原發(fā)性膜性腎?。∕N）是成人腎病綜合征（NS）的常見病因。部分患者能自發(fā)緩解，部分患者持續(xù)蛋白尿?qū)е履I功能進(jìn)展。有關(guān)原發(fā)性 MN 的治療方法從經(jīng)典的 Ponticelli 方案，到鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和嗎替麥考酚酯（MMF），再到最近大熱的靶向于 B 淋巴細(xì)胞的生物制劑，不斷進(jìn)展。
本文由來自意大利米蘭的 Claudio Ponticelli 等人在 2020 年 1 月的 NDT 雜志上發(fā)表，全文綜述了膜性腎病治療進(jìn)展，我們一起來學(xué)習(xí)一下。
膜性腎病的標(biāo)準(zhǔn)治療
糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物是原發(fā)性 MN 患者的一線治療方案。
早在 1970 年代，一項小型 RCT 就在 22 名患者中評價了環(huán)磷酰胺（CYC）的作用。經(jīng)過 1 年隨訪后，CYC 組與對癥治療組間無顯著性差異。但是 CYC 組蛋白尿降低的程度是對癥治療組的 2 倍。一項法國研究，給 41 名不同類型腎小球腎炎的患者苯丁酸氮芥治療至少 1 年，其中 16 名是 MN 患者，9 人進(jìn)入完全緩解（CR）。但是，41 名患者中有 3 人發(fā)生了癌癥。
三項隨機(jī)對照臨床試驗（RCTs）比較了強(qiáng)的松治療和對癥治療的效果。單獨使用強(qiáng)的松沒有顯示出明顯的益處。但是，其中兩項研究中，足量的強(qiáng)的松（125 mg 隔天）僅僅使用了 2 個月，時間太短。而在第三項試驗中，強(qiáng)的松雖然使用了 6 個月，但是劑量偏?。?5 mg/m2隔天）。
意大利一項多中心研究使用了另一種治療方法-Ponticelli 方案：即開始予以 1 g 甲強(qiáng)龍（MP）靜脈（IV）沖擊治療連續(xù) 3 天，接著口服強(qiáng)的松龍 0.5 mg/kg 一個月。然后停用激素，予以每天口服苯丁酸氮芥（0.2 mg/kg/d）一個月。這個方案重復(fù) 3 次，因此累積治療持續(xù) 6 個月。
這個方案的理論基礎(chǔ)是認(rèn)為治療時間太短被證明是無效的，但是給予大劑量強(qiáng)的松或細(xì)胞毒性藥物 6 個月又會將患者暴露于嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險之中。將兩種治療指數(shù)低、副作用類型不同的藥物交替使用，可以使兩種藥物的累積使用期僅為 3 個月。另外，每種藥物給藥 1 個月，允許 1 個月的洗脫期。
靜脈注射 MP 和中等劑量的強(qiáng)的松優(yōu)于大劑量強(qiáng)的松的原因如下：
（1）在微小病變的患者中，基于靜脈注射 MP 和 0.5 mg/kg 強(qiáng)的松的方案與 1 mg/kg/d 強(qiáng)的松方案同樣有效，但是耐受性更好。
（2）有微弱的證據(jù)表明 MP 可以抑制補(bǔ)體的替代途徑并放大補(bǔ)體系統(tǒng)的途徑。
（3）MP 可以迅速完全地飽和糖皮質(zhì)激素胞漿受體，靜脈 MP 能穩(wěn)定細(xì)胞膜，它也可能激活糖皮質(zhì)激素的非基因效應(yīng)。
在第 1 項 RCT 中，67 名原發(fā)性 MN 和 NS 患者被分至周期性治療組（通常指 Ponticelli 方案）和對癥治療組。血肌酐 Scr >1.7 mg/dl 的患者被排除在外。32 名患者被分至周期治療組，26 名患者獲得緩解，6 名患者蛋白尿復(fù)發(fā)。在經(jīng)過平均隨訪 30 個月后，周期治療組 32 名患者中分別有 12 名（37.5%）和 11 名（34%）患者獲得完全緩解（CR）和部分緩解（PR）。而對照組 30 名患者中僅有 9 名（30%）患者獲得 CR 或 PR。治療組腎功能無明顯變化，但對照組血漿肌酐的倒數(shù)水平明顯降低。所有患者都完成了治療。一名患者變胖，另一名患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高，但是在治療結(jié)束后自發(fā)好轉(zhuǎn)。
在這項試驗發(fā)表后，又納入了另一些患者。試驗納入標(biāo)準(zhǔn)相同，患者中位隨訪時間 5 年。這項 RCT 證實周期性治療可以帶來 NS 持續(xù)緩解，并且有助于保護(hù)腎功能。
