甲硝唑腦?。╩etronidazole-induced encephalopathy，MIE）是一種罕見的在臨床條件下長期應(yīng)用甲硝唑而引發(fā)的疾病，其臨床特點(diǎn)通常包括多種形式的進(jìn)行性神經(jīng)功能和典型的影像學(xué)改變，但目前神經(jīng)科醫(yī)生對該疾病認(rèn)識(shí)相對不足，國內(nèi)的相關(guān)報(bào)道較少。我們報(bào)道1例MIE患者的診治過程，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，供臨床參考。
臨床資料
患者女性，45歲，因“四肢麻木、行走不穩(wěn)20d，視物異常5d，精神行為異常1d”于2016年8 月2日入院?；颊哂谌朐呵?0d出現(xiàn)四肢麻木，以肢體遠(yuǎn)端為著，同時(shí)伴有行走不穩(wěn)，癥狀持續(xù)并逐漸加重，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)跌倒，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，于2016年7月29日行頭顱MRI示胼胝體壓部、腦干、小腦半球異常信號(hào)（圖1），住院治療（具體治療方案不詳）后，上述癥狀較前未見明顯變化。入院前5d患者出現(xiàn)視物異常，表現(xiàn)為間斷視物模糊，眼前有水霧感，并自覺雙耳聽力下降，入院前1d夜間出現(xiàn)精神行為異常，大聲喊叫，不能控制情緒，持續(xù)約20min?；颊甙l(fā)病前無感冒、腹瀉史，有胃炎病史（幽門螺桿菌陽性），無農(nóng)藥及一氧化碳接觸史，無嗜酒、吸毒等不良嗜好，否認(rèn)遺傳病史。
入院體檢：體溫36.3℃，脈搏88次/min，呼吸16次/min，血壓107/77mmHg（1mmHg=0.133kPa），發(fā)育正常，營養(yǎng)狀態(tài)良好，心肺腹體檢無異常。神經(jīng)系統(tǒng)體檢：意識(shí)清楚，言語流利，智能正常，雙耳聽力下降，雙眼球各向運(yùn)動(dòng)自如，雙眼可見粗大水平眼震，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對稱，咽反射存在，伸舌居中，雙上肢肌力V級(jí)，雙下肢肌力IV+級(jí)，肌張力、腱反射正常，右側(cè)巴賓斯基征、查多克征（+） ，左側(cè)巴賓斯基征、查多克征（-），雙上肢腕關(guān)節(jié)上5cm 以下、雙下肢膝關(guān)節(jié)以下痛覺減退，閉目難立征睜、閉眼均不穩(wěn)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)均欠穩(wěn)準(zhǔn)，腦膜刺激征（-）。
輔助檢查：血尿便常規(guī)、血流變、凝血系列正常；肝炎病毒抗體系列陰性；肝功能示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶95U/L（正常值0-45U/L）， 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶50U/L（正常值0-45U/L），甘油三酯1.98mmol/L（正常值0.7-1.7 mmol/L）， 心肌酶、電解質(zhì)、腎功能、血糖正常，血同型半胱氨酸正常；血液三項(xiàng)示：鐵蛋白161.9ng/ml（正常值30.0-400.0ng/ml），維生素B12 350pg/ml（正常值191-663pg/ml），葉酸2.59pg/ml（正常值3.89-26.80 pg/ml）；血液抗體系列示：肺炎支原體IgM抗體（+），血結(jié)核分枝桿菌抗體陰性；甲狀腺功能、腫瘤系列均正常；腰椎穿刺壓力115mmH2O（1mmH2O =0.0098kPa），腦脊液常規(guī)：外觀無色透明，細(xì)胞總數(shù)3×106/L，白細(xì)胞總數(shù)1×10^6/L，潘迪試驗(yàn)陰性，紅細(xì)胞形態(tài)大致正常；腦脊液生化：氯化物128mmol/L（正常值120-130mol/L），葡萄糖3mol/L（正常值2.5-4.5mol/L），腦脊液總蛋白0.22g/L（正常值0.2-0.45g/L）。