在臨床和日常工作中，有些藥物包括中藥，西藥，酒精溶劑，造影劑，殺蟲劑以及滅鼠藥物等，一旦過量，或者遇到過敏體質(zhì)，就容易累及到神經(jīng)系統(tǒng)，其中癥狀之一，就是出現(xiàn)意識和精神改變，癲癇，認知功能損害等腦病的改變。本文總結(jié)一下常見的藥物引起的腦病。
慢性酒精中毒性腦病
慢性酒精中毒性腦病由Marchiafava和Bignami在1903年首次報道，指長時期大量酗酒引起人體營養(yǎng)代謝紊亂，導(dǎo)致中樞神經(jīng)損害的一類疾病。
臨床主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、分析判斷能力下降，四肢震顫，人格改變，記憶力下降，幻覺及妄想等。臨床表現(xiàn)差異較大，對患者造成不同程度的損傷。
該病預(yù)后不良，經(jīng)常造成不可逆性腦組織損傷。
回顧性分析2015年8月至2017年4月醫(yī)院收治的27例慢性酒精中毒性腦病患者的臨床資料。27例患者均為男性，右利手，年齡35~62歲，平均 (54.2±3.5) 歲。
納入標準：長期大量飲酒史，達15~40年，日飲酒量400~800 m L。在戒斷酒精一段時間或藥物治療后病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。
排除標準：精神異常患者；糖尿病患者；一氧化碳中毒患者；近期外傷史；長期藥物服用史；存在營養(yǎng)不良疾病。
患者臨床表現(xiàn)
初診時患者均出現(xiàn)不同程度的意識或肢體障礙，2例表現(xiàn)為頭暈頭痛、記憶力減退，4例出現(xiàn)失眠多夢，5例表現(xiàn)為嗜睡，8例表現(xiàn)為意識模糊、精神障礙，11例出現(xiàn)肢體震顫，行走不便，13例出現(xiàn)共濟失調(diào)，4例出現(xiàn)眼肌麻痹，在入院強制戒斷飲酒初期出現(xiàn)不適癥狀，表現(xiàn)為身體不適感、記憶力減退、乏力、頭暈等。
MRI表現(xiàn)
本組病例中，21例有不同程度腦萎縮，影像表現(xiàn)為腦回體積小，腦溝裂池增寬，腦室系統(tǒng)擴張。
小腦合并大腦萎縮人數(shù)最多，共19例，小腦萎縮主要部位是小腦蚓部，大腦萎縮主要累及部位是大腦灰質(zhì)，單純大腦萎縮3例，小腦單純萎縮2例。腦白質(zhì)脫髓鞘3例，MRI表現(xiàn)為兩側(cè)側(cè)腦室周圍多發(fā)斑片狀長T1、長T2信號，壓水像呈高信號，邊界模糊，無明顯占位效應(yīng)，病灶長軸多垂直于側(cè)腦室 (圖1) 。
6例合并韋尼克腦病，表現(xiàn)為第三腦室、中腦導(dǎo)水管周圍、兩側(cè)丘腦內(nèi)側(cè)出現(xiàn)對稱的長T1、長T2信號，壓水像呈高信號，4例彌散像擴散受限，2例未見擴散受限。5例發(fā)生部位以兩側(cè)丘腦內(nèi)側(cè)多見 (圖2) ，其中3例為單發(fā)，2例伴隨第三腦室周圍。
2例腦橋中央髓核溶解癥，表現(xiàn)為腦橋長T1、長T2信號，壓水像呈高信號，彌散像均擴散受限 (圖3) 。
16例合并腦梗死，在T1WI上呈低信號，T2WI及壓水像呈高信號，邊界模糊，其中新發(fā)腦梗死3例，DWI表現(xiàn)為擴散受限，其余13例為陳舊腦梗死，DWI表現(xiàn)未見擴散受限。13例腦梗死位于基底核區(qū)，2例位于丘腦，1例位于放射冠。
25例胼胝體變性，胼胝體均呈均勻或不均勻T1WI低信號、T2WI高信號 (圖4a) 、T2 FLAIR高信號，其中3例伴胼胝體腫脹，22例胼胝體萎縮，16例DWI信號擴散受限 (圖4b) 。12例MRI顯示胼胝體彌漫呈長T1、長T2異常信號，5例顯示為胼胝體壓部呈不均勻長T1、長T2異常信號，6例顯示胼胝體膝部呈長T1、長T2信號，2例顯示為胼胝體體部呈長T1、長T2信號。矢狀位顯示胼胝體信號、形態(tài)變化最佳。
DTI技術(shù)顯示胼胝體纖維束不同程度稀疏、斷裂。其中21例纖維束顯示明顯斷裂，10例斷裂處位于胼胝體膝部，4例胼胝體體部斷裂，2例胼胝體壓部斷裂，5例胼胝體彌漫斷裂。6例僅顯示纖維束的稀疏，信號改變，而未見明確斷裂 (圖4c) 。
圖1：慢性酒精中毒所致脫髓鞘病變磁共振成像表現(xiàn)
箭頭顯示兩側(cè)側(cè)腦室周圍脫髓鞘病變，壓水像表現(xiàn)為高信號
圖2：慢性酒精中毒所致韋尼克腦病磁共振成像表現(xiàn)
箭頭顯示雙側(cè)丘腦內(nèi)側(cè)、三腦室周圍對稱性長T2信號影，邊緣較模糊，腦萎縮顯著
圖3：慢性酒精中毒所致腦橋中央髓核溶解癥磁共振成像表現(xiàn)
箭頭顯示腦橋中央T2像高信號影，邊緣尚清
圖4：慢性酒精中毒性胼胝體變性磁共振成像表現(xiàn)
4a：箭頭顯示右側(cè)胼胝體壓部長T2高信號影，邊界欠清晰；4b：箭頭顯示彌散像病灶見擴散受限；4c：箭頭顯示胼胝體右側(cè)壓部纖維束較對側(cè)明顯稀疏
霉變甘蔗致遲發(fā)性中毒性腦病
霉變甘蔗中的節(jié)菱孢菌所產(chǎn)生的毒素3-硝基丙酸（3-nitropropionicacid）是一種毒力強的嗜神經(jīng)毒素，選擇性損害基底節(jié)與皮質(zhì)，后期損害白質(zhì)，髓鞘損傷明顯，且毒力穩(wěn)定，加熱和消毒劑處理后毒力不減，沒有免疫性。
食后大多很快發(fā)作，潛伏期在數(shù)分鐘至數(shù)小時不等，以胃腸道為首發(fā)癥狀，隨即出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，其損害的程度與毒素含量及個體差異有關(guān)，年齡越小，發(fā)病越急，病死率越高，而慢性起病者往往不易想到霉變甘蔗是神經(jīng)系統(tǒng)損害的致病原因。
病例1：男性58歲，認知功能下降，四肢不自主運動1月，發(fā)熱（38°C以上）3天入院。
既往體健，入院前2個月進食霉變甘蔗后出現(xiàn)腹痛、腹瀉，當(dāng)時神志清楚，無畏寒發(fā)熱，無肢體活動障礙，無四肢抽搐等。
1月后家人逐漸發(fā)現(xiàn)其行為紊亂、反應(yīng)遲鈍、記憶力下降，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以丙種球蛋白、激素沖擊治療，癥狀無好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)大小便失禁。
入院查體：神志清，反應(yīng)遲鈍，無自發(fā)語言，認知功能下降，定向力及計算力不合作，伸舌不合作，偶能配合進食，四肢均可見不自主活動，四肢肌張力呈鉛管樣增高，雙側(cè)巴彬氏征、戈登氏征陰性，頸抵抗不合作，克布氏征陰性，大小便失禁。
實驗室檢查：腦脊液生化、常規(guī)未見異常。白細胞9.81×10^9/L，中性粒細胞85.4%；肝、腎功能基本正常，電解質(zhì)提示血鈉、氯高于正常；
腦電圖提示：中度異常。
頭顱MRI：兩側(cè)基底節(jié)區(qū)及雙側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)對稱性信號異常，T1WI呈低信號、T2WI及DWI呈高信號，結(jié)合病史考慮中毒性腦病。
予吸氧、保肝、抗感染、營養(yǎng)神經(jīng)及對癥支持治療2周后出院，出院時患者病情好轉(zhuǎn)，無四肢不自主抖動，仍有認知功能下降。
病例1：圖1、2，雙側(cè)腦室周圍白質(zhì)對稱性DWI高信號。
病例2：圖3-6，雙側(cè)腦室周圍白質(zhì)呈T 1W I稍低信號，T2WI、FLAIR及DWI均呈高信號。
病例2，女性，4 6歲，認知功能下降2月，尿失禁1天入院。
2個月前進食霉變甘蔗后出現(xiàn)腹痛、腹瀉，當(dāng)時神志清楚，無畏寒發(fā)熱，無肢體活動障礙，無四肢抽搐等，此后出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、行走緩慢、沉默寡言。予以激素沖擊治療后癥狀無好轉(zhuǎn)，亦無加重，入院前一天出現(xiàn)尿失禁。腦脊液生化、腦脊液常規(guī)未見異常。
頭顱MRI提示：兩基底節(jié)內(nèi)囊部和大腦白質(zhì)對稱性信號異常，結(jié)合病史考慮中毒性腦病。
入院查體：認知功能下降，反應(yīng)遲鈍，言語清晰，對答切題；定向力及計算力基本正常，四肢均可見自主活動，四肢肌張力正常。予以營養(yǎng)神經(jīng)及對癥支持治療10天后出院，出院時仍有認知功能下降。
本文報道病例有以下特點：
(1) 成年發(fā)病，兩例均為中年人，與文獻報道中毒病人大都為兒童及青年不同。
(2) 神經(jīng)中毒癥狀出現(xiàn)晚，起病緩慢，持續(xù)時間長，病初雖有腹痛、腹瀉等消化道癥狀，但較輕，且為一過性，而神經(jīng)中毒癥狀出現(xiàn)遲于消化道反應(yīng)，在發(fā)病后一月才有認知功能下降、四肢不自主抽動及肌張力呈鉛管樣增高，與文獻報道發(fā)病急驟、神經(jīng)中毒癥狀出現(xiàn)早、預(yù)后差、病死率高不同，這可能與年齡大小、存在個體差異有關(guān)。
(3) 影像學(xué)表現(xiàn)：病變范圍廣，可累及灰質(zhì)和白質(zhì)，以往報道中CT示雙基底節(jié)區(qū)對稱型低密度和腦水腫為特點，而本文兩例MRI除顯示雙側(cè)基底節(jié)病變外，雙側(cè)腦室周圍白質(zhì)廣泛性對稱性異常信號，T 1 W I呈低信號，T2WI呈高信號，白質(zhì)病變廣泛，提示髓鞘損傷明顯，趨于慢性期表現(xiàn)。
毒鼠強中毒性腦病
