孩接種HPV疫苗最佳年齡段。首劑接種年齡甚至可以提前到9歲?！?/span>
歐美各地HPV疫苗接種年齡及覆蓋率
對(duì)比歐美各國(guó)，英格蘭、蘇格蘭地區(qū)及葡萄牙的三劑HPV疫苗接種普及率是最高的，常規(guī)接種的覆蓋率分別達(dá)到了76%、90%和81%。即使超出最佳接種年齡，三個(gè)地區(qū)的普及率仍都超出了50%。當(dāng)談及成功經(jīng)驗(yàn)時(shí)，Cuzick教授表示：“這都?xì)w功于疫苗接種工作在學(xué)校的廣泛開(kāi)展。家長(zhǎng)們不用特地領(lǐng)著孩子去兒科醫(yī)院接種，接種HPV疫苗就應(yīng)該和接種脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗一樣，被納入國(guó)家的計(jì)劃免疫程序中?！?/span>
一項(xiàng)發(fā)表在《柳葉刀》（Lancet）雜志的研究支持了“HPV疫苗一定要適齡接種”這一觀點(diǎn)。研究對(duì)比了2003年至2009年澳洲來(lái)自5個(gè)年齡組女性的高度宮頸異常病變（HGA）發(fā)生率。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，自從2007年國(guó)家引入HPV疫苗以來(lái)，低于18歲年齡組的HGA發(fā)生率立刻驟降，并且已于目前降至了極低水平。相比之下，18-20歲年齡組HGA發(fā)生率的下降就存在了明顯滯后，而對(duì)于21歲以上的年齡組，引入HPV疫苗對(duì)HGA的發(fā)生似乎根本沒(méi)有影響。這也就說(shuō)明，HPV疫苗的效力隨著接種者年齡的增長(zhǎng)而不斷受限，因此在青少年時(shí)期接種對(duì)預(yù)防感染尤為關(guān)鍵。
在引入疫苗后，澳洲女性宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變發(fā)生率與年齡的關(guān)系
對(duì)年齡無(wú)限制，超齡女性接種效果一樣好
既然最佳接種年齡是12-14歲，那一旦超齡，還有必要接種HPV疫苗嗎？對(duì)此，Cuzick教授肯定地回答：“要。只要接種時(shí)沒(méi)有感染HPV（DNA檢查陰性），疫苗的免疫保護(hù)效力其實(shí)和年齡沒(méi)關(guān)系！”
一項(xiàng)于2011年發(fā)表于《英國(guó)癌癥期刊》（BJC）的研究早已支持了這一觀點(diǎn)。研究納入了3819名五年內(nèi)無(wú)宮頸疾病或生殖器疣的成年女性（24-45歲），在接種了三劑4價(jià)HPV疫苗后，HPV6、8、16、18相關(guān)的持續(xù)感染、宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）和外生殖器病變（EGL）的總體發(fā)生率驟降89%，而對(duì)于既往有4種亞型HPV感染史但病毒已被清除的接種者（血清陰性或DNA陰性），上述感染性病變的發(fā)生率同樣下降了67%。
24-45歲女性接種HPV疫苗的有效性
由此足以可見(jiàn)，對(duì)于未曾感染HPV的成年女性接種者來(lái)說(shuō)，接種HPV疫苗幾乎能達(dá)到和青春期接種相同的保護(hù)效力。即使具有感染史，只要接種時(shí)感染已被清除，疫苗也一樣有效果。
值得一提的是，成年女性在接種HPV疫苗后，必須常規(guī)進(jìn)行HPV篩查。其中，90%-95%的篩查陰性者或許從此便能再無(wú)HPV感染的后顧之憂，而剩余5%-10%的篩查陽(yáng)性者則需要進(jìn)行進(jìn)一步的隨訪及治療。
Cuzick教授特別強(qiáng)調(diào)，“年輕女孩們的HPV預(yù)防成果固然未來(lái)可期，但如果想要從現(xiàn)在就開(kāi)始控制宮頸癌，一定要確保當(dāng)下的成年女性接種疫苗?！?/span>
