董麗君 [摘要] 肺動(dòng)脈高壓是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。近年來，有關(guān)肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)治療取得了很大的進(jìn)展。從相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道可以看出，中醫(yī)藥對(duì)于肺循環(huán)有選擇性降壓作用，對(duì)血?dú)庖嗄墚a(chǎn)生有利影響。常用的一些藥物，如川芎嗪、丹參酮等，其顯效機(jī)制大致可分為：1.抗血栓形成；2.抗血管炎癥反應(yīng)；3.血管保護(hù)作用；4.其他作用。中醫(yī)藥對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療有較大的潛力和發(fā)展價(jià)值，但對(duì)其顯效機(jī)制的整體研究尚不夠明確。
[關(guān)鍵詞] 肺動(dòng)脈高壓；中醫(yī)藥；治療
[中圖分類號(hào)] R543 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）34-0154-03
肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是肺血管相關(guān)性惡性疾病，其發(fā)病原因有多種，但多與肺血管阻力進(jìn)行性增加有關(guān)。目前我國尚無PH發(fā)病率的確切統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，據(jù)來自法國和蘇格蘭的注冊(cè)研究數(shù)據(jù)顯示，各種類型PH的總體患病率為（30～50）/100萬[1]。本病的發(fā)展機(jī)制尚不明確，研究表明肺小動(dòng)脈血管的痙攣、內(nèi)膜增生、重構(gòu)或閉塞及小動(dòng)脈數(shù)量減少在PH的發(fā)生、發(fā)展過程中起著非常重要的作用，各種類型的PH最終發(fā)展至右心衰竭，導(dǎo)致死亡。目前本病治療效果不佳，預(yù)后較差?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)常用的治療方法有：1.基本治療，即針對(duì)基礎(chǔ)疾病和相關(guān)危險(xiǎn)因素；2.傳統(tǒng)治療，既抗凝又同時(shí)改善右心功能不全，有針對(duì)肺血管原位血栓治療；3.肺動(dòng)脈血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用，臨床多用前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑及5-型磷酸二酯酶抑制劑[2]。由于常用藥物中非選擇降壓藥易導(dǎo)致全身血壓降低，從而引起心腦腎呈缺血狀態(tài)。最近研發(fā)的選擇性降壓藥物價(jià)格昂貴，臨床時(shí)間較短，因此選擇合適的中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)聯(lián)合治療顯得尤為必要。
1 中醫(yī)對(duì)肺動(dòng)脈高壓的認(rèn)識(shí)
PH的臨床癥狀為胸悶、氣短、呼吸困難，與祖國醫(yī)學(xué)“心衰病”、“喘證”、“肺脹”等相似，其主要臨床表現(xiàn)以右心衰竭為主。PH病位在肺，因源于氣虛，肺主一身之氣，司呼吸，各種原因所致氣虛都會(huì)影響肺的正常功能而使肺氣虛弱，肺氣虛損日久使氣無力肅降或腎氣虛損，不攝納肺吸入之清氣，氣浮于上，稍運(yùn)動(dòng)癥狀即可重；久病肺氣已虛，脾母失運(yùn)，腎氣受損，氣不化水，水氣凌心，平臥則出現(xiàn)陽虛癥狀，如喘、心悸、尿少水腫等。氣血共同行于脈中，氣虛則血行無力，無力則血行不暢或凝結(jié)成瘀。血行被瘀血阻滯，臟器功能失調(diào)則津液代謝失常，凝聚而成痰飲。痰濁、水飲、瘀血停蓄體內(nèi)相互影響而加重本病。綜上所述，PH的中醫(yī)癥候主要為氣虛血瘀、陽虛水停，故其治療大法在于溫陽益氣、活血利水等。
目前實(shí)驗(yàn)和臨床中常用的中藥類藥物有川芎嗪、丹參酮ⅡA、參麥注射液、葛根素、疏血通注射液、燈盞花素、黃芪、復(fù)方薤白膠囊、雷公藤甲素、肺康方煎劑、葶藶小復(fù)方、蘇葶顆粒、血府逐瘀湯、防己和三七等。其顯效主要機(jī)制有：1.抗血栓形成；2.抗血管炎癥反應(yīng)；3.血管保護(hù)作用；4.其他作用。本文旨在討論以上中藥能夠在一定程度上緩解PH的癥狀，改善其心肺功能的可能顯效機(jī)制。
2 中藥治療及相關(guān)機(jī)制
2.1 抗血栓形成作用
