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深入理解鹽處置和血壓 Insights into Salt Handling and Blood Pressure

內(nèi)環(huán)境這一概念是由Claude Bernard在19世紀(jì)晚期提出的,而內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定對(duì)于地球生命至關(guān)重要。人體鈉平衡是內(nèi)環(huán)境的重要組成部分,鹽攝入量(通常是攝入氯化鈉[NaCl])發(fā)生巨大變化時(shí),人體可通過(guò)精細(xì)調(diào)節(jié)鈉排泄來(lái)維持鈉平衡。腎臟使尿鈉排泄量與鈉攝入量相匹配,從而避免電解質(zhì)平衡、細(xì)胞外液(ECF)容量和血壓發(fā)生有害變化。人們普遍認(rèn)為有效循環(huán)血容量(ECV,有效灌注組織的動(dòng)脈血量)的微小變化(通常與鈉攝入量直接相關(guān))會(huì)發(fā)出信號(hào),指示腎臟作出調(diào)節(jié),使鈉排泄量與膳食鈉攝入量等同。主要的基礎(chǔ)生理控制系統(tǒng)已經(jīng)為我們所了解,而且也是旨在延長(zhǎng)生命的各種治療干預(yù)措施的常用靶點(diǎn)。然而,上述經(jīng)典概念最近受到了挑戰(zhàn),提出挑戰(zhàn)的人認(rèn)為這些傳統(tǒng)觀點(diǎn)過(guò)于局限,甚至可能不正確1。

在這篇綜述中,我們討論了目前的爭(zhēng)議,并將舊概念和新概念提煉為當(dāng)前對(duì)鈉穩(wěn)態(tài)的理解。本文重點(diǎn)討論了腎臟鹽轉(zhuǎn)運(yùn)、皮膚和間質(zhì)內(nèi)鹽儲(chǔ)存、血管系統(tǒng)適應(yīng)和神經(jīng)激素信號(hào)系統(tǒng)之間復(fù)雜的綜合相互作用。

人們普遍關(guān)注鹽攝入量的一個(gè)主要原因是其與血壓的關(guān)系。追溯到20世紀(jì)中期的觀察結(jié)果提示,鹽攝入量較高的人動(dòng)脈壓也較高。干預(yù)性試驗(yàn)也表明鹽攝入量高會(huì)升高血壓2。但有許多人卻在大量攝入鹽的同時(shí)并未出現(xiàn)動(dòng)脈壓大幅上升3,4。最近的一項(xiàng)Cochrane綜述表明,與鹽攝入量高相比,膳食限鹽可使血壓正常者的平均動(dòng)脈壓降低0.4 mmHg,使高血壓確診患者的平均動(dòng)脈壓降低4 mmHg5。然而,鹽攝入量對(duì)血壓的影響有很大的個(gè)體差異,這導(dǎo)致了關(guān)于公共政策的激烈辯論。我們經(jīng)常觀察到鹽攝入量極低與死亡率高相關(guān),這被視為一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)6,但這一關(guān)聯(lián)可能有混雜因素7。如下文所述,鹽攝入量與鉀攝入量的比值可能尤為重要。近期一項(xiàng)大規(guī)模整群隨機(jī)試驗(yàn)表明,使用含鉀代鹽(75%NaCl,25%氯化鉀)代替普通鹽(100%NaCl)的人不僅血壓較低,而且卒中、主要心血管事件和全因死亡的發(fā)生率也較低8。

然而,很顯然,部分人對(duì)鹽攝入量尤其敏感,這些人食用典型美國(guó)飲食時(shí)會(huì)患上高血壓。鹽敏感有多種不同定義,但一種有用的定義方式是當(dāng)膳食和袢利尿劑的聯(lián)合作用改變鹽平衡時(shí),平均動(dòng)脈壓出現(xiàn)≥10 mmHg的差異9。然而,對(duì)于忙碌的臨床醫(yī)師而言,鹽敏感仍然缺乏實(shí)用的定義。有人認(rèn)為,過(guò)量攝入鹽還可通過(guò)與血壓無(wú)關(guān)的方式產(chǎn)生不良影響,如通過(guò)激活免疫系統(tǒng)10。

