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以下內(nèi)容來源于：臨床試驗(yàn)招募信息

M7824是德國默克研發(fā)的抗PD-L1/TGFβ抗體，本試驗(yàn)的適應(yīng)癥是局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌。

主要目的：基于客觀緩解率評(píng)價(jià)M7824的臨床有效性；

次要目的：基于緩解持續(xù)時(shí)間、持續(xù)緩解率、無進(jìn)展生存期評(píng)價(jià)M7824的臨床有效性；評(píng)價(jià)M7824的臨床安全性；通過研究者閱片，評(píng)價(jià)ORR、DOR、DRR和PFS;描述M7824的藥代動(dòng)力學(xué)特征;描述M7824的免疫原性；基于ORR、DOR和DRR, 根據(jù)程序性死亡配體1表達(dá)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)對(duì)M7824的臨床有效性進(jìn)行回顧性評(píng)價(jià)

試驗(yàn)分類：  安全性和有效性

試驗(yàn)分期：  II期

設(shè)計(jì)類型：  單臂試驗(yàn)

隨機(jī)化：    非隨機(jī)化

盲法：        開放

試驗(yàn)范圍：  國際多中心試驗(yàn)        

試驗(yàn)人數(shù)：  總體141人，中國50人

1  在簽署知情同意書時(shí)≥18歲。在日本，如果受試者≥18歲但<20歲，則除了受試者書面知情同意書外，還應(yīng)提供其父母或監(jiān)護(hù)人的書面知情同意書。

2  受試者具有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性BTC。

3  強(qiáng)制要求在首次研究干預(yù)前28天內(nèi)采集腫瘤（原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性）存檔樣本或新鮮活檢組織。細(xì)針抽吸活檢、經(jīng)導(dǎo)管抽吸或細(xì)胞塊不可接受?？山邮軆?nèi)鏡逆行膽管造影或?qū)Ч軆?nèi)超聲輔助活檢，首選細(xì)針或切除活檢，或切除組織。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室手冊，腫瘤活檢和腫瘤存檔樣本必須適用于生物標(biāo)志物評(píng)估。

4  患有BTC的受試者必須對(duì)于鉑類藥物為基礎(chǔ)的1L全身化療不能耐受或者治療失敗。接受鉑類藥物為基礎(chǔ)的輔助化療并在輔助治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)有疾病復(fù)發(fā)證據(jù)的受試者也具有研究資格。如果輔助化療期間或其后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，則將鉑類藥物為基礎(chǔ)的輔助化療計(jì)為1L化療。

5  疾病必須可測量，且至少存在一個(gè)單維可測量病灶（根據(jù)RECIST 1.1），并由獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）獨(dú)立進(jìn)行確認(rèn)。

6  入組研究和M7824治療第1天時(shí)，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG PS）為0至1。

7  根據(jù)研究者判斷預(yù)期壽命≥ 12周。

8  接受根治性治療且>3年無復(fù)發(fā)的癌癥，或者接受根治性治療的早期癌癥，包括宮頸原位癌，淺表性、非侵入性膀胱癌，基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞原位癌。內(nèi)窺鏡下切除局限在粘膜層（食道、胃部和結(jié)腸直腸）的早期胃腸道（GI）癌癥，且>1年內(nèi)未復(fù)發(fā)的受試者允許參加研究。排除其他既往和/或并發(fā)癌癥。

9  具有充分的造血功能，定義為白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)≥計(jì)3 × 109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）≥1.5 × 109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥ 0.5 × 109/L，血小板計(jì)數(shù)≥75 × 109/L和血紅蛋白（Hgb）≥9 g/dL（在沒有輸血的情況下）。

10  具有充分的肝臟功能，定義為總膽紅素水平≤ 1.5 ×正常值范圍上限（ULN）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平≤2.5 × ULN和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平≤ 2.5 × ULN。對(duì)于腫瘤累及肝臟的受試者，可接受AST ≤ 5.0 ×ULN，ALT ≤ 5.0 × ULN。

11  具有充分的凝血功能，定義為凝血酶原時(shí)間（PT）或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤ 1.5 x ULN，除非受試者接受抗凝藥治療。