丹參、疏血通、黃芪、肺康方煎劑、葶藶小復(fù)方、蘇葶顆粒和血府逐瘀湯通過抗血栓形成進(jìn)而達(dá)到治療PH的作用。丹參酮ⅡA是中藥丹參的主要提取物，能活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、養(yǎng)心安神。現(xiàn)代研究其有抗氧化、抗炎、減低血液粘稠度、抑制凝血促纖溶、抑制血小板聚集、延長血栓形成及促進(jìn)血栓溶解作用[3-4]。丹參酮針對(duì)心血管疾病的治療效果顯著。有研究證實(shí)其能減少心肌耗氧量，改善心肌缺血癥狀，主要是通過降低左心室壁張力，減少心臟的體積[5]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明丹參酮應(yīng)用于PH的治療，是其能抑制內(nèi)皮素的分泌異常，阻滯肺組織內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，減輕缺氧性肺血管的收縮，從而能有效降低肺動(dòng)脈壓力[6-7]。另有研究從細(xì)胞凋亡角度，表明丹參酮ⅡA可能是通過保護(hù)線粒體達(dá)到抗氧的作用，抑制生長因子的表達(dá)，抑制血管平滑肌的遷移、增殖，使血管平滑肌的功能和狀態(tài)得到改善，改善肺動(dòng)脈壓力[8-9]。水蛭味咸苦，其性平和，化瘀行血通經(jīng)絡(luò)；地龍味咸性寒，可活血化瘀通絡(luò)，兩者相配活血化瘀通絡(luò)，故水蛭、地龍兩種中藥混合制成的疏血通注射液，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明具有抗血栓抗凝、促進(jìn)纖維蛋白原的加速自溶、進(jìn)一步促進(jìn)血液流動(dòng)的作用，能顯著改善心血管病患的血漿BNP水平，改善心肌缺血及心臟功能[10-11]。高峰等[12]研究表明疏血通能夠促進(jìn)一種高度特異的血管內(nèi)皮細(xì)胞，作用于血管內(nèi)皮，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，對(duì)損傷的肺血管以及神經(jīng)進(jìn)行再生和修復(fù)，從而降低肺動(dòng)脈壓力[12]。黃芪是具有益氣作用的中藥。其味甘性溫，有補(bǔ)氣固表、利尿、托毒排膿之功。黃芪提取物黃芪總皂苷，大劑量有強(qiáng)心苷樣作用，其中有效成分黃芪苷IV 具有明顯的正性肌力的作用，能改善心臟收縮及舒張功能，作為一種有效的強(qiáng)心劑，修復(fù)心肌藥物指日可待。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，黃芪能降低老年大鼠全血和血漿的比黏度，降低紅細(xì)胞壓積，具有顯著抗血栓作用，并且大鼠血流動(dòng)力學(xué)的指標(biāo)也得到降低[13-14]。降低心肌動(dòng)作電位的幅度可以增加動(dòng)作電位的時(shí)限，使心肌細(xì)胞的整流鉀的幅度降低，從而改善大鼠的心肌缺血，改善心功能，改善PH預(yù)后[15]。黃芪、山茱萸、丹參、葶藶子等中藥共同組方成肺康方煎劑，和由紫蘇子、葶藶子組方化裁的蘇葶顆粒，皆是不僅通過調(diào)節(jié)血液黏稠度，而且直接平衡內(nèi)皮素、降鈣素這些基因與PH直接相關(guān)的肽的平衡，肺臟通氣功能得以改善，并降低肺動(dòng)脈的壓力[16-17]。葶藶小復(fù)方主要成分為葶藶子、川芎和前胡。有研究表明葶藶小復(fù)方通過改善全身的血液黏稠度和血漿黏稠度，紅細(xì)胞比容也被明顯減低，從而改善全身的血流變指標(biāo)[18]。血府逐瘀湯是中醫(yī)常用化學(xué)化瘀方，加入葶藶子、防己等藥物組方加味血府逐瘀湯，同樣改善血液黏稠度，從而影響肺動(dòng)脈的壓力[19]。
2.2抗血管炎癥反應(yīng)
文獻(xiàn)表明，PH形成的機(jī)制可能與血管炎癥反應(yīng)有關(guān)，雷公藤、川芎研究表明通過此機(jī)制起到治療作用。雷公藤有效成分雷公藤甲素，有祛風(fēng)消腫、通絡(luò)止痛之效?，F(xiàn)代研究其有抗炎和免疫抑制等多種作用。應(yīng)用于PH的治療，能有效降低右心室心肌肥厚，改善右心心力衰竭[20-21]。藥效動(dòng)力學(xué)表明雷公藤通過調(diào)節(jié)肺動(dòng)脈高壓的各種病理機(jī)制顯效。通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成來影響肺血管重構(gòu)；改善PH早期的炎癥浸潤，減少炎癥反應(yīng)[22]。川芎嗪為川芎的有效提取物。川芎最早主要是應(yīng)用于心血管相關(guān)疾病的治療。川芎辛香行散，溫通血脈，功能活血行氣，祛風(fēng)止痛。眾所周知，川芎嗪能夠有效擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成[23]。針對(duì)于PH的治療，能有效改善其心功能，右心室收縮壓和血壓均下降，增加心輸出量，其機(jī)制可能為降低血液黏稠度和血紅蛋白的含量，改善紅細(xì)胞壓積，改善慢阻肺患者的血液高凝的狀態(tài)，從而增加右心輸出量，改善右心功能，但對(duì)于體循環(huán)的舒張壓和收縮壓作用不明顯[24-25]。研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪亦能改善支氣管的功能，降低炎癥細(xì)胞在肺內(nèi)聚集、阻滯肺組織釋放氧自由基，保護(hù)細(xì)胞進(jìn)而減少肺損傷。同時(shí)，還抑制缺氧性肺血管的收縮，增加心肌的收縮性，減低心肌的氧耗量，擴(kuò)張全身血管，減低全身的血壓和肺動(dòng)脈壓力[26]。 2.3血管保護(hù)作用