鈉分布


在健康年輕人體內(nèi),全身98%的鈉被限制在ECF隔室中。約80%的可交換鈉存在于間質(zhì)和結(jié)締組織中,另有約15%的可交換鈉(約占全身鈉的10%)存在于血漿中(圖1)。無(wú)水骨含有大量鈉,但其中大部分不易被輸入的同位素觸及,因此被視為不可交換12。之前認(rèn)為間質(zhì)中的鈉存在于自由流動(dòng)的等滲含水隔室中。但間質(zhì)實(shí)際上似乎分成三相,包括液相、致密膠原蛋白基質(zhì)和富含糖胺聚糖(GAG)的凝膠相(圖2)。因?yàn)镚AG帶負(fù)電荷并且空間受限,因此它們吸引陽(yáng)離子并產(chǎn)生局部滲透壓。膠原蛋白相對(duì)而言剛性較高并產(chǎn)生靜水壓,后者對(duì)抗GAG產(chǎn)生的滲透壓12。GAG和膠原蛋白在鈉穩(wěn)態(tài)中的作用于20世紀(jì)60年代,在眾所周知的體液動(dòng)力學(xué)(body fluid dynamics)模型中13為人們所認(rèn)識(shí),但最近,它們的重要性再次被強(qiáng)調(diào),因?yàn)镚AG可進(jìn)行鈉儲(chǔ)存,并促成了膳食對(duì)血壓的影響14

圖1. 體內(nèi)的鈉分布

圖A顯示了當(dāng)前對(duì)體內(nèi)鈉分布的理解,改編自Edelman和Leibman11論文中的圖。大多數(shù)鈉處于滲透平衡狀態(tài)(白色區(qū)域),但過(guò)量鈉會(huì)以非滲透性方式儲(chǔ)存(藍(lán)色)或在高滲環(huán)境中儲(chǔ)存(灰色)(如在軟骨中,此處的結(jié)構(gòu)膠原蛋白會(huì)阻止水流動(dòng))。間質(zhì)和軟骨含有糖胺聚糖(GAG),這是一種帶負(fù)電荷并且可與鈉結(jié)合的分子。骨鈉可與輸入的同位素交換,或不可交換。鈉在各種結(jié)締組織(軟骨、肌腱和其他結(jié)締組織)中的具體百分比尚不清楚。在圖B中,切除醛固酮腺瘤之前和之后患者腿部的23Na磁共振圖像顯示手術(shù)后,肌肉內(nèi)的鈉減少。圓圈是鈉標(biāo)準(zhǔn)品,白色表示鈉較多。

圖2. 間質(zhì)的三隔室模型

在水壓的推動(dòng)作用和滲透壓的反向作用下,液體通過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)入間質(zhì),并且全長(zhǎng)被過(guò)濾(圖A)。間質(zhì)包括含白蛋白的游離液體(第1相);膠原蛋白基質(zhì)(第2相),它可通過(guò)蛋白聚糖連接附著于細(xì)胞上并保證結(jié)構(gòu)完整性;凝膠相(第3相),其中有帶負(fù)電荷并與鈉結(jié)合的蛋白聚糖(GAG)。液體通過(guò)淋巴管回流。皮膚富含組織間液,而組織間液含有鈉(圖B)。肌束緊密,這意味著細(xì)胞內(nèi)液與組織間液的比值高于皮膚(圖C)。

組織間液的三個(gè)相處于平衡狀態(tài),但各相的鈉濃度可能不同??诳史瓷洹⒀苌龎核睾湍I臟維持了自由流動(dòng)的ECF中相對(duì)恒定的鈉濃度,與血漿中的濃度相匹配。然而,含有非常高濃度GAG的ECF隔室(如軟骨)有固定的陰離子電荷,會(huì)吸引鈉離子,易于發(fā)生腫脹,而腫脹又受到剛性膠原蛋白基質(zhì)的對(duì)抗。這些反作用力維持了軟骨的結(jié)構(gòu)和柔韌性15。

膳食、全身鈉和水


膳食鹽攝入量增加時(shí),尿鈉排泄量也增加,但排泄量不會(huì)立即與攝入量相匹配,因此會(huì)出現(xiàn)正鈉平衡,直至排泄量再次等于攝入量。攝入的陰離子也會(huì)影響體內(nèi)鈉分布,因?yàn)镹aCl引起的體重和ECF容量增幅超過(guò)等摩爾檸檬酸鈉16,在這種情況下,部分鈉會(huì)與細(xì)胞內(nèi)的鉀發(fā)生交換。在大多數(shù)情況下,NaCl攝入量增加還會(huì)增加體內(nèi)水分17,18,但其主要原因不是液體攝入量增加(見(jiàn)下文),而是液體潴留19。當(dāng)膳食鹽攝入量從低水平增加至中等水平時(shí),體內(nèi)水分會(huì)增加。當(dāng)鹽攝入量進(jìn)一步增加時(shí),可能會(huì)出現(xiàn)鈉累積,而水分再不增加20。