12  白蛋白≥ 3.0 g/dL。

13  乙型肝炎病毒（HBV）脫氧核糖核酸（DNA）陽性受試者必須接受治療且在入選研究時(shí)抗病毒藥物劑量穩(wěn)定（例如，恩替卡韋、替諾福韋或拉米夫定；不允許接受阿德福韋或干擾素治療），并根據(jù)適當(dāng)?shù)恼f明書指南執(zhí)行擬定監(jiān)測和管理（包括基線HBV DNA含量）。接受活動(dòng)性病毒性丙型肝炎（HCV）治療的受試者必須在入組研究時(shí)接受穩(wěn)定劑量的藥物治療，并根據(jù)適當(dāng)?shù)墨@批抗病毒藥物說明書指南執(zhí)行計(jì)劃的監(jiān)測和管理。

14  具有充分的腎臟功能，定義為按照Cockcroft-Gault公式，或者采用采集的24小時(shí)尿液測定的肌酐清除率（CCr），肌酐≤ 1.5 x ULN或估算的CCr> 40 mL/min。a. CCrl（mL/min） = （140-年齡） x 體重（kg）/（72 x 血清Cr jaffe）b. 如果是女性，×0.85 c.如果采用酶法測量Cr，則增加0.2，并用作Crjaffe = 0.2 +Crenzume。

15  若男性受試者同意在干預(yù)期間以及研究干預(yù)末次給藥后至少4個(gè)月內(nèi)遵守以下要求，則有資格參與研究：a. 不得捐獻(xiàn)精子并且：b. 不得與女性發(fā)生性交或 c. 使用男用避孕套：d.與當(dāng)前未懷孕的WOCBP女性發(fā)生性交時(shí)使用男用避孕套，并建議女性伴侶使用高效避孕方法（附錄3中詳述的年失敗率<1%的方法），因?yàn)楸茉刑卓赡軙?huì)破損或滲漏 e.參加任何導(dǎo)致精液暴露的活動(dòng)。

16  對(duì)于非妊娠或哺乳期的女性受試者，如果符合以下至少一種條件，即有資格參加本研究：a.非WOCBP 或 b. 如果為WOCBP，應(yīng)在以下期間使用高效避孕方法（即附錄3中描述的年失敗率<1%的方法，首選使用者依賴性較低的方法）：c. 首次研究干預(yù)給藥前，如果使用激素避孕法：d. 需完成至少一個(gè)4周口服避孕藥丸給藥周期，并且已開始月經(jīng)周期或 e.使用長效避孕藥或延長周期口服避孕藥達(dá)至少28天，并且高靈敏度測定結(jié)果記錄為妊娠陰性。f. 處于干預(yù)期間g .研究干預(yù)期后（即末次研究干預(yù)給藥后），距離末次研究干預(yù)給藥至少2個(gè)月。對(duì)于致畸藥物，如果會(huì)與激素類避孕藥產(chǎn)生DDI，從而導(dǎo)致避孕效果不可靠，則必須使用年失敗率< 1%的替代方法。研究者應(yīng)在首次研究干預(yù)給藥前評(píng)價(jià)避孕方法的效果。首次研究干預(yù)給藥前24小時(shí)內(nèi)，血清或高靈敏度尿妊娠試驗(yàn)（按當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)要求）結(jié)果為陰性。如果尿妊娠試驗(yàn)不能確認(rèn)為陰性（例如結(jié)果不確定），則需進(jìn)行血清妊娠試驗(yàn)。

1  不包括壺腹癌。

2  根據(jù)研究者的意見，除惡性腫瘤之外的可能會(huì)導(dǎo)致無法耐受治療或研究程序的快速臨床惡化。

3  具有導(dǎo)致臨床癥狀的活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移或需要治療干預(yù)的轉(zhuǎn)移受試者被排除出研究。具有CNS轉(zhuǎn)移治療史（通過手術(shù)或放療）的受試者除非已完全從治療中恢復(fù)，至少2個(gè)月內(nèi)無進(jìn)展記錄，且不要求繼續(xù)接受類固醇治療，否則不符合研究條件。

4  接受任何器官移植，包括同種異體干細(xì)胞移植，但無需免疫抑制的移植（例如角膜移植，毛發(fā)移植）除外。

5  存在重大急性或慢性感染，包括：a. 控制不佳的膽管感染。應(yīng)通過支架或經(jīng)皮經(jīng)肝膽引流術(shù)控制膽管梗阻。b. 已知人免疫缺陷病毒（HIV）檢測陽性史或已知獲得性免疫缺陷綜合征病史（在篩選時(shí)無需檢測）。如果研究者在篩選期強(qiáng)烈懷疑無已知病史的受試者存在HIV感染，且受試者拒絕檢測，應(yīng)與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員討論以評(píng)估合格性。（注：HIV檢測并非入選研究的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)；但如果在篩選期間或參與研究過程中的任何時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行，研究者必須根據(jù)當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)指南對(duì)受試者進(jìn)行HIV檢測知情。）c. 活動(dòng)性結(jié)核感染（臨床癥狀、體格檢查或影像學(xué)以及實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)）。d. 患有需要IV全身治療的活動(dòng)性細(xì)菌或真菌感染（除非另有說明，否則與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員討論替代治療方案）。

