類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種病因尚不明了的慢性全身性炎癥疾病，以慢性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，屬于自身免疫性疾病，有著隱匿性高、難確診、關(guān)節(jié)受損不可逆和致殘率高的特點。RA為一種常見的多發(fā)性疾病，其發(fā)病率約占人群的1%~2%，三分之一的RA患者有可能在患病后20年內(nèi)出現(xiàn)嚴重疾病。RA好發(fā)病于25~50歲年齡段，女性發(fā)病率高于男性3倍左右。據(jù)了解，我國目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病率約為0.32%~0.36%，與其類似的強直性脊柱炎發(fā)病率約為0.3%?！翱膳碌氖牵?font color="#ff0000">類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的致殘率高達50%以上”，中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫專科醫(yī)師分會會長、北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕科主任張奉春教授說。
一直以來，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎多用抗炎藥(如阿司匹林、非甾體抗炎藥(NSAIDs)等)和環(huán)氧化酶-2 (COX-2)抑制劑減輕炎癥和緩解疼痛，維持患者生活質(zhì)量。但是這僅僅是短期效果，根本解決不了患者的痛苦。為此，全球科學(xué)家不懈努力推出一系列緩解病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)，如甲氨蝶呤、磺胺類藥物等。盡管甲氨蝶呤對大多數(shù)RA患者有效，不過仍有許多患者無法耐受該藥物的副作用，因此就希望有效果更好、副作用更小的新藥出現(xiàn)。
隨著對RA研究的深入，發(fā)現(xiàn)RA的主要致病因子是TNF-α，由激活的單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞所釋放，成熟的TNF-α分子量為17KD，以三聚體形式與細胞表面的TNF-α受體結(jié)合，介導(dǎo)多種生物學(xué)活性。TNF-a結(jié)合2個受體：TNFⅠ型受體和TNFⅡ型受體。許多類型的細胞均有這些受體的表達，RA患者的滑液中有高濃度的TNF-α，往往伴有骨侵蝕。TNF-α拮抗劑可直接與TNF-α結(jié)合而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)，是在RA中應(yīng)用最早、最廣泛的生物制劑。
TNF-α抑制劑是生物制劑，用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)炎疾病的治療，是二十世紀臨床免疫學(xué)和風(fēng)濕病學(xué)史上的一個革命性進展。從上世紀七十年代TNF-α被揭示是自身免疫性關(guān)節(jié)炎最主要的促炎細胞因子以來，經(jīng)過了二十多年的研究。1998年研究者成功研制出了針對免疫抑制治療的生物制劑——TNF-α抑制劑，并將其應(yīng)用于臨床類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療，給臨床醫(yī)生，特別是風(fēng)濕科醫(yī)生提供了現(xiàn)代化的醫(yī)療武器，同時也給風(fēng)濕病患者帶來了良好的療效。
目前應(yīng)用于臨床的TNF-α抑制劑主要有：依那西普(Etanercept)、英夫利昔單抗(intliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)和戈利木單抗(golimumab)等，這類藥物均為大分子物質(zhì)。而依那西普為輝瑞公司與安進公司合作開發(fā)，是一種用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的首個融合蛋白類腫瘤壞死因子α抑制劑。通過輝瑞公司和安進公司的通力合作，全面而深入的布局專利保護，同時建立強大的銷售隊伍，連續(xù)多年取得了不俗的成績，已儼然成為兩家公司的核心重磅炸彈藥物。下文對該生物藥做些簡要的剖析。
恩利(依那西普)的基本信息
通用名稱：注射用依那西普
商品名稱：恩利? (Enbrel?)