累積鈉平衡和尿鈉排泄量之間的穩(wěn)態(tài)關(guān)系通常呈線性21,但人體內(nèi)有不依賴于醛固酮的鈉排泄量每周循環(huán)模式22,這意味著單次24小時(shí)尿鈉測(cè)量可能無(wú)法反映攝入量23。在慢性腎臟病患者中,膳食改變后達(dá)到穩(wěn)態(tài)所需的時(shí)間延長(zhǎng),這使得血壓對(duì)鹽更敏感24。

血管腔和腎臟中的壓力感受器檢測(cè)ECV,這是確定毛細(xì)血管灌注是否充分的部分機(jī)制。目前認(rèn)為ECV的微小變化是改變鈉排泄量,使其與攝入量相匹配的主要觸發(fā)因素。限制鹽攝入量時(shí),血管緊張素Ⅱ、醛固酮25、去甲腎上腺素和腎上腺素5均增多,導(dǎo)致鈉潴留。這些神經(jīng)激素對(duì)心血管和交感神經(jīng)發(fā)揮直接作用,并通過(guò)這一方式將ECV與血管收縮建立關(guān)聯(lián)。相反,鹽負(fù)荷會(huì)增加ECV并刺激利鈉因子分泌,其中包括心房利鈉肽和內(nèi)皮素。在非調(diào)節(jié)性高血壓(non-modulating hypertension)中,腎血管系統(tǒng)和腎上腺無(wú)法對(duì)血管緊張素Ⅱ水平的變化做出正常反應(yīng)26。膳食鹽攝入量對(duì)糖皮質(zhì)激素代謝的影響目前尚不太清楚。大多數(shù)人體研究表明,鹽攝入量高會(huì)增加尿游離皮質(zhì)醇水平,而不會(huì)改變血漿皮質(zhì)醇水平27。

近年來(lái),我們逐漸發(fā)現(xiàn),不屬于血管的ECF隔室也在鈉平衡中發(fā)揮作用。血管、腎上皮和免疫細(xì)胞直接感知鈉的變化,并相應(yīng)發(fā)出調(diào)節(jié)尿鈉排泄的信號(hào)。相對(duì)于其中的細(xì)胞而言,皮膚有很大的組織間隙并且富含GAG;作為可能的鈉貯庫(kù),皮膚受到了很多關(guān)注。如之前研究所提示28,目前認(rèn)為液體過(guò)濾發(fā)生于大多數(shù)毛細(xì)血管床的全長(zhǎng)(圖2),而不僅僅發(fā)生于近端部分。這意味著將液體回流到血液循環(huán)的淋巴管在鹽和水的穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。雖然人們常說(shuō)全身鈉在ECF中等滲分布,但正如Edelman和Leibman(他們發(fā)現(xiàn)在某些組織中,鈉相對(duì)于氯是過(guò)量的11)所說(shuō),上述說(shuō)法過(guò)于簡(jiǎn)單化。鈉可被隔離在這些隔室中。

間質(zhì)內(nèi)鈉的滲透活性一直存在爭(zhēng)議。有人認(rèn)為膳食鹽負(fù)荷引起的鈉儲(chǔ)存無(wú)滲透活性29。然而,Bhave和Neilson指出,過(guò)量鈉儲(chǔ)存并不一定意味著儲(chǔ)存的鈉無(wú)滲透活性12。鈉也可在過(guò)量水中累積14,導(dǎo)致間質(zhì)高滲。皮膚中的局部高滲環(huán)境為我們提供了一種解釋鹽、免疫系統(tǒng)激活和血壓間相互作用的機(jī)制。事實(shí)上,高滲會(huì)激活單核吞噬細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子TonEBP/NFAT5 10,30,而單核吞噬細(xì)胞可通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路重塑淋巴網(wǎng)絡(luò)。Nikpey及其同事報(bào)道了與這一過(guò)程相符的觀察結(jié)果,他們檢測(cè)到皮膚中存在滲透壓梯度;與血漿相比,表皮和表皮組織間液呈高滲狀態(tài)14。然而,其他研究者未能在皮膚中檢測(cè)到上述高滲隔室;對(duì)間質(zhì)內(nèi)水和鈉進(jìn)行的精確平行監(jiān)測(cè)表明,鈉主要以等滲水腫液的形式在皮膚和其他組織中累積31。即使等滲,鈉累積仍足以激活免疫細(xì)胞中的TonEBP/NFAT5。因此,似乎間質(zhì)內(nèi)的鈉儲(chǔ)存本身(而非高滲)才是免疫細(xì)胞激活和血壓變化的主要促發(fā)因素。