毒鼠強化學(xué)名為四亞甲基二砜四氨，為有機氮化合物。通常人出現(xiàn)中毒癥狀就診時，有明確的誤服病史，易于明確診斷。但當(dāng)病史不清，尤其是被人投毒時，以癲癇樣發(fā)作為首發(fā)癥狀而就診，易致誤診。
毒鼠強多在食后0.5～1 h發(fā)病，最短為數(shù)分鐘，最長達13 h。它的最低致死量為5 mg/kg，其中毒機理為被吸收進入血液后拮抗γ-氨基丁酸 (GABA) ，GABA是脊椎動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性物質(zhì)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有強而廣泛的抑制作用。
GABA受體被TEM抑制后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈現(xiàn)過度的興奮而產(chǎn)生驚厥。病史不清者易被誤診。
它主要通過腎臟以原形從尿排除，速度較慢，可較長時間存于體內(nèi)，最長可達10 d。
臨床表現(xiàn)為：
(1) 神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、乏力、頭痛，嚴重者出現(xiàn)神志模糊、躁動不安、四肢抽搐，甚至表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)常伴精神障礙；
(2) 消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，上腹有燒灼感，腹痛、腹脹，也可出現(xiàn)嘔血，腹瀉，但大便常規(guī)正常；
(3) 循環(huán)系統(tǒng)：心率減慢，竇性心動過緩，竇性停搏，心率可慢至30次/min，伴心肌酶學(xué)AST、LDH (乳酸脫氫酶同工酶) 、CPK (肌酸磷酸激酶) 升高；
(4) 泌尿系統(tǒng)：可出現(xiàn)血尿、蛋白尿，血肌酐升高，尿素氮升高，甚至出現(xiàn)急性腎衰；
(5) 血液系統(tǒng)：可出現(xiàn)血WBC升高，Hb升高，但血小板、出凝血時間正常，患者無皮膚黏膜出血表現(xiàn)；
(6) 呼吸系統(tǒng)：可出現(xiàn)急性肺水腫、咯血、呼衰；
(7) 癥狀反復(fù)。
診斷與鑒別診斷
如果家屬不能提供確切的毒物接觸史，易被誤診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、破傷風(fēng)、腦血管意外及高熱驚厥等疾患。
在臨床上遇到既往體健，飯后突發(fā)抽搐的患者一定要考慮到毒鼠強中毒的可能，盡早取胃液、血液、尿液等反復(fù)多次進行毒物鑒定，其中固相微萃取和GC/NPD快速測定尿中毒鼠強成份，可在30 min完成。
(1) 盡早催吐、洗胃、口服活性炭血液灌流及血液置換 、導(dǎo)瀉等，以盡快消除體內(nèi)毒物。目前無特效解毒劑。
(2) 迅速止驚、控制抽搐，給予安定、苯巴比妥及硫噴妥鈉治療。由于患者往往呈癲癇大發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，而導(dǎo)致缺氧、急性呼吸衰竭死亡[3，4]。
有報道二巰基丙磺酸鈉 (NA-DMPS)可用于毒鼠強中毒后癲癇大發(fā)作持續(xù)狀態(tài)。首劑NA-DMPS 0.125～0.25 g肌注后幾分鐘至十幾分鐘控制癲癇大發(fā)作，視具體情況可在首劑給藥后追加0.125g/次，一般給藥5～8支，在首次給藥約3～8 h后抽搐完全控制[3]。
(3) 對癥處理，給氧及給予VitC、VitE或1，2-二磷酸果糖等氧自由基清除劑[1]，防治全身各系統(tǒng)并發(fā)癥。
例1：35歲，男性，以四肢抽搐1 h入院，病前有受涼史。cfs：WBC 10×106/L，RBC2×106/L，Pro：0.45 g/L。
予抗病毒治療無好轉(zhuǎn)，第2天轉(zhuǎn)湘雅醫(yī)院，經(jīng)該院B超示腎內(nèi)出血，按病毒性腦膜炎治療。
治愈出院后再次因癲癇入院，當(dāng)?shù)胤酪哒緦⒉∏八呈澄锘灪蟠_診為服食他人投入毒鼠強中毒所致。
經(jīng)止痙、導(dǎo)瀉、對癥處理后痊愈出院。
例2：37歲，男性，因飯后數(shù)分鐘突發(fā)四肢抽搐、神智不清1 d入院。
病前有受涼史，多次食物分析未找到毒物，cfs、WBC正常，RBC：1548×106/L，Pro：1.6 g/L；肝功能：ALT：228 u/L，AST：746 u/L；尿Cr 162 μmol/L；小便常規(guī)：Pro (+++) ，RBC (++) ，WBC 0～3/HP。
且入院后出現(xiàn)消化道出血，考慮患者合并有不明原因多臟器出血性損傷，高度懷疑食物中毒。
后經(jīng)省公安廳再次化驗剩余食物檢出毒鼠強成份。予止痙、護肝、護腎、止血等對癥處理后從我院好轉(zhuǎn)出院。
急性氟乙酰胺中毒性腦病
氟乙酰胺是一種致痙攣性鼠藥，誤入人體后產(chǎn)生急性中毒癥狀?？赡艽嬖趦煞N作用機制：
(1) 形成氟乙酸阻礙人體三羧酸循環(huán)，引起細胞能量代謝障礙，人體組織內(nèi)廣泛缺氧，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧表現(xiàn)最嚴重；
(2) 形成的氟乙酸、氟檸檬酸等物質(zhì)直接損害神經(jīng)細胞；
急性中毒后神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多為癲癇發(fā)作，嚴重者可出現(xiàn)意識障礙、精神癥狀，當(dāng)患者未提及服藥史時可能造成誤診初診容易誤診為病毒性腦炎、腦血管病、食物中毒、癲癇等；
治療上除了積極應(yīng)用特效解毒劑乙酸銨，注意預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的產(chǎn)生，避免多器官功能衰竭。
當(dāng)患者未提供服藥史時，極可能造成臨床誤診，所以相關(guān)影像學(xué)檢查非常必要。
曾有報道認為腦腫脹、蛛網(wǎng)膜下腔出血以及腦內(nèi)散在斑片狀低密度影為有機氟中毒患者顱腦CT表現(xiàn)的三大特點，上述特點的出現(xiàn)可能與提檢顱腦CT時間有關(guān)。
頭部MRI可早發(fā)現(xiàn)病變，幫助提高診斷及治療時間。在頭部MRI表現(xiàn)上，均為皮層、皮層下白質(zhì)彌漫性對稱分布的細胞毒性水腫性病變，分析原因與氟乙酰胺阻礙三羧酸循環(huán)，導(dǎo)致嚴重缺氧有關(guān)。故頭部核磁DWI成像更能早期發(fā)現(xiàn)此類中毒性患者顱內(nèi)改變，為診斷該病的良好輔助檢查。
與其他種類的中毒性腦病的影像表現(xiàn)不同的是，氟乙酰胺中毒主要以乏氧和細胞毒性腦水腫為主，因此在ADC圖上出現(xiàn)擴散顯著受限是其典型的早期影像表現(xiàn)。
而其他中毒性腦病，例如有機溶劑聚氯乙烯中毒MRI表現(xiàn)為廣泛腦白質(zhì)及小腦齒狀核受累，DWI及ADC圖呈高信號，表明為血管源性腦水腫。
有機磷中毒性腦病往往同時出現(xiàn)細胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫，導(dǎo)致腦組織彌漫性腫脹，MRI表現(xiàn)為腦灰白質(zhì)分界不清，腦溝、裂變窄，腦室變小等腦水腫改變。
病例1：患者中年男性，因“胡言亂語伴躁動1天”入院，該患緣于1天前無明顯誘因出現(xiàn)胡言亂語，對話不切題，隨后逐漸出現(xiàn)躁動，雙手抓握，坐立不安，輾轉(zhuǎn)反側(cè)，不認識家人，不能聽懂他人話語，伴顏面部及頸部皮膚潮紅，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予藥物治療 (具體不詳) ，癥狀未見明顯緩解，遂來我院急診，急診以“意識障礙原因待查”收入我科，病程中患者無惡心、嘔吐，飲食睡眠差，二便如常，近期體重?zé)o明顯變化；
既往體健，家屬訴患者近期存在情緒激動，可疑鼠藥接觸史。
入院查體：意識模糊，言語混亂，躁動，譫妄，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射正常，無項強，顏面及頸部皮膚潮紅，周身多汗，四肢肌張力增高，雙側(cè)Babinski征陽性，余查體不配合。
輔助檢查：自帶頭部CT (外院，發(fā)病當(dāng)天) ：未見明顯異常，本院急診血氨：68.00μmol/L，肝功能檢查：膽堿酯酶：4774U/L，其余未見異常。
頭部核磁共振平掃 (MRI) 及彌散成像 (DWI) 提示：頭部MRI平掃腦內(nèi)各區(qū)未見異常信號，彌散成像示雙側(cè)側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)、胼胝體、雙側(cè)內(nèi)囊后肢可見彌漫性高信號影，邊界不清，ADC圖呈稍低信號 (見附圖1、2) 。
毒物藥物篩查，提示全血中檢測到氟乙酰胺。
圖1：頭部核磁共振DWI像
診斷：急性中毒性腦病，殺鼠劑意外中毒 (氟乙酰胺) 。
治療轉(zhuǎn)歸：給予血液灌流、解毒、鎮(zhèn)靜、高壓氧等對癥支持治療，一周后患者好轉(zhuǎn)出院。
圖2：頭部核磁共振ADC圖
山豆根中毒性腦病
山豆根是比較常用的中藥，其功效為清熱解毒，利咽消腫。是治療各種外感咽喉腫痛的常用藥物，也有不少中醫(yī)臨床用于治療各種腫瘤、癌癥、肝炎、皮膚病和免疫系統(tǒng)疾病，為達到治療效果，用量往往超過標準劑量。