成年女性（24-45歲）的HPV疫苗接種及篩查流程
男性感染率遠(yuǎn)超女性，
預(yù)防口咽癌、生殖器疣也能用疫苗
雖然HPV感染對(duì)女性健康的損害總是備受關(guān)注，Cuzick教授表示，實(shí)際上男性HPV感染率比女性高得多，且持續(xù)感染同樣會(huì)在男性中引起生殖器疣、肛管癌、口咽癌、陰莖癌等一系列問(wèn)題。2012年全球HPV疾病負(fù)荷調(diào)查表明，30.8%的口咽癌是由HPV感染引起。據(jù)美國(guó)疾病防控中心（CDC）2018年的最新數(shù)據(jù)顯示，以男性居多的口咽癌年發(fā)病人數(shù)甚至一度超越了女性宮頸癌（約11,000例），達(dá)到了約13,000例。
由于缺乏諸如女性CIN、VIN那樣可供監(jiān)測(cè)的癌前病變，男性HPV感染的早篩、早診的實(shí)施任務(wù)原本就很艱巨。再加上國(guó)內(nèi)的HPV疫苗注射人群并不包括男性，導(dǎo)致我國(guó)男性對(duì)HPV疫苗的實(shí)際效用知之甚少。
無(wú)論年齡，男性HPV感染率普遍高于女性（男性為柱狀圖、女性為折線圖）
美國(guó)口咽癌發(fā)病人數(shù)超越了宮頸癌
雖然男性HPV感染的防控工作道阻且長(zhǎng)，但目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)，HPV疫苗其實(shí)對(duì)男性也具有不錯(cuò)的作用。一項(xiàng)于2015年刊登于《疫苗》期刊的研究發(fā)現(xiàn)，在接種9價(jià)HPV疫苗7個(gè)月后，也就是三劑注射完成后，男性接種者獲得了與女性不相上下的抗體滴度（免疫保護(hù)效力強(qiáng)度）。
另一項(xiàng)于2011年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究則發(fā)現(xiàn)，入組前相關(guān)HPV亞型為陰性且接種完成3劑4價(jià)HPV疫苗的2085名16-26歲男性在完成疫苗接種后，疫苗對(duì)4種病毒亞型相關(guān)尖銳濕疣的免疫有效性達(dá)到了89.4%，且接種者發(fā)生與HPV-6和HPV-11相關(guān)的外部生殖器疣數(shù)量顯著減少。但即便如此，Cuzick教授仍憂慮地表示，男性HPV感染的防控仍是一個(gè)大難題，尤其是與HPV感染相關(guān)的男性口咽癌高發(fā)是未來(lái)人類(lèi)將要面臨的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。
男性接種9價(jià)HPV疫苗的抗體滴度與女性不相上下
HPV疫苗對(duì)4種病毒亞型相關(guān)尖銳濕疣的免疫有效性
一針見(jiàn)效！接種一劑同樣能獲得長(zhǎng)期免疫
通常情況下，為全球普遍接受的HPV疫苗接種方式應(yīng)為：9-14歲首次接種者共接種2劑，第二劑在首劑后的6-12月內(nèi)接種；15-26歲首次接種者共接種3劑，第二劑在首劑后的1-2個(gè)月內(nèi)接種，第三劑在首劑后的第6個(gè)月接種（免疫功能不全者除外）。然而，在大會(huì)報(bào)告中，Cuzick教授根據(jù)多項(xiàng)最新大型研究結(jié)果推測(cè)，僅接種2劑甚至1劑HPV疫苗也能在一定程度上獲得與3劑大致相同的長(zhǎng)期免疫保護(hù)效力。