腦脊液病毒抗體系列、結(jié)核分枝桿菌抗體均陰性；寡克隆區(qū)帶陰性、IgG指數(shù)正常；腦電地形圖、心電圖正常。四肢肌電圖提示：右脛神經(jīng)（踝、胭窩）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）示脫髓鞘病變及雙側(cè)腓總神經(jīng)（踝、腓骨小頭下、腓骨小頭上）MCV軸索病變，雙正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV）示脫髓鞘病變及左正中神經(jīng)、右尺神經(jīng)SCV軸索病變，左脛神經(jīng)H反射波幅稍降低，右足皮膚交感反應(yīng)示神經(jīng)病變；腦干聽覺誘發(fā)電位示III-IV波潛伏期延長。2016年8 月10日行頭顱DWI+MRI+增強(qiáng)示：（1）胼胝體壓部異常信號(hào)，考慮胼胝體壓部變性可能；（2） 腦干異常信號(hào)，不除外脫髓鞘性病變（圖2）。
根據(jù)患者為中年女性，亞急性起病，呈進(jìn)行性加重，表現(xiàn)為中樞、周圍神經(jīng)同時(shí)受累，顱內(nèi)病灶為雙側(cè)對稱性，以小腦齒狀核、腦干背側(cè)和胼質(zhì)體壓部受累為主，考慮代謝、中毒、變性、脫髓鞘性疾病可能性大，追問病史，患者訴因“幽門螺桿菌陽性”口服“甲硝唑片200mg 3次/d 4個(gè)月，故診斷為MIE，同時(shí)合并肝損害、高甘油三酯血癥、肺炎支原體感染。
另外根據(jù)輔助檢查結(jié)果除外亞急性聯(lián)合變性、Wernicke腦病、多發(fā)性硬化、顱內(nèi)感染性疾病，同時(shí)根據(jù)家族史及輔助檢查結(jié)果除外遺傳代謝疾病。停用甲硝唑片，給予B族維生素、能量合劑等治療9d，上述癥狀明顯緩解，出院后繼續(xù)服用維生素B1 、甲鈷胺片，1個(gè)月后復(fù)查，患者四肢麻木癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查頭顱MRI示：（1）胼胝體壓部異常信號(hào)較前減低，范圍較前縮??；（2）腦干異常信號(hào)影消失（圖3）。隨訪至今，癥狀無反復(fù)。
討 論
甲硝唑?yàn)槿斯ず铣傻?-硝基咪唑類化合物，在細(xì)胞內(nèi)的無氧環(huán)境中，其分子中的硝基被還原成氨基，抑制DNA合成，從而發(fā)揮抗厭氧菌的作用。另外，有抗破傷風(fēng)梭菌、抗滴蟲和抗阿米巴原蟲的作用。常見的不良反應(yīng)有頭痛、惡心、嘔吐、口干、金屬味感等，偶有腹痛、腹瀉。少數(shù)患者出現(xiàn)蕁麻疹、紅斑、瘙癢、白細(xì)胞減少等，極少數(shù)患者出現(xiàn)眩暈、共濟(jì)失調(diào)、肢體感覺異常等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，甚至可出現(xiàn)癲癇、精神行為異常、智能減退等腦病表現(xiàn)，與藥物滲透入腦脊液引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)有關(guān)。此種不良反應(yīng)具有可逆性，經(jīng)過停藥處理可改善或消失。第1例關(guān)于MIE的報(bào)道在1977年發(fā)表于Am J Psychiatry雜志上，之后也有一些病例被報(bào)道，但對該病的認(rèn)識(shí)大大提高是在近10年。