在另一項 RCT 中，將周期性治療與給予相同時間和累積劑量的單用糖皮質(zhì)激素方案進(jìn)行比較。入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)與之前的試驗相同。在平均隨訪 54 個月后，46 名周期治療組患者中有 28 名（60%）獲得 CR 或 PR，6 名（21%）治療有效的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。46 名單用糖皮質(zhì)激素的患者中有 10 名（21%）獲得 CR，8 名（17%）獲得 PR。2 名患者死于癌癥，兩組各有一名。共有 5 名患者因為副反應(yīng)未能完成治療（4 名在治療組，1 名在單用激素組）。其它可逆性副作用發(fā)生在 9 名周期性治療組的患者和 8 名糖皮質(zhì)激素組的患者中。兩組各有一名患者發(fā)生糖尿病，用口服降糖藥治療控制。
Schieppati 等人對 MN 患者的治療指征提出了質(zhì)疑，他們回顧了意大利 Bergamo 的經(jīng)驗，并報告了 100 例從未接受過糖皮質(zhì)激素或細(xì)胞毒藥物治療的 MN 患者的結(jié)果。起病時，平均 Scr 水平是（1.1±0.5）mg/dl。63 名患者表現(xiàn)為 NS。有 37 名患者隨訪了至少 5 年，24 名（65%）患者獲得蛋白尿的 CR 或 PR，6 名（16%）患者進(jìn)展至 ESRD。維持足夠腎功能的估計概率從 5 年時的 88% 下降到 8 年時的 73%。作者的結(jié)論是「不支持在 MN 患者中使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物」。
與此同時，納入最初兩項 RCT 中的患者達(dá)到了 10 年的隨訪期。給予 MP 和苯丁酸氮芥的患者（92%）在 10 年后仍存活并維持腎功能的概率明顯高于對照組（60%）。接受治療的患者 CR 或 PR 的概率為 83%，對照組為 30%，差異顯著。這些結(jié)果優(yōu)于 Schieppati 等人報道的結(jié)果。
有兩項試驗比較了 CYC 是否較苯丁酸氮芥具有更好的療效。在其中一項公開標(biāo)簽多中心的 RCT 中，87 名患者接受了 6 個月的治療，隔天交替使用糖皮質(zhì)激素和苯丁酸氮芥（0.2 mg/ kg/24 h）或 CYC（2 mg/kg/24 h）。在中位隨訪 36 個月后，被分至苯丁酸氮芥組的 44 名患者中有 12 名（27%）獲得 CR，有 24 名（55%）獲得 PR。在中位隨訪 42 個月后，被分至 CTX 組的 43 名患者中有 16 名（37%）獲得 CR，有 24 名（56%）獲得 PR。
在對治療有反應(yīng)的患者中，苯丁酸氮芥組和 CTX 組分別有 11 名（30%）和 10 名（25%）患者復(fù)發(fā)。苯丁酸氮芥組和 CTX 組分別有 6 名和 2 名患者因為不良反應(yīng)而未能完成試驗。苯丁酸氮芥組有 4 名患者發(fā)生帶狀皰疹，而 CTX 組無此現(xiàn)象。苯丁酸氮芥組有 1 名患者在治療 4 年后發(fā)生喉癌，CTX 組有 1 名患者在治療 5 年后發(fā)生前列腺癌。該試驗結(jié)論認(rèn)為：兩種治療方案的有效性相似，但是 CYC 的耐受性更好。
幾年后，一項印度的 RCT 報道了 93 名 MN 患者 10 年的隨訪結(jié)果。這些患者被隨機(jī)分配至糖皮質(zhì)激素和 CYC 交替治療 6 個月組和對癥治療組。不透析的生存率分別是 89% 和 65%。在最后一次隨訪時，治療組 62% 的患者達(dá)到 CR 或 PR，而對照組僅有 35% 的患者達(dá)到 CR 或 PR。對照組有 15 例患者發(fā)生感染，治療組未報道嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但是也有 7 例患者發(fā)生感染。1 名患者在治療完成一年后死于心臟猝死。治療組患者的平均血壓水平、血清膽固醇水平和生活質(zhì)量指數(shù)都顯著優(yōu)于對照組。
使用烷化劑最主要是對罹患惡性腫瘤的風(fēng)險的擔(dān)心。癌癥常常與 MN 相關(guān)。一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析報道：在白人 MN 患者中估測的癌癥患病率約為 10%。相似地，通過正電子發(fā)射斷層掃描/計算機(jī)斷層掃描（PET-CT）篩查出約 10% 的中國 MN 患者有早期隱匿性惡性腫瘤。
回顧我們自己開展的關(guān)于苯丁酸氮芥的 RCT 研究，惡性腫瘤的患病率約為 4.5/1000 人/年，與美國普通白人的惡性腫瘤患病率 4.3/1000 人/年相似。在一項 293 名接受 CYC 治療的多血管炎患者中，發(fā)現(xiàn)較高的惡性腫瘤的發(fā)生率、然而，在平均隨訪 9.7 年后，接受累積劑量 <360 mg/kg 的患者中沒有人發(fā)生癌癥。
長期口服（6 ~ 12 個月）或間歇靜脈注射基于 CYC 的方案也被證明對 MN 患者有益。但其療效和安全性還沒有在驗證效力良好的前瞻性 RCT 中得到充分評估。