山豆根中毒而導(dǎo)致各種不良事件也有報道，如山豆根中毒致蒼白球損害和全身扭轉(zhuǎn)肌張力障礙；山豆根中毒致共濟失調(diào)和視力下降。
山豆根的中毒成分可能是苦參堿、氧化苦參堿或槐果堿。毒性試驗表明，大劑量山豆根煎液灌胃可使小鼠呼吸抑制、震顫和痙攣，最后部分死亡。
山豆根所含苦參堿、金雀花堿等有較強毒性，苦參堿有煙堿樣作用，能使膽堿能自主神經(jīng)系統(tǒng)興奮，甚至導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)麻痹，呼吸肌麻痹，出現(xiàn)頭昏嘔吐、汗出、步態(tài)不穩(wěn)、驚厥、呼吸停止等癥狀；金雀花堿能夠反射性興奮呼吸中樞和血管運動中樞，使呼吸急促，心跳加快，血壓升高。
山豆根的毒性主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，且呼吸衰竭是其直接致死原因。
山豆根中毒主要癥狀為不同程度的頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、腹痛(或腹瀉)、四肢無力、心悸、胸悶；重者表現(xiàn)為面色蒼白，四肢顫抖、麻木，大汗淋漓，心跳加快，血壓升高，步態(tài)不穩(wěn)等；繼則呼吸急促、淺表，四肢抽搐，面唇青紫，瞳孔散大，最終因呼吸衰竭而死亡。
中毒原因及預(yù)防
山豆根中毒的主要原因是超劑量用藥(大于10 g)。所以在應(yīng)用時應(yīng)嚴格掌握劑量，一般3～6 g為宜，煎煮時后下，即可避免中毒的發(fā)生。
中毒救治
(1)一般療法：早期可用高錳酸鉀液洗胃，服藥超過4 h，可服硫酸鎂導(dǎo)瀉。輕度中毒一般對癥治療均可痊愈；對重度中毒者可用維生素C和654-2靜脈滴注，或用5%的葡萄糖加維生素B6靜脈注射。若抽搐痙攣者用氯丙嗪；腹痛劇烈者可皮下注射2 mg阿托品；昏迷者可給予醒腦靜20 m L靜滴。合并血壓下降、肺水腫、呼吸衰竭者則用升壓、利尿和呼吸興奮藥；同時可適當(dāng)加用抗生素預(yù)防感染，高壓氧改善供氧、依達拉奉清除氧自由基、彌可保營養(yǎng)神經(jīng)等治療。
(2)中醫(yī)療法：甘草、綠豆各30 g，急煎口服；或生姜、大棗、紅糖(或白糖)各20 g煎湯服。針灸治療可采用灸百會、中脘，針內(nèi)關(guān)、足三里(用瀉法)。
腦損害表現(xiàn)
特征性的表現(xiàn)：基底節(jié)對稱性的損害(豆?fàn)詈藶橹饕芾鄄课?，而對于其小腦及腦干損害的表現(xiàn)報道較少，輕度中毒時，首先累及齒狀核，引起相應(yīng)小腦癥狀，彌散加權(quán)成像(DWI)多為等信號、表現(xiàn)擴散系數(shù)(ADC)值升高(提示血管源性水腫)，病變可以在停藥后恢復(fù)。
較重中毒時，病變可以累及基底節(jié)區(qū)，DWI呈高信號、ADC值減低(提示細胞內(nèi)水腫)，最終可能導(dǎo)致神經(jīng)組織囊變等不可逆改變。
如果僅表現(xiàn)為小腦及腦干損害的山豆根中毒病例在臨床上需與病毒性小腦炎、Fisher綜合征相鑒別，后者均有感染病史，與其鑒別時應(yīng)反復(fù)追問有無服用中藥病史是關(guān)鍵。
Fisher綜合征也主要表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)，臨床表現(xiàn)除急性小腦性共濟失調(diào)外，還表現(xiàn)有全眼外肌麻痹和腱反射消失，二者的鑒別相對較容易。
當(dāng)有感染病史的患者因服用含有山豆根的湯藥或中成藥后，且患者有時并不知道藥物成分，而出現(xiàn)以頭暈、步態(tài)不穩(wěn)或言語不清為主要表現(xiàn)的癥狀時，此時需查MRI以明確診斷，如果MRI發(fā)現(xiàn)對稱性齒狀核及腦干背側(cè)信號異常，應(yīng)追問病史以排除山豆根中毒。
病例1：患者陳某，女，28歲，因“手腳麻木半個月，口齒不清2天，步態(tài)不穩(wěn)1天”入院。
既往有銀屑病病史6年，長期口服中藥調(diào)理治療。否認高血壓、糖尿病、冠心病、腎病等重大內(nèi)科疾病，無近期感染，否認近期異常物質(zhì)的接觸史，否認外地居留史。
入院查體：體溫37.2℃，心率84次/min，呼吸18次/min，血壓104/66 mm Hg。無特殊。
神經(jīng)查體：神志清，精神軟，口齒不清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光反應(yīng)可。頭顱MRI檢查見圖1。患者雙側(cè)額紋對稱，鼻唇溝對稱，伸舌居中，四肢肌力5級，四肢腱反射+，雙側(cè)病理征陰性。指鼻試驗陽性。跟膝脛試驗陽性，Romberg征陽性，步態(tài)不穩(wěn)，不能直線行走。
輔助檢查：頭顱CT平掃未見明顯異常。
MRI提示：小腦病變，兩側(cè)小腦對稱性病灶。頭顱磁共振血管造影未見明顯異常。
圖1：患者治療前MRI成像
實驗室檢查：血常規(guī)，凝血功能均正常。血粘度各指標均在正常范圍，同型半胱氨酸、超敏C-反應(yīng)蛋白陰性。甲狀腺功能常規(guī)正常?？购丝贵w系列，抗核抗體1∶320，SS-A弱陽性，Ro-52弱陽性；病毒抗體測定：單純皰疹病毒Ig G陽性，?？刹《究贵wIg G弱陽性，柯薩奇病毒抗體Ig G弱陽性，巨細胞病毒抗體Ig G弱陽性，EB-NAIg G弱陽性，EB-VCAIg G弱陽性；免疫球蛋白+補體30.57 g/L；抗鏈球菌溶血素239.51 U/m L；
生化系列：鉀離子3.45 mmol/L，尿敏感腎功能基本正常，維生素B12、抗中性粒細胞抗體組合結(jié)果均在正常范圍。
心電圖，心臟B超，胸部CT無特殊變化。
患者雙側(cè)小腦彌漫性病變，結(jié)合病史體征，考慮藥源性，追問病史，得知服用中藥里有山豆根10 g，苦參10 g等成分，且長期服用已有1個月余。
山豆根劑量明顯已超過治療用量，考慮為山豆根中毒導(dǎo)致的急性彌漫性的小腦病變。
停用中藥，治療上予高壓氧改善腦病供氧、依達拉奉清除氧自由基、彌可保營養(yǎng)神經(jīng)、補液、護胃、保肝、補充維生素C、B6等對癥支持治療。
復(fù)查頭顱MRI見圖2。
2周后患者言語障礙及行走不穩(wěn)等癥狀明顯好轉(zhuǎn)。
2周后復(fù)查MRI示：未見明顯異常。
急性百草枯中毒性腦病
百草枯中毒可致肺、腎、腦等多器官功能損傷，其中腦損傷多發(fā)生于重度中毒者。但動物實驗發(fā)現(xiàn)急性百草枯中毒后1周大鼠才出現(xiàn)明顯的腦損傷。
此類患者常因肺損傷而在出現(xiàn)腦損傷表現(xiàn)前即迅速死亡。
急性百草枯中毒目前尚無特效解毒劑。臨床上多采用清除毒物、減少毒物吸收、促進毒物排除、保護重要臟器功能及抗氧自由基等綜合治療。
無大規(guī)模臨床對照研究證實單獨采用哪一種治療方法可提高重度百草枯中毒患者存活率。
蒙脫石散、白陶土等均可吸附百草枯而減少其吸收，有研究發(fā)現(xiàn)蒙脫石散對百草枯的吸附作用最強。且蒙脫石散可與殘余的百草枯在胃內(nèi)充分接觸、結(jié)合，結(jié)合物不進入血液循環(huán)，經(jīng)導(dǎo)瀉可直接經(jīng)消化道排出體外。
血液灌流能清除中、小分子量的毒物，是治療急性百草枯中毒的一線治療方法。
但是，急性百草枯中毒患者行血液灌流的次數(shù)及每次灌流的持續(xù)時間尚無公認統(tǒng)一的標準。研究發(fā)現(xiàn)早期單次血液灌流治療可改善預(yù)后。
有學(xué)者認為中毒早期 (中毒后4h內(nèi)) 行血液灌流是改善百草枯中毒患者預(yù)后的關(guān)鍵。SUZUKI等的研究也發(fā)現(xiàn)中毒15 h內(nèi)采用連續(xù)血液灌流(>10h) 治療可提高急性百草枯中毒患者的存活率。
除此以外，促炎因子表達增加也是急性百草枯中毒導(dǎo)致臟器損傷的重要機制，持續(xù)血液濾過可用于急性百草枯中毒的救治。
病例1：患者，女，14歲。2016年8月10日因“口服百草枯后惡心、嘔吐約8h”就診。
患者入院前約8h，口服20%的百草枯約40mL后出現(xiàn)惡心、嘔吐胃內(nèi)容物。家屬將患者送本院就診。
患者既往無特殊病史。
入院查體：體溫36.3℃，脈搏93次/min，呼吸16次/min，血壓106/70mm Hg，血氧飽和度 (SpO2) 94%，神志清醒，雙肺可聞及少許濕啰音，無神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，余查體無異常。
輔助檢查：胸部CT平掃示雙肺紋理增多，雙下肺有滲出病灶，考慮為急性百草枯中毒所致肺損傷。
診斷：急性百草枯中毒。
治療經(jīng)過：在常規(guī)對癥治療的基礎(chǔ)上，加用口服蒙脫石散減少毒物吸收、連續(xù)血液灌流聯(lián)合持續(xù)血液濾過治療。
蒙脫石散的具體用法為：洗胃后立即口服首劑24g，再以每次3g，每日3次的劑量口服3d。
甲潑尼龍琥珀酸鈉的具體用法為：起始劑量為每次160mg，每天2次靜脈滴注，于服毒后第14天減為每次80mg，每天2次，服毒后第20天減為每次80mg，每天1次，服毒后第22天減為每次40mg，每天1次，30d停藥。
環(huán)磷酰胺的具體用法為：每次0.4g，每天1次靜脈滴注，于服毒后第14天停藥。
血液灌流聯(lián)合持續(xù)血液濾過的具體方法為：入院后立即行連續(xù)血液灌流 (共5灌，持續(xù)時間為10h) 。血液灌流結(jié)束后立即開始行持續(xù)血液濾過治療 (共96h) 。
治療后患者惡心、嘔吐等癥狀有所緩解，但仍出現(xiàn)了肺損傷、腎功能受損等情況。