英文名稱：Etanercept for injection
漢語拼音：Zhusheyong Yinaxipu
主要成分： 依那西普
分子量： 依那西普包括934個氨基酸，分子量約為150KD
分子結(jié)構(gòu)(如圖1)：Enbrel為二聚體融合蛋白，由人類75kD腫瘤壞死因子受體的細胞外配體結(jié)合部分和人類IgG1Fc段連接而成，Enbrel 的Fc段含有GH2區(qū)、CH3區(qū)鉸鏈區(qū)，但是不含有CH1區(qū)，具有特異性地與TNFα受體結(jié)合，阻斷TNF與細胞表面TNFα受體的相互作用，具有調(diào)節(jié)TNFα誘導(dǎo)或者介導(dǎo)的生物學(xué)作用。
圖1 依那西普的分子結(jié)構(gòu)式(圖片源于先鋒中國)
恩利(依那西普)適應(yīng)癥批準時間表
二十世紀八十年代后期，Immunex的一個科學(xué)家團隊發(fā)現(xiàn)了恩利分子。
1998年，恩利通過FDA認證用于治療中重度RA(單用或與MTX聯(lián)用)。
1999年，恩利通過FDA認證用于治療中重度活動性青少年型多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。
2000年，恩利通過FDA認證用于治療中重度RA的藥物并抑制RA的放射性進展，包括那些以前經(jīng)DMARD治療失敗的患者。
2002年，恩利通過FDA認證用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎(單用或與MTX聯(lián)用)。
2003年，F(xiàn)DA認證恩利的適應(yīng)癥擴展為“改善RA患者的軀體功能”。同年，恩利治療AS通過FDA認證。并且恩利治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)癥擴展為包括抑制結(jié)構(gòu)損傷的進展。
2004年，恩利治療適于系統(tǒng)療法或光療的慢性中重度斑塊狀銀屑病患者通過FDA認證。
2005年，基于2年軀體功能研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA擴大了恩利治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)癥——恩利減輕銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的癥狀和體征，抑制活動性關(guān)節(jié)炎的結(jié)構(gòu)損傷的進展，改善患者軀體功能。
2006年，Enbrel SureClick自動注射器問世，給患者提供了一種新的恩利給藥途徑。
2010年3月，獲中國SFDA批準在中國上市。
2002年恩利(注射用依那西普)獲得被譽為醫(yī)學(xué)界“諾貝爾獎”的Prix Galien加拿大創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品大獎。恩利(注射用依那西普)是一種TNF-α抑制劑，適用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)和強直性脊柱炎(AS)。它直接作用于類風(fēng)濕性疾病的關(guān)鍵致病因子——腫瘤壞死因子TNF，從根本上阻斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的疾病進程。
圖2 恩利(依那西普)各適應(yīng)癥批準時間表(圖片源于先鋒中國)
恩利(依那西普)的銷售概況
依那西普(Etanercept)由惠氏(輝瑞子公司)和安進聯(lián)合開發(fā)，于1998年11月2日獲得美國FDA批準，2000年2月3日獲得歐洲EMA批準，2005年1月19日獲得日本PMDA批準，2010年2月26日獲得中國CFDA批準上市，并由安進在美國市場銷售，由輝瑞在歐洲銷售，由武田和輝瑞在日本市場共同銷售，由勃林格殷格翰在中國市場銷售，商品名為Enbrel。輝瑞的依那西普仿制藥Lifmior在歐洲市場銷售。
全球性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者約4500萬人，每年新增約140萬人。中國類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者約480萬人，每年新增約15~20萬人。按照美國相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者將在患病10年后，近50%的患者會造成運動能力缺失。全球范圍內(nèi)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療用藥主要有化學(xué)藥和單抗藥物兩種，化學(xué)藥只能起到緩解疼痛、減輕癥狀的作用，而單抗藥物能夠靶向治療，阻斷炎癥的分子傳導(dǎo)通路，起到控制炎癥進展、防止關(guān)節(jié)進一步損傷的作用。
在中國，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他自體免疫缺陷類疾病治療用藥仍以中藥和化藥為主，且相關(guān)患者教育極不成熟，存在大量的非規(guī)范自我治療的案例，這限制了單抗藥物的推廣。同時，昂貴的價格也限制了單抗藥物替代傳統(tǒng)藥物的速度。但是盡管如此輝瑞和安進公司也沒放棄中國市場，畢竟如今國內(nèi)健康意識增強，也會不惜代價換取健康。