鹽和口渴


體內(nèi)水分的來(lái)源包括膳食攝入的水,腎臟保留的水,以及碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝過(guò)程中生成的水。尿液中的水排泄量隨著攝入量和代謝生成量,以及不顯性失水量的變化而變化。代謝過(guò)程中的水生成量與能量消耗成正比,人類(lèi)每天平均生成250~350 mL,這一數(shù)值在運(yùn)動(dòng)后會(huì)大幅上升。人體內(nèi)的水分大多來(lái)自膳食攝入,這是演化使然,通過(guò)口渴的方式實(shí)現(xiàn)。而冬眠熊的水平衡是通過(guò)代謝過(guò)程中生成水來(lái)維持的32

許多實(shí)驗(yàn)性研究未能認(rèn)識(shí)到我們需要攝入不含電解質(zhì)的液體,從而維持正常代謝和避免應(yīng)激33。使用含鹽口服液來(lái)增加鹽攝入量是有問(wèn)題的,因?yàn)樗鼈儠?huì)增加蛋白質(zhì)的分解代謝、糖皮質(zhì)激素生成量和尿素生成量,而通過(guò)膳食實(shí)現(xiàn)的鹽負(fù)荷在可以無(wú)限量飲水的情況下,并不會(huì)出現(xiàn)上述情況33。這一差異可能體現(xiàn)為身體在無(wú)法獲得外源水的情況下,需要通過(guò)代謝生成水,因此使生物體表現(xiàn)得像冬眠熊32。而食用高鹽膳食的正常人通??删S持正常的代謝速度25。

鹽攝入量對(duì)口渴的影響在20世紀(jì)初已為人們所認(rèn)識(shí)。Gamble及其同事發(fā)現(xiàn)大鼠的飲水量與鹽攝入量成正比34,從而確立了鹽引起口渴,而口渴令人不快這一原則35。然而,鹽和液體攝入量之間的直接關(guān)系在人類(lèi)身上比較難以辨別。一些研究提示,高鹽膳食與液體攝入量增多相關(guān)36,而最近的一項(xiàng)研究提示兩者呈負(fù)相關(guān)37。大多數(shù)大型分析(包括全球范圍的比較)提示,鹽和液體攝入量之間幾乎沒(méi)有關(guān)系,而鈉排泄量主要受尿鈉濃度的調(diào)節(jié)38。然而,最近對(duì)大規(guī)模DASH-Sodium(防治高血壓飲食[DASH]-Sodium)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)所做的分析表明,膳食鹽攝入量較高會(huì)刺激口渴和增加尿量25。未能在人類(lèi)身上辨別出膳食鹽攝入量與液體攝入量之間的關(guān)系可能反映出液體攝入量的行為決定因素。在美國(guó),人們的液體攝入量中有44%來(lái)自水以外的飲料39;此外,大眾媒體常提倡不論是否口渴都應(yīng)飲水,但實(shí)際上目前的支持?jǐn)?shù)據(jù)很少40。美國(guó)成年人每天各種來(lái)源的液體攝入量可能接近3升,即使是在鹽攝入量較低的情況下,這個(gè)量可能已超出生理需求40,41。

數(shù)項(xiàng)研究就口渴的分子基礎(chǔ)提供了引人關(guān)注的細(xì)節(jié)。終板室周器中不受血腦屏障保護(hù)的神經(jīng)元群是主要原因(圖3)。作為一種矯正行為,這些興奮性神經(jīng)元快速驅(qū)動(dòng)液體攝入35。而ECF容量減少(鹽喪失)會(huì)刺激另外的神經(jīng)元群,其中一些對(duì)血管緊張素Ⅱ和醛固酮有反應(yīng)。像醛固酮反應(yīng)性遠(yuǎn)側(cè)腎單位細(xì)胞一樣43,醛固酮敏感性神經(jīng)元會(huì)表達(dá)11β-羥類(lèi)固醇脫氫酶2型(11βHSD2),使其具有醛固酮選擇性。在小鼠中,神經(jīng)元11βHSD2缺失會(huì)導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素受體被糖皮質(zhì)激素持續(xù)激活,增加鹽欲(salt appetite)44。腦中獨(dú)特的感覺(jué)通路可能解釋了劇烈運(yùn)動(dòng)后對(duì)含電解質(zhì)運(yùn)動(dòng)飲料的偏好??谘?a target="_blank" >45和胃腸道46中的其他通路可監(jiān)測(cè)最近攝入的食物中的水和鹽含量,并迅速與口渴中樞溝通,形成高增益的前饋系統(tǒng)47。