2018年，一項(xiàng)美國(guó)哥斯達(dá)黎加疫苗3期試驗(yàn)研究分別追蹤了1劑（134人）、2劑（272人）及3劑（2043人）二價(jià)疫苗接種者接種后7年中的HPV16、18亞型感染情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然在接種后4年內(nèi)受試者的抗體水平差異較大，且接種次數(shù)越多，抗體滴度越高。但在7年后，不同接種次數(shù)所產(chǎn)生的抗體水平趨近于相同，即使只接種1劑，仍能產(chǎn)生明顯的抗體作用。
對(duì)于這種現(xiàn)象，Cuzick教授評(píng)論道，“這說(shuō)明即使只僅用1劑，也足以起到針對(duì)HPV感染的保護(hù)作用?！痹撗芯坑?018年發(fā)表于《國(guó)家癌癥研究所期刊雜志》上。
接種3劑（藍(lán)）、2劑（0/6）（綠）、2劑（0/1）（紅）和1劑（紫）二價(jià)HPV疫苗對(duì)HPV16及18亞型感染的抗體水平比較
同樣地，來(lái)自印度的一項(xiàng)納入了17,729例接種者的大型研究也歪打正著地印證了這一點(diǎn)。據(jù)Cuzick教授介紹，因印度政府擔(dān)心潛在的疫苗副作用，整個(gè)試驗(yàn)在途中被迫暫停（后被證實(shí)這其實(shí)是個(gè)烏龍），從而導(dǎo)致近4,950例HPV二價(jià)疫苗接種者只完成了第一次接種。隨訪3年后，研究發(fā)現(xiàn)僅使用了1劑的接種者的HPV抗體水平保持穩(wěn)定，并幾乎快追上了2劑及3劑疫苗接種的抗體水平。隨訪7年后，僅使用了1劑疫苗的接種者出現(xiàn)HPV病毒16、18亞型感染的情況也與其他組別的受試者一樣低。
鑒于醫(yī)學(xué)資源在發(fā)展中國(guó)家的合理調(diào)配等問(wèn)題，Cuzick教授表示：“出現(xiàn)這種情況很有意思，它暗示著是否能把接種次數(shù)調(diào)整到1劑的可能性?！?/span>
接種3劑、2劑和1劑二價(jià)HPV疫苗對(duì)HPV16及18亞型感染的抗體水平比較（2）
9價(jià)疫苗效力完爆4價(jià)，毒性可忽略不計(jì)
最后，再來(lái)老生常談?wù)f說(shuō)目前市面上的3種HPV疫苗的效力和安全性。
目前人們共發(fā)現(xiàn)了13種HPV病毒亞型被證實(shí)與癌癥直接相關(guān)。雖然所有的HPV疫苗都包括6號(hào)和8號(hào)兩種最常見(jiàn)的亞型，Cuzick教授表示，其他的高危亞型也會(huì)引起單次或反復(fù)的感染，一樣需要在DNA水平進(jìn)行阻斷。
現(xiàn)已上市的2價(jià)和4價(jià)HPV疫苗可分別針對(duì)16、18兩種或6、11、16、18四種亞型起作用。對(duì)于處于有效接種年齡且未發(fā)現(xiàn)高危HPV病毒感染的接種者來(lái)說(shuō)，2價(jià)疫苗對(duì)2級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）以及4價(jià)疫苗對(duì)HPV病毒亞型所引起的感染性病變（如1-3級(jí)CIN、外陰上皮內(nèi)瘤變<VIN>或生殖器疣）的疫苗效力均可高達(dá)98%-100%。
這是什么概念呢？橫向?qū)Ρ任覀冏钍煜げ贿^(guò)的重組乙型肝炎疫苗，在接種3針次乙肝疫苗后，嬰兒、兒童和青少年所產(chǎn)生的抗-HBS滴度可達(dá)到保護(hù)水平的有95%。但事實(shí)證明，95%的乙肝疫苗效力已足以有效控制我國(guó)乙肝病毒的感染率了。
有意思的是，4價(jià)HPV疫苗同時(shí)還具有針對(duì)其他部分病毒亞型（尤其是31、33、45）的交叉免疫作用。它對(duì)于31、33和45病毒亞型所導(dǎo)致的CIN2+的疫苗效力分別可達(dá)89.4%、82.3%和100%，且對(duì)所有13種致癌性HPV病毒亞型的疫苗效力可達(dá)69.8%。即便不考慮疫苗所覆蓋的病毒亞型，4價(jià)HPV疫苗對(duì)1-3級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤變的免疫保護(hù)效力仍然能分別達(dá)到50.1%、70.2%和87.0%。