2016年8月30、31日 (服毒后第21、22天) 患者反復(fù)出現(xiàn)頭暈、發(fā)作性意識喪失伴抽搐癥狀共3次。
查體無神經(jīng)系統(tǒng)定位體征。
頭顱MRI示：雙側(cè)額頂葉、左側(cè)顳枕葉部分腦、雙側(cè)扣帶回及左側(cè)豆?fàn)詈水惓Ｐ盘枺Y(jié)合病史考慮中毒性腦水腫。
腦電圖示：重度異常。
診斷：急性百草枯中毒并中毒性腦病。
在上述治療基礎(chǔ)上，予甘露醇、甘油果糖脫水降顱壓和地西泮控制抽搐等對癥治療。
患者未再出現(xiàn)發(fā)作性意識喪失伴抽搐等癥狀，肺損傷、腎功能受損等逐漸好轉(zhuǎn)。
2016年9月12日 (服毒后第33天) 復(fù)查頭顱MRI、腦電圖、胸部CT較前明顯好轉(zhuǎn)，當(dāng)天出院。
出院后電話隨訪4個月，患者未再出現(xiàn)發(fā)作性意識喪失伴抽搐癥狀，無神經(jīng)系統(tǒng)定位體征。住院期間頭顱MRI結(jié)果，見圖1。
圖1：頭顱核磁共振結(jié)果
A：中毒后第21天的頭顱核磁共振顯示雙側(cè)額頂葉、左側(cè)顳枕葉部分腦回及雙側(cè)扣帶回及左側(cè)豆?fàn)詈水惓Ｐ盘枺Y(jié)合病史考慮為腦水腫；B：中毒后第33天的頭顱核磁共振顯示腦水腫較前明顯好轉(zhuǎn)
造影劑腦病
造影劑腦病是 (Contrast-induced encephalopathy，CIE) 是血管內(nèi)注射造影劑后出現(xiàn)的罕見神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，是造影劑引起的急性、可逆性的短暫性神經(jīng)功能紊亂。
有研究報道CIE多發(fā)生在造影劑注入后2～12 h，一般在1～3 d內(nèi)恢復(fù)正常，發(fā)生率為0.06%。
有關(guān)造影劑引起腦病的發(fā)病機制目前尚未完全明確，可能涉及一系列潛在因素包括造影劑的本身的毒性作用可直接損害腦細胞；造影劑的理化特性造成損害；高濃度的造影劑可破壞血管內(nèi)皮細胞，破壞血腦屏障，增加血腦屏障的通透性，導(dǎo)致腦水腫。
高滲性可誘發(fā)血流動力學(xué)改變，導(dǎo)致循環(huán)淤血及紅細胞凝集，引起血流緩慢或動脈閉塞。
此外，對于本身患有腦血管疾病的患者，快速注入造影劑造成的血流動力學(xué)改變會引起或加重腦血管痙攣，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損。造影劑的特異性反應(yīng)使血細胞、血管內(nèi)皮細胞釋放5-羥色胺、緩激肽等物質(zhì)。
研究表明CIE的發(fā)病機制還可能與機體的免疫反應(yīng)有關(guān)，造影劑可作為半抗原與相應(yīng)抗體形成抗原抗體反應(yīng)，且含碘造影劑對免疫細胞有毒性作用。
有關(guān)CIE的危險因素目前也未完全明確。Leong等報道表明，男性CIE的發(fā)病率高于女性。也有報道高齡、高血壓病、糖尿病、腎功能不全、TIA、腦自動調(diào)節(jié)功能受損為CIE的危險因素。
CIE的臨床表現(xiàn)多種多樣，可從頭痛等輕微的癥狀到昏迷甚至死亡等嚴重臨床表現(xiàn)。文獻報道CIE的臨床表現(xiàn)主要包括顱內(nèi)出血、無菌性腦膜炎、精神癥狀、皮質(zhì)盲、偏癱、癲癇發(fā)作、失語、意識障礙等，其中皮質(zhì)盲及癲癇是較常見的臨床表現(xiàn)。
影像學(xué)的研究結(jié)果提示：發(fā)病2 h內(nèi)54%的患者頭部CT掃描可出現(xiàn)大腦皮層、皮層下局部腦組織的對比增強和水腫；也可出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔、紋狀體等的對比增強，CT值一般為80～160 Hu，為造影劑腦病的特異性腦CT表現(xiàn)，可與腦出血及腦梗死相鑒別。
就CIE預(yù)防而言，在綜合評估患者發(fā)生CIE風(fēng)險的基礎(chǔ)上預(yù)防是重點。對于合并CIE危險因素的患者，術(shù)前術(shù)中可在保證造影圖像清楚的前提下減少造影劑的使用量、造影劑濃度、減慢注入速度等；術(shù)后早期在心功能可耐受的情況下充分水化。患者一旦診斷為CIE，應(yīng)積極治療防止不可逆事件發(fā)生。
治療主要包括一般治療、維持水電解質(zhì)平衡、加強營養(yǎng)等支持治療。
靜脈補液、水化療法、使用利尿等藥物促進造影劑排泄。
對于腦水腫患者可予以脫水及激素治療減輕腦水腫、抑制炎癥反應(yīng)。使用抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作。
對于譫妄患者，必要時可使用鎮(zhèn)靜藥物，但應(yīng)注意呼吸抑制現(xiàn)象及鎮(zhèn)靜掩蓋的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能。
對于發(fā)生腎功能不全患者，血液透析已證明是有益的。
Pineda等人的病例報道提出與傳統(tǒng)治療相比，對于嚴重腦水腫的CIE患者開顱減壓術(shù)作為一種成功的治療方式。
就CIE的預(yù)后來說，絕大多數(shù)患者癥狀在發(fā)病后數(shù)天內(nèi)消失；極少數(shù)情況下CIE可能會出現(xiàn)致命的腦水腫。
經(jīng)積極治療后患者癥狀將很快改善，很少遺留后遺癥。
病例1：患者，男，51歲，因“左側(cè)肢體無力2 d”于2016年12月25日入院。
既往有高血壓病史10年余；2型糖尿病病史10年余；2015年12月曾行右鎖骨下動脈球囊擴張術(shù)；有吸煙飲酒史30年余。
入院查體：T36.4℃，R18次/min，P 74次/min，Bp 154/95mmHg。心肺聽診未見異常，腹軟，雙下肢不腫。
神經(jīng)系統(tǒng)檢查：意識清楚，構(gòu)音障礙，雙側(cè)瞳孔等大等圓，左側(cè)中樞性面癱，伸舌居中。頸軟。左上肢肌張力稍高，近端肌力4+級，遠端4級；其余肢體肌張力、肌力正常。左側(cè)Babinski征 (+) 。雙側(cè)肢體深淺感覺未見明顯異常。共濟運動檢查未見明顯異常。腦膜刺激征 (-) 。
輔助檢查：2016年12月25日入院時頭部CT平掃示右側(cè)基底節(jié)急性梗死灶。
入院診斷：為急性腦梗死 (右側(cè)基底節(jié)) 、腦動脈狹窄、雙側(cè)頸內(nèi)動脈粥樣硬化并狹窄、高血壓病、高脂血癥、2型糖尿病。
入院后輔助檢查提示血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等無明顯異常；血脂升高，其中總膽固醇12.50 mmol/L，甘油三脂19.73 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.84 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.92 mmol/L。
入院后頸部血管B超提示：右側(cè)頸內(nèi)動脈起始段管腔狹窄 (圖1) 。
頭頸部CTA提示：雙頸內(nèi)動脈起始段狹窄，左側(cè)大腦后動脈起始段及P2段局限性狹窄。
入院后予以雙聯(lián)抗血小板聚集 (拜阿司匹林0.1 g/d+波立維75mg/d) 、穩(wěn)定斑塊 (立普妥40 mg/d) 、控制血壓和血糖等治療。
因患者腦血管多處狹窄且無明顯造影禁忌癥，經(jīng)患者家屬簽字同意后行腦血管造影術(shù) (DSA) 。
DAS結(jié)果顯示：左側(cè)C1起始部充盈缺損，右側(cè)C1起始部充盈缺損，右側(cè)M1局限性中度狹窄，狹窄率約為50% (圖1) 。
使用造影劑為碘克沙醇，患者造影過程中突發(fā)精神癥狀，表現(xiàn)為煩躁不安、突然起坐、言語困難，當(dāng)時查Bp220/130 mmhg，P121次/min，立刻予以鹽酸烏拉地爾注射液12.5 mg靜脈注射，20%甘露醇125mL靜脈點滴，地塞米松磷酸鈉注射液5 mg靜脈注射，治療后患者精神癥狀較前緩解，可簡單交流，但仍較煩躁，查體肢體肌力較術(shù)前無明顯變化，左下肢Babinski征 (+) 。
即行頭部CT顯示：左側(cè)枕葉造影劑滯留，腦組織水腫，腦溝腦回變淺 (圖2) ；
返回病房后繼續(xù)予以鹽酸烏拉地爾注射液持續(xù)泵入控制血壓，氟哌啶醇針2.5 mg肌肉注射控制精神癥狀，予以靜脈補液、甘露醇注射液脫水及速尿針劑利尿、維持水電解質(zhì)平衡、丙泊酚注射液靜脈泵入等治療，但患者仍煩躁不安，出現(xiàn)肢體抽搐，癲癇大發(fā)作，予以安定針10 mg靜脈推注，苯巴比妥鈉注射液0.1 mg肌肉注射后抽搐停止；
繼續(xù)予以右美托咪定注射液持續(xù)泵入，加用丙戊酸鈉片及富馬酸喹硫平片抗癲癇及改善精神癥狀；
同時做頭部MRI+DWI檢查顯示：右側(cè)丘腦梗死，未見左側(cè)枕葉造影劑滯留、腦組織水腫 (圖2) 。
腦電圖檢查提示：左側(cè)顳葉后部高幅慢波。
結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)考慮患者為造影劑腦病。
DSA術(shù)后第2 d停用右美托咪定，術(shù)后第3d患者意識清醒，但出現(xiàn)幻覺，訴可見房間里有汽車、墻上出現(xiàn)圖畫等，增加富馬酸喹硫平片劑量；術(shù)后第6 d患者幻覺消失，未再發(fā)生癲癇；術(shù)后第13 d患者出院。隨訪2年，患者康復(fù)良好。