6  在接受免疫刺激制劑時(shí)可能惡化的活動(dòng)性自身免疫疾病。A. 患有不需要免疫抑制治療的I型糖尿病、白癜風(fēng)、脫發(fā)、銀屑病、甲狀腺功能減退或亢進(jìn)的受試者可合格參加研究。B.對(duì)于需要接受皮質(zhì)類固醇激素替代治療的受試者，如果類固醇給藥只是出于激素替代目的，且每日的給藥劑量≤10 mg潑尼松或等效藥物，則符合研究資格。C.采用可產(chǎn)生最小程度全身暴露量的給藥途徑（外用、鼻內(nèi)、眼內(nèi)或吸入）給予類固醇以治療其他疾病的受試者符合研究資格。

7  間質(zhì)性肺病或該疾病的病史。

8  入組前30天內(nèi)發(fā)生要求住院或阻礙研究治療的慢性阻塞性肺疾病急性加重或其他呼吸系統(tǒng)疾病。

9  已知對(duì)試驗(yàn)藥品（M7824）或制劑的任何成分重度過敏（根據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0版[NCI CTCAE 5.0]判定為≥定3級(jí)），具有速發(fā)型過敏反應(yīng)病史，或具有近期（5個(gè)月內(nèi)）無法控制的哮喘病史。

10  >1級(jí)NCI CTCAE 5.0的既往治療相關(guān)毒性持續(xù)（脫發(fā)和白癜風(fēng)除外），但≤2級(jí)的感覺神經(jīng)病變可以接受。

11  具有臨床意義的心血管/腦血管疾病，例如：腦血管意外/卒中（入組前<6個(gè)月）、心肌梗死（入組前<6個(gè)月）、不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭（≥紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)II級(jí)）或嚴(yán)重心律失常。

12  患有臨床相關(guān)疾?。ɡ?，炎性腸?。┖?或控制不佳的疾病，研究者認(rèn)為這些疾病可能損害受試者的耐受性或參與研究的能力。

13  患有可能妨礙理解或表達(dá)知情同意的任何精神疾病。

14  排除不符合或未接受過1L全身化療的受試者。

15  1L鉑類為基礎(chǔ)的化療失敗后進(jìn)行過全身抗癌治療。

16  接受禁用藥物的合并治療。

17  既往參加M7824臨床試驗(yàn)。

18  既往接受過其他免疫療法或檢查點(diǎn)抑制劑治療，如抗- PD-1、抗-PD-L1、抗細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴細(xì)胞-4（CTLA-4）抗體。

19  既往接受過靶向作用于TGF-β/TGF-β受體通路的任何抗體或抑制劑治療。

20  研究干預(yù)開始前21天內(nèi)接受過抗癌治療，例如，腫瘤細(xì)胞減滅治療、涉及>30%骨髓的放療（姑息性骨定向放療除外）、免疫療法或細(xì)胞因子治療。

21  在研究干預(yù)開始前28天內(nèi)接受過抗體抗癌治療。

22  在研究干預(yù)開始前7天內(nèi)接受過免疫抑制劑全身治療；或在研究干預(yù)開始前28天內(nèi)使用任何試驗(yàn)藥物。

23  M7824給藥后4周內(nèi)接種疫苗。研究期間禁止接種活疫苗。允許接種滅活疫苗（如，滅活流感疫苗）。

24  1L全身化療失敗后參加試驗(yàn)性臨床研究。

25  根據(jù)研究者的判斷，受試者不能耐受CT或核磁共振成像（MRI）造影劑和/或?qū)υ煊皠┻^敏。

26  在研究干預(yù)開始前28天內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)（不包括既往的診斷性活檢）。

27  妊娠期或哺乳期女性。

28  2年內(nèi)存在已知活動(dòng)性或近期酒精或藥物濫用史。

29  無民事行為能力或限制民事行為能力。

30  其他重度急慢性疾病。