圖3. 腦中的容量和口渴感受器

圖A顯示了終板血管器(對(duì)張力做出反應(yīng))內(nèi)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的UMAP(統(tǒng)一流形逼近與投影,uniform manifold approximation and projection)。UMAP將細(xì)胞分成6種不同類(lèi)型(見(jiàn)最左側(cè)圖)。這些不同的神經(jīng)元群被高滲鹽水、呋塞米輸注(可導(dǎo)致細(xì)胞外液容量不足)和缺水不同程度地激活(紅色圓圈表示激活,灰色圓圈表示未激活)。數(shù)據(jù)來(lái)自Pool等的論文42。圖B中的腦部矢狀面顯示了穹窿下器和終板血管器;兩者都是檢測(cè)缺水、缺鹽、高滲和鈉濃度的部位。這些區(qū)域和其他區(qū)域的混合神經(jīng)元檢測(cè)特定信號(hào)。AVP表示精氨酸升壓素。

血漿鈉濃度受口渴和精氨酸升壓素的嚴(yán)格控制,但血漿或腦脊液鈉濃度被認(rèn)為在神經(jīng)源性高血壓中發(fā)揮作用。一種機(jī)制可能涉及終板中一部分有鈉通道的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,該鈉通道稱(chēng)為Nax48,發(fā)揮鈉感受器的作用49。然而,大型研究隊(duì)列表明,血漿鈉濃度的范圍窄,且與血壓無(wú)關(guān)50,51。精氨酸升壓素本身可能影響血壓,因?yàn)樗碳?duì)醛固酮敏感的遠(yuǎn)側(cè)腎單位的上皮鈉通道。而反作用因素可減輕血管升壓素誘導(dǎo)的鈉潴留,除非加重因素導(dǎo)致高血壓易感性52

鹽和血壓


多年來(lái),人們一直關(guān)注攝入鹽導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制。Guyton認(rèn)為,高血壓的發(fā)生一定是腎臟對(duì)鹽的處置發(fā)生了改變53,但也有人提出了其他假說(shuō)。最完善的假說(shuō)涉及原發(fā)性血管功能障礙54、原發(fā)性交感神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙55和免疫激活(可能與皮膚高滲相關(guān))10。機(jī)制方面的巨大分歧與最佳飲食方面的巨大分歧不相上下,這阻礙了科學(xué)和社會(huì)的進(jìn)步。我們?cè)诒疚牡倪@一部分介紹有助于統(tǒng)一幾種不同假說(shuō)的研究發(fā)現(xiàn),但篇幅有限,我們無(wú)法做全面回顧。

血壓方面的幾乎所有已知單基因病都涉及腎臟的鹽代謝56。互為鏡像的兩種疾病Gitelman綜合征和Gordon綜合征(家族性高血鉀性高血壓)就是例證。兩種疾病都會(huì)影響主要在遠(yuǎn)曲小管表達(dá),并且對(duì)噻嗪類(lèi)藥物敏感的鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NCC),但它們的影響方向相反。在Gitelman綜合征中,盡管腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活,但失活NCC突變會(huì)導(dǎo)致失鹽和低血壓。在家族性高血鉀性高血壓中,盡管醛固酮水平正常,但異常WNK(不含賴氨酸[K])激酶信號(hào)會(huì)激活NCC,進(jìn)而導(dǎo)致鹽重吸收過(guò)多和高血壓。家族性高血鉀性高血壓患者的高血壓和高鉀血癥均可通過(guò)噻嗪類(lèi)藥物糾正,這提示NCC對(duì)鹽的重吸收過(guò)多可能是該疾病的病因。