A為頸動脈超聲提示右側(cè)頸內(nèi)動脈起始段管腔狹窄；B為DSA示左側(cè)頸內(nèi)動脈起始部充盈缺損；C為DSA示右側(cè)頸內(nèi)動脈起始部充盈缺損；D為DSA示右側(cè)大腦中動脈M1段局限性狹窄。
圖2
E為入院當(dāng)天頭部CT顯示左側(cè)枕葉正常；F為造影后1.5 h頭部CT顯示左側(cè)枕葉造影劑滯留、腦組織水腫、腦溝腦回變淺；G為造影后27 h頭部MRI提示左側(cè)枕葉水腫消失，未見造影劑滯留
本例患者為男性，有高血壓病、高脂血癥和糖尿病病史。以急性腦梗死入院，合并有頸動脈和腦動脈狹窄，患者容易出現(xiàn)血腦屏障破壞，屬于出現(xiàn)造影劑腦病的危險人群。
患者DSA術(shù)后急查頭部CT可見左側(cè)枕葉造影劑滯留影、腦水腫，予以充分水化、利尿、脫水降低顱內(nèi)壓及對癥支持治療后病情好轉(zhuǎn)，且排除急性腦血管病及其他疾病 (如代謝性疾病、癔癥等) ，診斷為造影劑腦病。
病例2：患者男，37歲。主因“突發(fā)右側(cè)肢體麻木4 h”急診入院。入院急查頭顱CT示左側(cè)丘腦少量出血。
神經(jīng)系統(tǒng)查體：右側(cè)面部淺感覺減退，余未見陽性體征。
既往史：B超示雙腎多囊腎10余年，未診治；高血壓病病史5年，血壓最高185/110 mmHg，血壓控制一般，近2年服藥及監(jiān)測血壓。
入科后給予控制血壓、降顱壓、腦保護劑等治療，患者病情穩(wěn)定?？紤]患者年齡小，合并雙腎多囊腎，肝腎功能正常，與患者及家屬溝通后其要求造影檢查，于入院后第3天行全腦血管造影術(shù)了解腦血管情況。
造影結(jié)果：顱內(nèi)血管未見明顯異常，椎動脈造影患者略有頭暈，余無不適。術(shù)中共使用對比劑碘海醇約90 mL。術(shù)后患者安返病房，予以平衡鹽、能量合劑補液，并囑其多飲水。
術(shù)后1 h許，患者訴雙眼視力模糊，粗測1 m外視物不清，余無不適。
查體：雙側(cè)瞳孔等圓，對光反射靈敏，考慮皮質(zhì)盲，立即給予地塞米松10 mg、右旋糖酐250 mL、大量補液等治療。
術(shù)后2 h許，患者訴雙眼不能視物，此時患者神志清楚，言語流利，雙側(cè)瞳孔對光反射靈敏，四肢活動正常。
頭顱CT與術(shù)前無明顯差別，急查頭顱MRI提示左側(cè)丘腦少量出血(圖1)。
請眼科會診，阿托品散瞳檢查視力及眼底，
結(jié)果：雙眼全盲，眼底未見異常。
術(shù)后4 h許，患者開始出現(xiàn)意識障礙，偶胡言亂語，呼之不應(yīng)，尿失禁，繼而昏迷，考慮對比劑腦病，予以導(dǎo)尿、生命體征監(jiān)護、吸氧，并再次給予地塞米松10 mg、右旋糖酐250 mL、罌粟堿30mg、補液、呋塞米20 mg、腦保護劑等治療。
術(shù)后16 h許，患者逐漸恢復(fù)清醒，訴雙眼視力恢復(fù)至術(shù)前水平，乏力感明顯，繼續(xù)給予補液、腦保護劑及對癥治療。術(shù)后6 d，患者恢復(fù)良好出院。
圖1：患者MRI影像示左側(cè)丘腦出血(急性期)，未見其它異常信號
(1)(2)T1像；(3)(4)T2像；(5)(6)FLAIR像；(7)(8)DWI像
硝唑類腦病
甲硝唑、替硝唑、奧硝唑均屬于5-硝基咪唑類化合物，通過其代謝的中間產(chǎn)物抑制厭氧細菌DNA的合成而殺菌，被廣泛用于治療厭氧菌及原蟲感染。
硝唑類腦病的典型臨床表現(xiàn)為急性或亞急性起病的小腦神經(jīng)功能缺損癥狀、神經(jīng)精神癥狀及癲癇，屬于抗生素腦病的第3型。
既往有病例報道一次靜脈滴注甲硝唑后出現(xiàn)甲硝唑腦病的案例。即使是低劑量、短時間的接觸硝唑類化合物，也可出現(xiàn)硝唑類腦病。
硝唑類腦病大部分的發(fā)病人群為亞裔，這可能與族裔及社會因素有關(guān)。
有報道硝唑類藥物其從開始用藥到出現(xiàn)腦病的平均時間約為3周，停藥后癥狀恢復(fù)的中位時間為13 d。
硝唑類腦病的病理機制尚不明確，可能與硝唑類藥物干擾腸內(nèi)硫胺素吸收、與顱內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)及RNA結(jié)合導(dǎo)致軸突水腫有關(guān)。
對稱性累及小腦齒狀核、胼胝體或腦干為硝唑類腦病的常見MRI表現(xiàn)。典型的表現(xiàn)為“板栗征”，為T2flair上由小腦齒狀核對稱的高信號與第三腦室共同構(gòu)成（見圖1、2）。
其相應(yīng)部位的DWI多為正常信號，表明硝唑類化合物所引起顱內(nèi)水腫多為血管源性而非細胞源性。但若病變累及胼胝體壓部（病例1），則T2flair及DWI多為高信號，表明2種水腫形式共存。
文獻分析表明，僅1例患者在癥狀恢復(fù)3d后復(fù)查MRI，信號未恢復(fù)正常，其余患者MRI未完全恢復(fù)部位均位于胼胝體壓部。
猜測可能在胼胝體壓部存在著不同的病理生理，但具體原因尚不明確。約1/2的累及胼胝體壓部的患者完全恢復(fù)，但其是否為可逆性胼胝體壓部綜合癥的一個病因，還需研究。
鑒別診斷首先需要排除韋尼克腦病。其為硫胺素缺乏所導(dǎo)致的眼外肌麻痹、共濟失調(diào)及精神行為異常，臨床及MRI表現(xiàn)類似于硝唑類腦病，兩者可能有相似的病理。
主要鑒別點為有無長期飲酒史及相關(guān)藥物服用史。其他需鑒別的包括甲基溴中毒、楓糖尿病和后循環(huán)可逆性腦病綜合征。甲基溴中毒也易損害小腦及腦干部位，但多合并腎功能及其他多臟器功能損傷。
楓糖尿病為分支鏈α-酮酸脫氫酶復(fù)合物的缺陷引起的先天性遺傳代謝疾病，多見于新出生的嬰兒。而后循環(huán)可逆性腦病綜合征多見于高血壓患者，尤其為妊娠子癇的患者。
其特征性影像學(xué)表現(xiàn)為包括腦后部皮質(zhì)下血管源性水腫的雙側(cè)區(qū)域，在幾天或幾周內(nèi)消退。本組2例患者均無類似疾病史，故以上疾病可排除。
目前硝唑類中毒性腦病的診斷尚無統(tǒng)一標準，筆者提出可能的診斷標準為：
(1) 有明確硝唑類藥物的接觸史。
(2) 急性亞急性類似于腦血管病起病形式。
(3) 典型MRI表現(xiàn)為雙側(cè)小腦齒狀核及胼胝體區(qū)T2flair上對稱性高信號。
(4) 停藥后癥狀迅速好轉(zhuǎn)。
(5) 排除其他相關(guān)中毒代謝性疾病。
硝唑類腦病目前沒有統(tǒng)一治療標準，但首先最重要的是停用硝唑類化合物；其次可采取“雞尾酒”療法，包括使用大劑量維生素B1、左卡尼汀、輔酶Q10等藥物；合并癲癇者可試用苯二氮卓類藥物治療。
綜上所述，硝唑性腦病為硝唑類化合物的罕見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，亞裔人多發(fā)，多對稱性的累及小腦、胼胝體、腦干等部位，出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀。部分累及胼胝體壓部的病變影像學(xué)上不能完全恢復(fù)。
預(yù)后一般較好，多不遺留后遺癥。
病例1：患者男性，63歲。因“言語不清、雙足麻木無力10 d”于（2017年9月16日）入院。
患者10 d前無明顯誘因出現(xiàn)雙足麻木無力，呈對稱性分布，伴雙下肢“襪套樣”感覺異常，后逐漸出現(xiàn)言語不清伴行走不穩(wěn)。
無癲癇、認知下降及精神行為異常等表現(xiàn)。
既往史：患者眼部外傷史，就診于南京皮膚研究所（2017年9月1日）行病變組織活檢示：感染性肉芽腫可能性大，予以甲硝唑（600 mg/d）和克拉霉素口服（共服用15 d），外用夫西地酸等治療。
既往無酗酒史?；橛?、家族史未見明顯異常。
神經(jīng)科檢查：神志清楚，小腦性構(gòu)音障礙，寬基步態(tài)，雙下肢遠端痛溫覺減退。閉目難立征（+），雙側(cè)指鼻實驗不準，跟-膝-脛試驗（+），四肢肌力5級，雙側(cè)病理征（-）。
實驗室檢查：白蛋白38 g/L，膽紅素7.1μmol/L，低密度脂蛋白1.59 mmol/L。血、尿、糞常規(guī)，病毒全套，同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），甲狀腺功能，凝血功能，葉酸及維生素B12，男性腫瘤全套未見明顯異常。
影像學(xué)檢查：2017年9月16日頭顱CT：未見明顯異常。
2017年9月20日頭顱MR平掃+增強示：腦內(nèi)多發(fā)異常信號，以白質(zhì)病變?yōu)橹?，增強后未見強化，見圖1。2017年9月20日頭頸CTA血管未見明顯狹窄或擴張。
肌電圖示：雙下肢周圍神經(jīng)病變。定位診斷：小腦、胼胝體及周圍神經(jīng)。
定性診斷：因患者有硝唑類藥物服藥史，以小腦神經(jīng)缺損為主要起病形式，無發(fā)熱、癲癇等癥狀；無酗酒史及其他毒物接觸史，無相關(guān)遺傳病史；血常規(guī)生化及腫瘤相關(guān)指標檢查大致正常；加之典型影像學(xué)表現(xiàn)及肌電圖表現(xiàn)。考慮患者為甲硝唑所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害。
治療與隨訪：立即停用甲硝唑，加用維生素B1，輔酶Q10等。2 d后癥狀好轉(zhuǎn)，7d后所有癥狀消失出院。
病例2：患者女性，60歲。因“突發(fā)言語不清伴頭暈10 d，加重1d”就診。
患者10 d前出現(xiàn)言語不清伴頭暈癥狀，入院當(dāng)天晨起患者感癥狀加重。
既往史：患者因腹瀉自服奧硝唑2月，250 mg×12/d。既往無酗酒史?；橛?、家族史未見明顯異常。