MIE發(fā)病機(jī)制尚不明確，血管源性和細(xì)胞毒性水腫、線粒體功能障礙、甲硝唑中間代謝產(chǎn)物結(jié)合神經(jīng)細(xì)胞DNA、RNA以及修改小腦和前庭的γ-氨基丁酸受體被懷疑是其可能機(jī)制。本病最常受累的部位為小腦齒狀核，影響前庭小腦系統(tǒng)、小腦傳出纖維，出現(xiàn)眩暈、眼震、共濟(jì)失調(diào)；尚可影響雙側(cè)下丘核，影響聽覺傳導(dǎo)通路，出現(xiàn)雙耳聽力下降；還可影響胼胝體壓部聯(lián)系雙側(cè)枕葉視皮質(zhì)的神經(jīng)纖維，出現(xiàn)視覺障礙；影響胼胝體壓部、小腦齒狀核、中腦，出現(xiàn)精神行為異常；影響腦白質(zhì)，出現(xiàn)智能減退等。
有病例報(bào)道顯示，MIE的發(fā)生與甲硝唑累積劑量（45-120g）及給藥時(shí)間（1-12周）有關(guān)。我國陳平等報(bào)道1例MIE口服甲硝唑時(shí)間約210d，日劑量為1800mg，累積劑量約378g，而本病例患者日劑量為600mg，累積劑量75.6g，共服用126d。有研究結(jié)果顯示肝功能不全者更容易患ＭＩＥ。茍雙梅和付學(xué)濤研究發(fā)現(xiàn)，有肝病病史的患者，出現(xiàn)MIE的甲硝唑累積劑量及時(shí)間的中位數(shù)分別為37g（7-156g）、26d（19-330d），而肝功能正?；颊叩睦鄯e劑量及時(shí)間的中位數(shù)分別為56.0gｇ（10.5-202.0g）、33.5d（7.0-270.0d）。本例患者發(fā)病時(shí)間短，累積劑量小，不除外與其肝功能異常有關(guān)。
MIE的首選檢查方法是頭顱MRI，通常顯示小腦齒狀核附近區(qū)域特有的對稱性病變，亦可累及胼胝體壓部、腦橋被蓋部、中腦、腦白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)等。齒狀核對稱性病變常用來區(qū)分其他原因引起的腦病。
MIE主要的鑒別診斷包括其他中毒性腦病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、代謝性腦病等。其中最需要與Wernicke腦病相鑒別，因?yàn)槠渑cMIE有著相似的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)。Wernicke腦病是因?yàn)殚L期飲酒或營養(yǎng)不良所致維生素B1缺乏所致，其臨床表現(xiàn)為3組特征性癥狀：眼肌麻痹、精神異常和共濟(jì)失調(diào)。其受損的主要部位是丘腦、下丘腦、乳頭體、中腦導(dǎo)水管周圍、第四腦室頂（特別是迷走運(yùn)動(dòng)背核和前庭核）和小腦上蚓部。兩者可通過詳細(xì)的病史、用藥史、治療預(yù)后情況等進(jìn)行鑒別。
治療上，盡早停用甲硝唑及給予支持治療是針對MIE唯一行之有效的措施，并給予維生素B1、維生素B12營養(yǎng)神經(jīng)治療。大多數(shù)MIE患者停藥后癥狀可以得到改善，影像學(xué)也可出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。有研究顯示MIE的臨床癥狀和影像學(xué)變化間并無明顯相關(guān)性，影像學(xué)改變相對滯后。本例患者經(jīng)治療后臨床癥狀改善明顯，頭顱MRI顯示小腦齒狀核病灶消失最快，腦干病灶相對滯后，胼胝體壓部病變恢復(fù)最慢。
甲硝唑在臨床應(yīng)用普遍，因此在臨床懷疑MIE的情況下，需詳細(xì)詢問患者病史，并完善頭顱MRI檢查，注意觀察典型的影像學(xué)表現(xiàn)。一經(jīng)診斷，應(yīng)盡早停用藥物，并給予支持治療。對于合并肝功能不全、肝性腦病的患者，進(jìn)行甲硝唑治療時(shí)應(yīng)采取預(yù)防措施。
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