有人認(rèn)為,血壓方面的上述兩種及其他單基因病不能證明腎臟對(duì)鹽的重吸收增多會(huì)導(dǎo)致高血壓,因?yàn)橄嚓P(guān)基因也在腎臟外表達(dá)57。例如,WNK激酶和鹽皮質(zhì)激素受體均在神經(jīng)系統(tǒng)和血管系統(tǒng)中表達(dá)58,59。用于腎臟的分子工具箱研發(fā)成功之后,近來(lái)研究者已可以直接探索這一問(wèn)題。一系列實(shí)驗(yàn)表明,對(duì)NCC進(jìn)行腎細(xì)胞特異性操縱足以驅(qū)動(dòng)血壓發(fā)生鹽依賴性變化。NCC活性依賴于STE20/SPS1相關(guān)的脯氨酸/丙氨酸豐富激酶(SPAK),該激酶結(jié)合并磷酸化激活NCC。持續(xù)活性形式SPAK在遠(yuǎn)曲小管中的細(xì)胞特異性表達(dá)足以引起鈉潴留和鹽敏感性高血壓,這一情況可通過(guò)噻嗪類(lèi)利尿劑糾正60。

人類(lèi)的鹽敏感性高血壓最初被認(rèn)為是由過(guò)量鹽潴留引起的61,但最近的研究表明,這一情況在患者人群中并不普遍17。所有研究者都承認(rèn)增加鈉攝入量會(huì)增加全身鈉量,而血管功能障礙假說(shuō)認(rèn)為,鹽敏感者區(qū)別于鹽不敏感者之處是在鹽負(fù)荷期間,N-甲基-d-精氨酸導(dǎo)致血管未能擴(kuò)張54。HumMod是Guyton和Coleman“以腎為中心”的數(shù)學(xué)模型的精細(xì)后續(xù)62;應(yīng)用HumMod檢驗(yàn)鹽敏感機(jī)制時(shí),它表明ECF容量擴(kuò)張并非必要條件,而腎血管功能障礙可能是原因。然而,該模型表明,外周血管阻力的差異不會(huì)導(dǎo)致鹽敏感,因此一定有腎臟參與63。但在鹽敏感的某些疾病中(如慢性腎臟?。?,過(guò)量鹽和水潴留是其特征,利尿劑一般非常有效64。

鹽和血管張力


另一個(gè)謎團(tuán)是ECF容量和血管張力之間的關(guān)聯(lián)。腎臟NCC功能障礙導(dǎo)致的Gitelman綜合征患者雖然循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的血管緊張素Ⅱ水平高,但出現(xiàn)外周血管擴(kuò)張65。血管擴(kuò)張的原因似乎是異源三聚體鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)α亞單位受到繼發(fā)性破壞(該蛋白在血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的血管收縮中是關(guān)鍵信號(hào)分子)。上述破壞導(dǎo)致了一氧化氮合酶表達(dá)增加65。相反,鹽皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的高血壓最初是由ECF容量擴(kuò)張介導(dǎo)的,但5~8周后,血漿容量下降至正常范圍,高血壓由升高的體循環(huán)血管阻力維持66。

同樣地,在應(yīng)用分子工具箱的研究中,研究者能夠區(qū)分腎臟效應(yīng)和腎外效應(yīng)。小鼠腎單位中的鹽皮質(zhì)激素受體或上皮鈉通道缺失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的尿失鹽、體重減輕和低血壓,該表型重現(xiàn)了醛固酮減少癥和1型假性醛固酮減少癥67,68。如果功能障礙是全身性的,尤其是在衰老過(guò)程中,醛固酮對(duì)血管的直接效應(yīng)可能發(fā)揮了一定作用69,但它們似乎并非必需。

ECF容量和血管張力之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制仍有爭(zhēng)議。全身自調(diào)節(jié)(通過(guò)調(diào)節(jié)血流來(lái)滿足組織對(duì)氧氣和營(yíng)養(yǎng)的需求)可能可以解釋上述關(guān)聯(lián),至少一定程度上做出解釋。這一現(xiàn)象可能解釋了在慢性貧血患者和動(dòng)靜脈瘺動(dòng)物模型中觀察到的血管擴(kuò)張70和心輸出量增加71。但有許多研究者質(zhì)疑全身自調(diào)節(jié)的作用72。Schalekamp及其同事得出了以下結(jié)論,鹽皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的血管收縮時(shí)間過(guò)程與局部自調(diào)節(jié)過(guò)程不一致73,這一觀察結(jié)果提示與間質(zhì)充血相關(guān)的效應(yīng)74。

降低鹽敏感性的飲食模式


DASH-Sodium試驗(yàn)提示,除減少鹽攝入量之外,全面調(diào)整飲食模式對(duì)于降低血壓也很重要。在可降低血壓和改善心血管健康的眾多因素中75,膳食鉀和纖維含量高近期引起了很大關(guān)注。