神經(jīng)科檢查：神志清楚，小腦性構(gòu)音障礙，寬基步態(tài)，四肢肌力5級。閉目難立征（+），雙側(cè)指鼻實驗不準，跟-膝-脛試驗（+），雙側(cè)病理征（-）。
實驗室檢查：總膽固醇5.77 mmol/L，低密度脂蛋白3.99 mmol/L，血、尿、糞常規(guī)，病毒全套，HCY，甲狀腺功能，女性腫瘤全套未見明顯異常。
影像學(xué)檢查：2018年7月14日頭顱MR提示小腦齒狀核對稱性異常信號，2018年7月16日頭頸CTA血管未見明顯狹窄或擴張，見圖2。
定位診斷：小腦。
定性診斷：因患者有硝唑類藥物服藥史，起病形式為急性小腦缺損癥狀，無發(fā)熱、癲癇等癥狀。
無酗酒史，無其他毒物接觸史，無相關(guān)遺傳病史，血常規(guī)生化及腫瘤相關(guān)指標檢查大致正常，加之典型的影像學(xué)表現(xiàn)，考慮患者為奧硝唑引起的小腦損害。
治療與隨訪：立即停用奧硝唑，加用維生素B1，輔酶Q10等抗氧化藥物。
3 d后患者癥狀好轉(zhuǎn)，7 d后所有癥狀消失出院。
圖1：病例1患者頭部MRI影像
注：(A1-A2) T2FLAIR相，可見雙側(cè)小腦齒狀核、胼胝體膝部及壓部呈對稱性高信號；(B1-B2) DWI相，可見僅胼胝體壓部為高信號。
圖2：病例2患者頭部MRI影像
注：(A) T2FLAIR相，可見雙側(cè)齒狀核對稱性高信號，呈“板栗征”；(B) DWI相，見明顯異常信號
通過PubMed及萬方數(shù)據(jù)庫，搜集2008年1月1日至2018年8月20日，以“Metronidazole、Ornidazole、Tinidazole、Nitroimidazole、encephalopathy、甲硝唑腦病、奧硝唑腦病、替硝唑腦病”及多種組合，搜索相關(guān)文獻共87篇，排除非中、英文發(fā)表及綜述，剩余文獻59篇（英文54篇，中文5篇）。
結(jié)果：共69例病例，其中單獨服用甲硝唑64例，替硝唑1例，奧硝唑1例；共同服用奧硝唑及甲硝唑1例，替硝唑及奧硝唑1例，替硝唑及甲硝唑1例。男性40例（58.0%），女性29例（42.0%）；中位年齡為60歲；
甲硝唑所致腦病的累計劑量的中位數(shù)為76 g。其中亞裔人為41例（59.4%）。
使用硝唑類藥物治療消化道疾病為47例（68.1%）。
最常出現(xiàn)的癥狀為：小腦功能缺損62例（89.9%），精神行為異常21例（30.4%），癲癇為5例（7.2%）。
MRI累及部位：齒狀核63例（91.3%）、胼胝體32例（46.4%）、腦干32例（46.4%）。
預(yù)后為死亡2例，殘留手指刺痛感1例，輕微共濟失調(diào)1例，輕度認知障礙1例，臨床癥狀完全恢復(fù)65例（94.2%）。
39例（其中20例患者累及胼胝體壓部）患者在癥狀好轉(zhuǎn)后復(fù)查MRI，有9例（23.1%）患者影像學(xué)表現(xiàn)未完全恢復(fù)正常，其中8例患者為胼胝體壓部異常信號。
化療藥物誘導(dǎo)的白質(zhì)腦病
急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是兒童最常見的惡性腫瘤之一，大部分患兒能通過聯(lián)合化療治愈，其中大劑量甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是防治兒童ALL髓外病變的有效措施，使急性淋巴細胞白血病患兒的長期存活率得到明顯提高。
MTX能透過血腦屏障從而清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白血病細胞，達到預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的目的。但由于甲氨蝶呤抗葉酸代謝作用的非靶向性，對所有快速分裂的正常細胞都可產(chǎn)生作用，引起相應(yīng)毒副作用。
MTX所致不良反應(yīng)包括骨髓抑制、皮膚黏膜損壞、腎功能以及神經(jīng)系統(tǒng)損害等，急性腦病相對多見，雖然慢性腦病較少見，發(fā)展慢，但可能進展為永久性的神經(jīng)功能損害。
病例1：患兒，男，12歲4個月，因確診急性淋巴細胞性白血病2月余，突然不能言語、吞咽困難伴流涎4小時入院。
初診骨髓涂片提示：原始+幼稚淋巴細胞占79.5%，白血病融合基因檢測為陰性。FISH檢測各位點未見異常信號。免疫分型T淋巴細胞表達。
MRD檢測：找到合適的篩選標記(CD99)。患兒起病年齡>10歲，白細胞計數(shù)>50×109/L，免疫分型為T細胞，故危險度評估為急性淋巴細胞性白血病(T細胞中危)，腦脊液檢查及頭顱CT正常。
查體：神志清，精神反應(yīng)可，哭笑、鼓腮時左側(cè)嘴角略上翹，舌不能完全自主活動，伸出后稍向右偏，吞咽無力，心肺腹無異常，四肢肌力張力正常，雙側(cè)膝反射存在，雙側(cè)巴賓斯基征、布魯津斯基征、凱爾尼格征陰性。立即收入院。頭顱CT未見明顯異常。
患兒于發(fā)病后12小時左右病情較前加重，出現(xiàn)下唇抖動，無牙關(guān)緊閉、手足抖動、意識喪失等癥狀。
查體：意識模糊，面部表情僵硬，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，無視物模糊，無明顯額紋消失，鼻唇溝、眼裂正常，吞咽反射較前減弱，無流涎，不能言語，能發(fā)聲，心肺腹查體未見異常，雙手握持無力，右下肢肌力Ⅱ級，雙側(cè)腱反射弱，巴氏征(+)。
立即行頭顱MRI+DWI檢查：雙側(cè)半卵圓中心片狀異常信號影，彌散受限，多考慮缺血性改變(圖1)；蝶竇腔內(nèi)異常信號影(圖2)；
入院第3天，腦脊液生化檢查：葡萄糖4.72mmol/L；氯124.5mmol/L；腦脊液總蛋白測定0.30g/L。壓力270mmH2O，2天后測腦脊液壓力156mmH2O，較前明顯降低。
診斷為白質(zhì)腦病。
立即給予大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉(20mg/kg.d)靜滴沖擊治療3天，逐漸減量【(10mg/kg.d)1天；(5mg/kg.d)1天；(2.5mg/kg.d)1天；】，繼續(xù)口服潑尼松片(50mg/日分次口服4天減1片)，共1月，逐漸減停，急性期同時給予靜滴丙種球蛋白(1g/kg.d)2天，甘露醇降顱壓等對癥治療。
結(jié)果：第1次大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療后第2天患兒口齒清晰，可自行進食，行走未見明顯異常，四肢肌力正常，后患兒一般情況良好
。第三次HD-MTX推遲一周，劑量減少50%，無不良反應(yīng)出現(xiàn)，第四次HD-MTX按正常劑量進行。
繼續(xù)按療程全身化療及鞘內(nèi)注射。后2次大劑量MTX及鞘內(nèi)注射及維持治療過程中未再出現(xiàn)類似神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
圖1：雙側(cè)半卵圓中心片狀異常信號影，彌散受限，多考慮缺血性改變，并出現(xiàn)腦室增寬表現(xiàn)(發(fā)病后12h頭顱MRI改變)
圖2：蝶竇腔內(nèi)異常信號影
急性腦病為發(fā)生在應(yīng)用HD-MTX 2周之內(nèi)的一過性、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)功能損害，表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、疲乏、精神狀態(tài)改變、視物模糊、失語、偏癱等癥狀。
目前HD-MTX靜脈滴注、三聯(lián)藥物(MTX、Ara-C、地塞米松)鞘內(nèi)注射是預(yù)防和治療CNSL的主要措施措，隨著這些化療藥物使用增多，引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)發(fā)生率也明顯升高，歐洲及美國的臨床觀察發(fā)現(xiàn)HD-MTX靜脈應(yīng)用治療兒童ALL過程中，中樞神經(jīng)的毒性反應(yīng)明顯，以白質(zhì)腦病多見。
有關(guān)文獻報道顯示，急性腦病的發(fā)生及臨床癥狀嚴重程度與MTX劑量呈正相關(guān)，年齡≥10歲。
影像學(xué)診斷主要包括CT及MRI，MRI對診斷最有價值。MRI顯示白質(zhì)分布區(qū)域受限而且涉及皮質(zhì)，主要分布于大腦皮質(zhì)下白質(zhì)、腦室周圍及半卵圓中心的散在或彌漫性的病灶，邊緣常不規(guī)則，MRI T2 WI上顯示為長T2高信號，而CT上可顯示為低密度改變。
MTX導(dǎo)致的白質(zhì)腦病機制尚不明確，目前主要認為與神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細胞直接損傷有關(guān)，干擾了同型半胱氨酸、興奮性氨基酸、S-腺苷甲硫氨酸和S-腺苷半胱氨酸、腺苷和生物蝶呤的代謝通路，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性，同型半胱氨酸增高是急性腦病發(fā)生的機制之一。
有關(guān)專家認為血漿42 h MTX/甲酰四氫葉酸比值增高使白質(zhì)病發(fā)生風(fēng)險增加，而認為年齡大于10歲的患兒發(fā)病風(fēng)險明顯高于10歲一下兒童。