依那西普自上市以來，全球銷售額突破10億美元已經(jīng)超過10年之多了，多年以來毫無懸念的成為輝瑞公司和安進公司的重磅炸彈藥物。據(jù)相關(guān)機構(gòu)統(tǒng)計恩利(依那西普)2012年的銷售額為84.75億美元，2013的銷售額為85.38億美元，2014年的銷售額為83.25億美元，2015年為86.97億美元，盡管2012年10月，恩利在美國的專利到期，但安進公司贏得了一項新的專利，可以使恩利專利保護期延至2028年。盡管恩利生物仿制藥品的成分專利(歐洲標準)在2015年到期，以及輝瑞(Pfizer)公司和安進(Amgen)公司解除安進公司關(guān)節(jié)炎藥物恩利在北美的共同推廣合作協(xié)議的影響，2016年的銷售額仍然達到了88.74億美元。可見在自身免疫疾病方面，不管是對安進公司還是輝瑞公司，依那西普的貢獻都不容小覷。下圖為2009年至2016年依那西普給輝瑞公司帶來的收入(圖3)。
圖3. 2009~2016年恩利(依那西普)歸屬輝瑞公司的銷售額
國內(nèi)恩利(依那西普)的仿制藥概況
據(jù)IMS預(yù)計到2020年左右，全球自身免疫疾病的生物制劑市場總量可能達到500億美元，目前中國患者為450~500萬左右，占到全球的0.3~0.5%，可以樂觀一點地估計屆時生物制劑市場總量達到35~40億人民幣，是現(xiàn)在容量的2~3倍，因此這也將成為制藥企業(yè)競爭最激烈的領(lǐng)域。2016年全球TOP200藥品銷售數(shù)據(jù)顯示，生物藥占70個，總金額1572億美元，占比達到44%。其中，全球處方藥物銷量前十位的，單抗類生物藥(包括特點和單抗類似的重組蛋白依那西普)就占到了6個，這6大單抗也占到單抗市場的63%。
依那西普在我國上市時間較晚，于2010年2月26日獲批進入國內(nèi)市場，商品名為恩利。該藥價格昂貴(中標價在2000元/25mg以上)且不在醫(yī)保范圍之內(nèi)，同時還面臨國產(chǎn)類似藥的低價競爭，所以國內(nèi)市場銷售額近年來并未增長。
鑒于TNF抑制劑上百億美元的年銷售額，近年來國內(nèi)有大量醫(yī)藥企業(yè)投身于該領(lǐng)域之中。國內(nèi)對依那西普的仿制開展的比較早，三生國健(三生制藥的子公司)的依那西普類似藥益賽普于2005年獲批上市，早于依那西普的國內(nèi)上市時間(2010年獲批)，上海賽金的強克(2012年獲批)和海正藥業(yè)的安佰諾(2015年獲批)兩個同類產(chǎn)品也已經(jīng)相繼上市，齊魯制藥的在研項目已經(jīng)進入了Ⅲ期臨床。國內(nèi)3個獲批上市的產(chǎn)品均按照新藥申報，臨床試驗沒有與依那西普進行頭對頭設(shè)計。其它還有更多的不勝枚舉的企業(yè)還處于仿制的路上，甚至是剛剛開始介入。
目前依那西普及其生物類似藥的國內(nèi)市場快速增長期已過，市場處于低速穩(wěn)增長中，同時市場上產(chǎn)品競爭激烈，市場格局基本已定。益賽普憑借先發(fā)優(yōu)勢和價格優(yōu)勢搶占了大部分市場，同時益賽普進入了2017版醫(yī)保目錄，市場占有率將進一步擴大，后續(xù)產(chǎn)品只能夾縫求生，因此未來國內(nèi)依那西普及其生物類似藥市場估計并不會產(chǎn)生爆發(fā)點。
結(jié)語
恩利(依那西普)作為全球第一個被批準用于治療中重度RA的TNF抑制劑，自1998年上市以來都有著不俗的表現(xiàn)。美國專利延長至2028年到期，目前三星和山德士均有類似藥獲批。依那西普的美國專利原本2012年到期，但2011年底美國專利局根據(jù)一項新專利將依那西普在美國本土的保護期延長了16年至2028年11月， 歐洲專利在2015年2月已經(jīng)到期。 目前除印度的2個仿制藥以外，規(guī)范市場歐美各有1個類似藥獲批。 三星Bioepis(與默沙東合作)依那西普生物類似藥Benepali于2016年1月在歐洲獲批上市，Sandoz(諾華)依那西普生物類似藥Erelzi于2016年8月在美國獲批上市。由于專利訴訟的原因，目前Erelzi還沒有上市銷售。依那西普是國內(nèi)仿制較為領(lǐng)先的一個生物藥，目前已有3個上市產(chǎn)品(均按照新藥申報)，即中信國健的益賽普、上海賽金的強克和浙江海正的安佰諾。國產(chǎn)TNFα融合蛋白總計占國內(nèi)市場總量的70%左右，恩利(依那西普)占市場總量大約15%。但是就全球市場占有份額來看，恩利(依那西普)依然是絕對的贏家。抗體類藥物是目前或?qū)砀偁幾罴ち业念I(lǐng)域，盼能有更多新藥上市，同時能有個更加親民的銷售價格。
參考文獻
[1]FeldmannM, Maini RN (October 2003). 'TNF defined as a therapeutic target for rheumatoid arthritis andother autoimmune diseases'. Nature Medicine. 9: 1245–1250.
[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Etanercept.
[3]https://www.uspto.gov/patent/laws-and-regulations/patent-term-extension/patent-terms-extended-under-35-usc-156.
[4]https://www.enbrel.com/
[5]http://enbrel.dxy.cn/