流行病學(xué)研究76和干預(yù)性研究77表明,鉀攝入量高不僅可降低血壓,還可顯著降低鹽敏感性。鹽敏感性降低的部分原因可能是鉀對(duì)血管內(nèi)皮的直接作用,介導(dǎo)這一作用的可能是Na+-K+-ATP酶激活78,或者內(nèi)皮細(xì)胞變形性和一氧化氮釋放情況變化79。越來(lái)越多的證據(jù)提示,腎臟中有一條新的激酶信號(hào)通路控制著鉀開(kāi)關(guān)(potassium switch),并發(fā)揮著核心作用。最早提出上述開(kāi)關(guān)通路是因?yàn)檠芯空甙l(fā)現(xiàn)WNK激酶突變是遺傳性鈉和鉀不耐受80。后續(xù)研究表明,WNK激酶是受鉀調(diào)節(jié)的信號(hào)級(jí)聯(lián)的組成部分,而該信號(hào)級(jí)聯(lián)控制著遠(yuǎn)曲小管NCC。上述轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與受醛固酮調(diào)節(jié)的下游上皮鈉通道協(xié)同作用,在鉀攝入量的很大范圍內(nèi)維持鈉和鉀的平衡81。至少包括基底側(cè)鉀通道82、WNK4激酶83和SPAK84,85的上述開(kāi)關(guān)通路在膳食缺鉀的情況下發(fā)生生理激活;它可刺激NCC重吸收NaCl,這樣就以重吸收的鈉增多為代價(jià),限制了醛固酮敏感性遠(yuǎn)側(cè)腎單位發(fā)生的鉀排泄(圖4)。相反,當(dāng)膳食鉀充足時(shí),WNK級(jí)聯(lián)受到抑制86,從而抑制遠(yuǎn)曲小管對(duì)NaCl的重吸收,并促進(jìn)醛固酮敏感性腎段的鉀排泄。

圖4. 鉀開(kāi)關(guān)

膳食鉀含量偏低的情況下,通過(guò)涉及鉀通道(Kir4.1/5.1,它是作為鉀感受器)及WNK(不含賴氨酸[K])和STE20/SPS1相關(guān)脯氨酸/丙氨酸豐富激酶(SPAK)的信號(hào)級(jí)聯(lián)將遠(yuǎn)曲小管中對(duì)噻嗪敏感的NCC磷酸化并激活(磷酸化的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白),進(jìn)而提高了鹽敏感性。低鉀(1)通過(guò)使膜超極化(2a)的方式激活(開(kāi)啟)系統(tǒng),從而將Cl?排出細(xì)胞(2b)并關(guān)閉WNK上的抑制性結(jié)合位點(diǎn)。失去抑制之后,WNK激酶會(huì)磷酸化激活SPAK,后者磷酸化激活NCC。該系統(tǒng)是由低鉀激活,即使是在鈉攝入量高的情況下,而這會(huì)導(dǎo)致鹽潴留(3)和鹽敏感。鹽潴留促發(fā)高血壓(4)。Pro-urine是最終將成為尿液的小管內(nèi)液。

鉀開(kāi)關(guān)的存在解釋了“醛固酮悖論”,即為何醛固酮某些情況下導(dǎo)致尿鉀增多,又在另外一些情況下導(dǎo)致鈉潴留。這一開(kāi)關(guān)似乎非常適合古代間斷時(shí)間更長(zhǎng)的飲食模式,當(dāng)時(shí)膳食鈉攝入量通常較低,而鉀負(fù)荷會(huì)間斷性發(fā)生。然而,因?yàn)檫@一開(kāi)關(guān)優(yōu)先保鉀,而不是排鈉81,所以并不適合每日鈉攝入量高而鉀攝入量低的西方飲食。鉀攝入量低的情況下,這一開(kāi)關(guān)會(huì)以增加鈉為代價(jià),轉(zhuǎn)向保鉀,因此它會(huì)驅(qū)動(dòng)鹽敏感性,這解釋了膳食攝入的鉀是如何降低鹽敏感性的。