目前國際上尚無針對MTX導(dǎo)致的白質(zhì)腦病統(tǒng)一的治療方案，目前臨床常用的方法包括：應(yīng)用亞葉酸鈣(CF)解救，當(dāng)在應(yīng)用大劑量MTX早起如出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，不僅要增加CF的解救次數(shù)和劑量，也需增加堿化、水化，促進MTX的排泄，同時予大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注，神經(jīng)節(jié)苷酯和維生素B6營養(yǎng)神經(jīng)及丙種球蛋白治療，也有研究者認為可應(yīng)用氨茶堿二級預(yù)防，減少MTX神經(jīng)毒性。
針對大劑量甲氨蝶呤及三聯(lián)鞘內(nèi)注射后可引起的神經(jīng)毒性反應(yīng)，那么否需常規(guī)行頭顱MRI篩查。
Bhojwani等對369例ALL患兒進行了研究，發(fā)現(xiàn)23.3%的患兒有白質(zhì)腦病的影像學(xué)表現(xiàn)，但僅少部分出現(xiàn)臨床神經(jīng)系統(tǒng)毒性表現(xiàn)；有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀的患兒行MRI檢查，幾乎總是顯示至少有1～2級白質(zhì)腦病。
這項研究提示，如果能在腦白質(zhì)變性的亞臨床階段作出診斷并采取相應(yīng)的措施，可以防止出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。
甲氨蝶呤所致急性腦病以卒中樣發(fā)作為典型臨床表現(xiàn)，DWI是診斷本病最敏感的影像學(xué)檢查方法，深部白質(zhì)非對稱性DWI異常信號為特征性改變。
MTX誘發(fā)的急性腦病多發(fā)生于應(yīng)用HD-MTX化療早期的10歲以上兒童，青春期及學(xué)齡期兒童，發(fā)生率與劑量呈正比，臨床表現(xiàn)為偏癱和抽搐、言語不利，頭顱DWI檢查可表現(xiàn)為半卵圓中心和放射冠區(qū)的彌散受限，因此用藥期間一旦出現(xiàn)上述表現(xiàn)建議盡快行頭顱MRI檢查，明確診斷及時治療。
可給予大劑量甲潑尼龍、丙種球蛋白、甘露醇減輕腦水腫等對癥治療后癥狀迅速緩解，多不殘留神經(jīng)系統(tǒng)損害。
甲氨蝶呤及環(huán)孢素A等藥物是兒童血液病治療期間并發(fā)PRES的重要誘因，MRI檢查是確診該病的重要手段。
本例患兒目前隨訪2年，無神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，遠期是否會有影響仍需進一步觀察，如出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，早診斷、早期應(yīng)用高通量透析快速有效降低MTX血藥濃度及對癥支持等綜合治療措施是成功救治兒童急性白血病HD-MTX相關(guān)嚴重不良反應(yīng)的關(guān)鍵。
病例2：患者女性，56歲，主因“頭痛伴間斷性抽搐6 d”以癥狀性癲癇于2016年8月26日收入血管神經(jīng)病學(xué)病區(qū)。
患者于6d前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛、視物模糊，繼而出現(xiàn)意識喪失、四肢抽搐、雙眼上翻、口角向右歪斜，持續(xù)5 min后癥狀緩解，予鎮(zhèn)靜對癥治療，期間抽搐發(fā)作6次。后患者無抽搐發(fā)作，但頭痛持續(xù)不緩解，遂收入院治療。
既往史：否認高血壓病史；有子宮內(nèi)膜癌病史8年，于2008年行子宮擴大范圍切除，并行術(shù)后放療；2015年子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)，并于10月行腹膜后壁腫瘤姑息切除術(shù)，2016年7月發(fā)現(xiàn)腫瘤腎臟、膀胱、肝臟、甲狀腺轉(zhuǎn)移?；颊咭?guī)律服用甲地孕酮8年，在此次發(fā)病7 d前開始加用阿帕替尼口服，劑量為850 mg，qd。
入院查體：血壓130/70 mm Hg，心率70次/分。
神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清語利，定向力、計算力、記憶力正常。顱神經(jīng)查體未見異常。雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌力Ⅳ級，四肢肌張力正常。左側(cè)指鼻實驗欠穩(wěn)準，雙側(cè)跟膝脛實驗穩(wěn)準，閉目難立征陰性。深淺感覺正常，腱反射正常，病理反射陰性，腦膜刺激征陰性。
輔助檢查：CT平掃 (2016-08-21) ：左側(cè)額葉缺血灶可能。頭顱MRI平掃+增強 (2016-08-22) ：上矢狀竇異常信號，考慮血栓形成，伴雙側(cè)大腦皮層下缺血改變；雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腦梗死可能。
正電子發(fā)射斷層掃描 (PET) ：子宮內(nèi)膜癌術(shù)后復(fù)發(fā)。
診療經(jīng)過：患者在發(fā)病后第2天進行了首次頭顱MRI檢查，T2及T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR) 序列可見雙側(cè)額、頂、顳、枕葉白質(zhì)異常信號，增強無強化；同時病變累及基底節(jié)、杏仁核、海馬、丘腦、小腦和腦室旁結(jié)構(gòu)，但主要分布在后部白質(zhì)區(qū)域 (圖1) 。
入院診斷：癥狀性癲癇病因待查；可逆性后部腦病綜合征?子宮內(nèi)膜癌術(shù)后
診療經(jīng)過：患者入院后初步診斷為癥狀性癲癇病因待查，可逆性后部腦病綜合征 (PRES) 可能性大，高血壓、靜脈竇血栓形成和腦膜癌病待除外。
為進行病因診斷，建議患者行腰穿檢查，但患者家屬表示拒絕并在知情同意書上簽字。
其他無創(chuàng)檢查在住院期間分步進行?；颊叻裾J高血壓病史，入院后每日監(jiān)測血壓2次，血壓波動在正常范圍內(nèi)?；颊呒痹\血壓為170/98 mm Hg，考慮為應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的血壓短暫升高，不足以引起PRES?；颊哂嬎銠C斷層掃描血管造影 (CTA) 和CTV均未見異常 (圖2) ，因此可排除靜脈竇血栓形成。
發(fā)病2周后患者復(fù)查MRI (圖3) ，距首次MRI檢查相距12 d，影像顯示T2及T2 FLAIR序列的高信號消失，同樣增強無強化。因此盡管住院期間未行腦脊液細胞學(xué)檢查，顱內(nèi)的多發(fā)病灶已消失，腦膜無強化的特點不支持腦膜癌病。
患者在出院前3 d完善了腦電圖檢查，結(jié)果顯示大致正常。在停用阿帕替尼后，患者癥狀逐漸改善。因此考慮是由于靶向藥物阿帕替尼對血管內(nèi)皮的損傷，導(dǎo)致自主神經(jīng)不足以調(diào)控灌注壓，血管通透性改變，出現(xiàn)血管源性水腫?；颊呶丛俜冒⑴撂婺幔⒂?016年9月12日出院。
出院診斷：可逆性后部腦病綜合征；癥狀性癲癇；子宮內(nèi)膜癌術(shù)后
討論：PRES在1996年由Hinchey首次報道，是一組多病因引起的以神經(jīng)系統(tǒng)異常為主要表現(xiàn)的綜合征，以頭痛、迅速進展的顱高壓癥狀、癇性發(fā)作、視覺障礙、精神異常為主要的臨床表現(xiàn)，影像學(xué)主要表現(xiàn)為可逆性大腦后部白質(zhì)損害，如果不能及時識別，可能進展為腦梗死甚至?xí)?dǎo)致死亡。多種病因可導(dǎo)致PRES的發(fā)生，常見的病因有高血壓、子癇、腎功能衰竭、自身免疫性疾病、細胞毒性藥物、免疫抑制劑和靶向藥物。
國內(nèi)外已報道的靶向藥物如貝伐單抗、西地尼布、舒尼替尼、帕唑帕尼、硼替佐米、利妥昔單抗、維羅非尼、曲妥珠單抗、瑞戈非尼均可以導(dǎo)致PRES，但對于阿帕替尼 (apatinib) 尚未有相關(guān)報道。
阿帕替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2來抑制腫瘤的生長，可改善晚期實體腫瘤的預(yù)后，已被廣泛用于晚期胃癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等晚期實體腫瘤患者。
在抗腫瘤血管生產(chǎn)的靶向治療方法中，PRES是少見的副作用。
本患者住院后通過影像學(xué)檢查和臨床危險因素的排查，排除腦部動脈和靜脈病變、血管危險因素等原因?qū)е碌腜RES，同時，患者是在服用靶向藥物特殊情況下的特征臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變，停用藥物后1~2周內(nèi)癥狀、體征消失，復(fù)查神經(jīng)影像學(xué)恢復(fù)正常，因此考慮本例患者為阿帕替尼所致PRES。
在經(jīng)過幾周的正確診治后，患者癥狀明顯緩解。概括起來，PRES在及時恰當(dāng)?shù)脑\治后通常是可逆的。
圖1：患者首次MRI影像
注：A：T2加權(quán)相，B：T2 FLAIR，均顯示雙側(cè)額、頂、顳、枕葉白質(zhì)高信號 (箭頭所示) ；C：增強后圖像，顯示病灶無強化；D~I：FLAIR，顯示病變累及基底節(jié)、杏仁核、海馬、丘腦、小腦和腦室旁結(jié)構(gòu)，但主要分布在后部白質(zhì)區(qū)域。MRI：磁共振成像；FLAIR：液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列