葛根、燈盞花素通過血管保護(hù)作用產(chǎn)生效果。葛根性涼，味甘、辛，具有退熱生津透疹之功效，提取物為葛根素?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為葛根能起到擴(kuò)張血管的功效，尤其是擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和腦血管，促進(jìn)血液循環(huán)，降低心肌耗氧量、改善心肌收縮功能[27]。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，葛根素能夠改善大鼠的心臟舒縮功能，降低心律失常的再發(fā)率，亦能減輕心肌超微結(jié)構(gòu)的損害，修復(fù)心臟因缺血引起的損傷[28-29]。徐氏研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于用腎上腺素誘發(fā)的大鼠心肌缺血，葛根素可有效改善心電圖所示的ST段異常升高，再一次證實(shí)葛根素能有效改善心肌缺血[30]，故能恢復(fù)PH的心肺功能。燈盞花素是燈盞花提取物，其性寒，味微苦，有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)、消炎止痛等功效，常被用于臨床上各種阻塞不通之癥。燈盞花素能夠有效改善心肌功能，經(jīng)相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，主要是通過拮抗心肌缺血再灌注所造成的損傷達(dá)到作用的[31]。另有藥代動(dòng)力學(xué)的研究表明，燈盞花素是通過阻止肺動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的增殖，減少膠原生成和沉積，從而有效降低了平均肺動(dòng)脈壓力[32]。研究亦表明燈盞花素能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而對(duì)由于各種原因誘發(fā)的損傷的肺血管以及神經(jīng)進(jìn)行修復(fù)和再生[33]。
2.4其他作用
PH的治療成方有參麥注射液和復(fù)方薤白膠囊。參麥注射液是生脈散的衍生方，由人參與麥冬兩味中藥組成。人參大補(bǔ)元?dú)?、固脫寧神；麥冬養(yǎng)陰生津、清心除煩，組方而呈益氣固脫、養(yǎng)陰生津之功效，對(duì)心血管疾病有良好的治療效果。藥效學(xué)研究顯示參脈注射液能改善心力衰竭，能有效降低心臟壓力負(fù)荷，降低心肌耗氧量，降低血漿ANP、BNP，有效改善PH的心肌缺血狀態(tài)[34]。其主要成分人參皂苷可有效恢復(fù)心肌的收縮，研究發(fā)現(xiàn)其抑制了前列腺素的分泌及血栓素的生成[35]。復(fù)方薤白膠囊是瓜蔞薤白半夏湯化裁，全方寓通于清、寓開于泄，能改善肺氣功能，是目前治療PH的組方藥物。復(fù)方薤白膠囊抑制炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是PH形成過程中的重要環(huán)節(jié)，其標(biāo)志性的改變是白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附以及白細(xì)胞的遷移和浸潤，而黏附因子的表達(dá)失調(diào)又是這些變化的關(guān)鍵因素。復(fù)方薤白膠囊即被認(rèn)為是通過調(diào)節(jié)此機(jī)制從而達(dá)到控制或降低肺動(dòng)脈壓力的作用[36]。
單味中藥防己，提取其有效成分應(yīng)用于PH大鼠模型，可明顯降低肺動(dòng)脈的壓力和一定程度上恢復(fù)大鼠的心肺功能，后期檢測發(fā)現(xiàn)防己改善了肺組織的血管重構(gòu)狀況，而肺動(dòng)脈高壓的形成已被明確證實(shí)與血管的重構(gòu)相關(guān)[37]。三七作為中藥中的活血止血藥物，常被應(yīng)用于疏通血管的治療，關(guān)于PH大鼠的實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)，三七是在一定程度上通過調(diào)節(jié)p38 絲裂原活化蛋白激酶系統(tǒng)的表達(dá)[38]。
綜上所述，近十幾年來，中醫(yī)藥在治療PH方面取得了顯著的進(jìn)步，祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病的病機(jī)已經(jīng)明確，無外乎是氣虛、氣滯、痰瘀、血瘀，但是發(fā)病卻是多種原因相兼而得。無論是上述單味中藥，還是復(fù)方藥物都能夠明顯改善PH的癥狀和預(yù)后，一定程度上改善心肺功能。雖然在研究過程中還有許多方面的問題需要解決，如缺少證型的統(tǒng)一、缺少中醫(yī)統(tǒng)一的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)、缺少大量的臨床以及實(shí)驗(yàn)觀察作為指導(dǎo)。因此，在今后的研究中我們應(yīng)加大中醫(yī)藥對(duì)PH的機(jī)制研究，盡量做到統(tǒng)一化和規(guī)范化。
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