目前市場(chǎng)上兩種4價(jià)HPV疫苗的免疫保護(hù)效力（針對(duì)及不針對(duì)4種效價(jià)）
雖然4價(jià)HPV疫苗的效力足夠強(qiáng)勢(shì)，但奈何覆蓋面太窄，遠(yuǎn)不及已上市5年，并能一口氣覆蓋9種病毒亞型的9價(jià)HPV疫苗。
在4價(jià)疫苗的基礎(chǔ)上，9價(jià)HPV疫苗增加了31、33、45、52和58五種致癌性HPV病毒亞型。Cuzick教授以“非常安全且極度有效”來(lái)形容它，并總結(jié)出三個(gè)特點(diǎn)：
90%的宮頸癌都是由這些病毒亞型所導(dǎo)致的，這就意味著9價(jià)HPV疫苗或許能夠急劇地降低宮頸癌的發(fā)病，保護(hù)絕大多數(shù)接種者免于宮頸癌；
HPV疫苗保護(hù)了50%的宮頸癌癌前病變CIN2/3不再進(jìn)一步發(fā)展為癌癥；
無(wú)嚴(yán)重毒性作用（僅會(huì)出現(xiàn)注射部位反應(yīng)）。
在免疫效力方面，一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)給出了9價(jià)疫苗在宮頸、外陰及陰道感染性疾病的預(yù)防上完爆4價(jià)的強(qiáng)有力證據(jù)（接種者均符合疫苗接種條件）。結(jié)果表明，在6016名9價(jià)疫苗接種者中，僅有1例出現(xiàn)了CIN2+、VIN2/3或陰道內(nèi)皮瘤變（VaIN2/3），3例出現(xiàn)了所有級(jí)別的CIN、VIN和VaIN，35例出現(xiàn)了持續(xù)6個(gè)月的HPV感染，疫苗效力分別達(dá)到了96.7%、97.1%和96.0%。相比之下， 4價(jià)疫苗就表現(xiàn)稍遜了，在6017名接種者中，出現(xiàn)上述感染情況的人數(shù)分別高達(dá)30、103和810例。兩種疫苗的免疫保護(hù)效力高低一眼可見(jiàn)。
一項(xiàng)對(duì)比9價(jià)與4價(jià)HPV疫苗效力的大型臨床研究
不過(guò)，當(dāng)談到能證明疫苗對(duì)預(yù)防癌癥有效的證據(jù)時(shí)，Cuzick教授表示，“從HPV感染到患癌至少需要十年時(shí)間，因此如果在12-14歲接種HPV疫苗，那么我們還需要等到接種者長(zhǎng)大至30-40歲才能下結(jié)論。雖然時(shí)間未到，但我相信最終我們會(huì)得到理想的結(jié)果。”
小結(jié)
在主題報(bào)告最后，Cuzick教授再次貼心地為大家強(qiáng)調(diào)了整場(chǎng)演講的重點(diǎn)：
宮頸癌是唯一一種具有已知單一病因（人類(lèi)乳頭瘤病毒）的癌癥；
只有持續(xù)感染了高危型HPV病毒才會(huì)發(fā)展成為宮頸癌；
在女性青春期時(shí)期廣泛普及HPV疫苗接種是防控的關(guān)鍵；
接種兩劑（間隔6-12個(gè)月）及一劑似乎對(duì)長(zhǎng)程免疫也是足夠有效的；
疫苗接種可以預(yù)防感染（和再次感染），但無(wú)法在HPV感染時(shí)起作用；
針對(duì)老年女性（經(jīng)篩查具有HPV并發(fā)感染）、青少年男孩及具有感染風(fēng)險(xiǎn)的男性的研究需要進(jìn)一步展開(kāi)。
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本文作者：醫(yī)學(xué)界ESMO報(bào)道組（徐韻珂）
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