有人認(rèn)為,膳食纖維有可能通過(guò)腸道微生物群來(lái)降低血壓并改變鹽敏感性87。大腸中的共生細(xì)菌使纖維發(fā)酵并生成短鏈脂肪酸,短鏈脂肪酸激活腎臟、動(dòng)脈、心臟和免疫細(xì)胞中的G蛋白偶聯(lián)受體(GPR43和GPR109A),進(jìn)而刺激抗高血壓反應(yīng),包括刺激抗炎的調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞。越來(lái)越多的證據(jù)表明,炎性免疫細(xì)胞激活會(huì)促進(jìn)高血壓和終末器官損傷88,而Treg細(xì)胞有可能對(duì)抗上述作用。膳食鈉含量高還會(huì)改變腸道微生物群的組成,導(dǎo)致乳桿菌屬減少。這一反應(yīng)會(huì)激活17型輔助性T細(xì)胞(Th17)并誘導(dǎo)鹽敏感性高血壓。在一項(xiàng)對(duì)人類(lèi)參與者進(jìn)行的先導(dǎo)性干預(yù)性研究中,膳食鹽攝入量高導(dǎo)致的血壓升高與腸道乳桿菌存活率降低和Th17細(xì)胞數(shù)量增加相關(guān)89。在大型流行病學(xué)研究中,副干酪乳桿菌(lactobacillus paracasei)豐度較高與血壓較低和膳食鈉攝入量較低相關(guān)90,然而,盡管最近對(duì)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析強(qiáng)烈支持DASH和地中海飲食,但高纖維飲食得到的支持卻很小91

鑲嵌模型(mosaic model)


鑲嵌模型認(rèn)為高血壓是對(duì)性狀和應(yīng)激源的不同組合做出的反應(yīng)92。在許多方面,這一模型最準(zhǔn)確地描述了鹽攝入量、全身鈉和血壓的復(fù)雜作用。在最新模型中(圖5),鹽敏感性似乎是由復(fù)雜的多方面基礎(chǔ)所導(dǎo)致的,其中包含隨年齡、環(huán)境和社會(huì)因素而變化的腎臟、激素、血管和神經(jīng)系統(tǒng)。我們需要更深入地理解膳食、鹽、腎臟和血管系統(tǒng)之間的復(fù)雜相互作用,這樣才能制定出對(duì)抗高血壓的有效公共衛(wèi)生措施。

圖5. 最新鑲嵌模型

為了與膳食鹽攝入量的波動(dòng)相匹配,人體有多種途徑調(diào)節(jié)鹽排泄量,而全身鈉的變化很小(圖A)。

根據(jù)傳統(tǒng)機(jī)制(灰色),有效循環(huán)血容量的微小變化被循環(huán)系統(tǒng)中的壓力感受器感知,觸發(fā)神經(jīng)激素因子釋放,進(jìn)而控制鹽排泄量。非經(jīng)典途徑(棕黃色)放大了上述反應(yīng)并產(chǎn)生了高增益系統(tǒng),其中有效循環(huán)血容量的微小變化驅(qū)動(dòng)鈉排泄量發(fā)生巨大變化。因此,在膳食鈉負(fù)荷的很大范圍內(nèi),血壓均可保持相對(duì)穩(wěn)定(圖B)。任何一種途徑喪失(如CKD患者的鹽排泄能力喪失,或者血管緊張素Ⅱ調(diào)節(jié)功能喪失)都會(huì)導(dǎo)致鹽敏感性。ANP表示心房鈉尿肽,BNP表示B型鈉尿肽,TonEBP/NFAT5表示張力應(yīng)答增強(qiáng)子結(jié)合蛋白或活化T細(xì)胞的核因子5。

總結(jié)


最新研究強(qiáng)調(diào)鈉儲(chǔ)存和免疫系統(tǒng)在鈉平衡中發(fā)揮的作用。對(duì)于之前已經(jīng)比較明確的鹽攝入量對(duì)心血管和腎功能的影響,這些最新研究做出了補(bǔ)充,而不是取代了前者。鉀可減輕鹽過(guò)量產(chǎn)生的影響(其中部分機(jī)制是通過(guò)遠(yuǎn)側(cè)腎單位的鉀開(kāi)關(guān)),這樣即使鹽攝入量發(fā)生很大變化,人體也可維持穩(wěn)態(tài)。

作者信息
David H. Ellison, M.D., and Paul Welling, M.D.
From the Oregon Clinical and Translational Research Institute, Oregon Health and Science University (D.H.E) and the VA Portland Health Care System (D.H.E.) — both in Portland; and LeDucq Transatlantic Network of Excellence (D.H.E., P.W.) and the Departments of Medicine and Physiology, Johns Hopkins University (P.W.) — both in Baltimore. Dr. Ellison can be contacted at ellisond@ohsu.edu or at the Oregon Clinical and Translational Research Institute, SN4N, Oregon Health and Science University, 3181 S.W. Sam Jackson Park Rd., Portland, OR 97239.
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