圖2：CTA和CTV檢查影像
注：A~C為CTA，D~F為CTV，均未有血管異常發(fā)現(xiàn)。CTA：計算機斷層掃描血管造影；CTV：計算機斷層掃描靜脈造影
圖3：發(fā)病后2周復(fù)查頭顱MRI影像
注：A為T2加權(quán)相，B為T2 FLAIR，C為增強后圖像，顯示高信號病灶已經(jīng)消失；D~I為FLAIR，顯示入院時累及雙側(cè)額、頂、顳、枕葉、基底節(jié)、杏仁核、海馬、丘腦、小腦和腦室旁結(jié)構(gòu)的病灶已經(jīng)消失。MRI：磁共振成像；FLAIR：液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列
丙戊酸鈉腦病
丙戊酸鈉相關(guān)性高血氨性腦病 (valproate-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE) ，即丙戊酸鈉腦病，是丙戊酸鈉的一個嚴重不良反應(yīng)，比較少見。
丙戊酸鈉可以通過直接抑制尿素循環(huán)或者打破谷氨酰胺/谷氨酸在血液中濃度的動態(tài)平衡，使血液中氨的濃度升高；血氨升高抑制谷氨酸攝取，提高細胞外谷氨酸水平；同時，星形膠質(zhì)細胞內(nèi)谷氨酰胺不斷產(chǎn)生、積累，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞腫脹，引起腦功能障礙。
關(guān)于VHE臨床表現(xiàn)，在意識障礙上，主要表現(xiàn)為嗜睡甚至昏迷；在胃腸道功能上，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐；在認知方面，主要表現(xiàn)為認知放緩等。除此以外，VHE可能還會表現(xiàn)為單側(cè)或者雙側(cè)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)受損體征，癲癇的發(fā)作頻率增加、定向障礙、幻聽、激動和攻擊行為等。嚴重者，VHE也可能會導(dǎo)致死亡。
另外，腦電圖檢查也會發(fā)現(xiàn)，VHE顯示出的是不同程度的彌漫性慢波改變。
CT或MRI檢查一般不會有顱內(nèi)出血、腦水腫或腦梗死等改變。
在使用丙戊酸鈉時，需密切觀察病情的發(fā)展，如果出現(xiàn)原發(fā)病情不能解釋的意識障礙，并且伴有血氨異常升高，則要考慮VHE，及時診斷，及時處理。
應(yīng)該注意的是，丙戊酸鈉導(dǎo)致的高氨血癥可能是無癥狀的，并且占大多數(shù)。所以，對于無癥狀的病人，也要注意血氨濃度的變化，及時發(fā)現(xiàn)潛在危險，及時糾正，避免VHE。
病例1：51歲女性，因間斷性頭痛3個月于2018年3月入院，無肢體麻木、乏力等不適。
既往無特殊病史或家族病史。
術(shù)前頭部CT及MRI檢查示左側(cè)顳部腦膜瘤，最大直徑5 cm。在全麻下行開顱腫瘤切除術(shù)，完整切除腫瘤。
術(shù)后即給予丙戊酸鈉400 mg+0.9%氯化鈉注射液50 ml調(diào)至5 ml/h微量泵輸入，預(yù)防癲癇發(fā)作。
術(shù)后第1天，神志清楚，言語流利，飲食可，無惡心嘔吐。
術(shù)后第3天開始，逐漸出現(xiàn)嘔吐，意識模糊，四肢不自主活動，GCS評分10分，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3mm，對光反射減弱。
急查頭顱CT未見明顯出血及水腫。
血常規(guī)、肝功能、心肌酶譜、心電圖均正常，但是血氨濃度266μmol/L (正常值16～60μmol/L)。
立即停用丙戊酸鈉，停藥2 d后，意識狀態(tài)逐漸開始好轉(zhuǎn)，飲食正常。出院時神志清楚，無神經(jīng)功能障礙。
病例2：62歲女性，因左側(cè)肢體肌力乏力1個月于2018年8月入院。
既往無特殊病史或家族病史。
術(shù)前頭部CT及MRI檢查示右頂葉蛛網(wǎng)膜囊腫，最大直徑4 cm。開顱手術(shù)切除囊腫。
術(shù)后第1天，左側(cè)肢體抽搐1次，遂給予丙戊酸鈉400mg+0.9%氯化鈉注射液50ml調(diào)至5ml/h微量泵輸入，24h后改為口服德巴金500mg，2次/d，預(yù)防癲癇發(fā)作。
術(shù)后第3天，神志清楚，言語流利，飲食可，無惡心嘔吐。術(shù)后第4天開始逐漸納差，緘默，四肢活動差，GCS評分11分；雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射減弱。
急查頭顱CT未見明顯出血及水腫。
血常規(guī)、肝功能、心肌酶譜、心電圖均正常，血氨濃度215μmol/L。
立即停用丙戊酸鈉，并用奧卡西平替代治療2d后，意識狀態(tài)逐漸開始好轉(zhuǎn)，飲食正常，四肢活動正常。
出院時神志清楚，無神經(jīng)功能障礙。
病例3：患者，女，31歲，身高155cm，體重39.5 kg，體重指數(shù)為16.4。
因發(fā)作性四肢抽搐1個月于2014年11月4 日入院?；颊? 個月前無明顯誘因出現(xiàn)四肢抽搐，伴意識障礙、眼球上翻，持續(xù)約5 min后自行好轉(zhuǎn)，不伴大小便失禁。類似癥狀發(fā)作2 次。
既往曾于2014 年8 月因卵巢囊腫行微創(chuàng)手術(shù)，否認其他特殊病史。
入院時體格檢查：體型偏瘦，營養(yǎng)一般，血壓118/76 mm Hg。神志清楚，言語清晰，定向力、記憶力、判斷力正常;未見神經(jīng)系統(tǒng)異常體征。血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、血糖、血脂、凝血功能、尿常規(guī)、輸血前三項、乙肝標志物、大便常規(guī)均未見明顯異常。胸部X線、心電圖檢查未見明顯異常。
11 月4 日，我院頭顱MRI平掃+增強示：左側(cè)顳葉見不規(guī)則結(jié)節(jié)狀明顯不均勻強化灶，左側(cè)腦室顳腳明顯擴大(圖1A~D)。
11 月7 日，神經(jīng)導(dǎo)航下行開顱腫瘤切除+致癇灶切除術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果示毛細血管性血管母細胞瘤，WHO Ⅰ級。
術(shù)后患者清醒，無明顯神經(jīng)功能障礙。術(shù)后當(dāng)天復(fù)查頭顱CT示腫瘤全切除，未見明顯水腫致腦干受壓(圖1E)。
給予SVP(400mg，靜脈滴注，1 次/12 h)+甘露醇(250 ml，快速靜脈滴注，1次/8 h)，同時予以營養(yǎng)腦細胞、止血、預(yù)防血管痙攣、護胃、補液等對癥支持治療。
術(shù)后3d，患者嗜睡，GCS評分14 分，反復(fù)出現(xiàn)惡心、嘔吐，考慮麻醉反應(yīng)或術(shù)后腦干受刺激，加強脫水治療后癥狀仍無改善，并出現(xiàn)譫妄、煩躁不安、撲翼樣震顫、共濟失調(diào)，意識障礙進行性加重。
復(fù)查頭顱CT示：術(shù)后改變未見明顯異常(圖1F)。術(shù)后4 d，患者意識障礙加重，出現(xiàn)昏迷、鼾式呼吸、過度通氣、間斷性四肢抽搐，靜脈注射安定不緩解。
緊急行氣管切開術(shù)+呼吸機輔助呼吸，體格檢查示生命體征平穩(wěn)，GCS評分5分，雙側(cè)瞳孔等大等圓、直徑約3 mm、對光反射靈敏，強痛刺激右側(cè)肢體反應(yīng)較差，四肢肌張力低，四肢腱反射低。
復(fù)查頭顱MRI平掃示：顱腦術(shù)后改變，未見明顯腦干水腫受壓及新鮮低密度灶及周圍大面積彌漫性病灶(圖1G~I)，加大甘露醇劑量(250ml，靜脈滴注，1 次/6 h)+SVP(400 mg，靜脈注射，1 次/8h)，口服抗精神癥狀藥物利培酮(1mg，1 次/d)。
但患者意識障礙、過度通氣、煩躁及間斷性抽搐無改善。
術(shù)后9d，動態(tài)腦電圖示異常腦電圖，全程低電壓，未見癇樣放電(圖1J)。
動脈血氣分析示：過度通氣致呼吸性堿中毒。
SVP血藥濃度檢測結(jié)果為148.44 μg/ml，血氨偏高(61 μmol/L)。
排除顱腦術(shù)后導(dǎo)致患者昏迷結(jié)構(gòu)性因素，如壓迫腦干、直接損傷腦干或者彌漫性大腦半球損傷，考慮代謝性因素SVP藥物中毒。
停用SVP2 d后，患者逐漸清醒并安靜，可以交流，定向力、注意力、記憶力好轉(zhuǎn)，右側(cè)肢體肌力逐漸恢復(fù)，未再抽搐。
復(fù)查SVP血藥濃度及血氨濃度均下降至正常水平?；颊卟∏橹饾u好轉(zhuǎn)出院，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。
A~C.術(shù)前冠狀位、矢狀位、軸位MRI平掃,示左側(cè)顳葉不規(guī)則結(jié)節(jié)狀病灶;D.術(shù)前頭部MRI增強影像示病灶明顯不均勻強化;E.術(shù)后當(dāng)天復(fù)查頭部CT示原腫瘤基本切除;F.術(shù)后3 d復(fù)查頭部CT未見明顯水腫致腦干受壓;G~I.術(shù)后4d復(fù)查頭部MRI冠狀位、矢狀位、軸位影像示原腫瘤基本切除,中線居中,未見明顯腦干病變;J.發(fā)作期腦電圖示NREMⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期消失,無正常睡眠周期,全導(dǎo)電壓低于20μV,未見癇樣放電。
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