內(nèi)環(huán)境這一概念是由Claude Bernard在19世紀(jì)晚期提出的，而內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定對(duì)于地球生命至關(guān)重要。人體鈉平衡是內(nèi)環(huán)境的重要組成部分，鹽攝入量（通常是攝入氯化鈉[NaCl]）發(fā)生巨大變化時(shí)，人體可通過(guò)精細(xì)調(diào)節(jié)鈉排泄來(lái)維持鈉平衡。腎臟使尿鈉排泄量與鈉攝入量相匹配，從而避免電解質(zhì)平衡、細(xì)胞外液（ECF）容量和血壓發(fā)生有害變化。人們普遍認(rèn)為有效循環(huán)血容量（ECV，有效灌注組織的動(dòng)脈血量）的微小變化（通常與鈉攝入量直接相關(guān)）會(huì)發(fā)出信號(hào)，指示腎臟作出調(diào)節(jié)，使鈉排泄量與膳食鈉攝入量等同。主要的基礎(chǔ)生理控制系統(tǒng)已經(jīng)為我們所了解，而且也是旨在延長(zhǎng)生命的各種治療干預(yù)措施的常用靶點(diǎn)。然而，上述經(jīng)典概念最近受到了挑戰(zhàn)，提出挑戰(zhàn)的人認(rèn)為這些傳統(tǒng)觀點(diǎn)過(guò)于局限，甚至可能不正確1。
在這篇綜述中，我們討論了目前的爭(zhēng)議，并將舊概念和新概念提煉為當(dāng)前對(duì)鈉穩(wěn)態(tài)的理解。本文重點(diǎn)討論了腎臟鹽轉(zhuǎn)運(yùn)、皮膚和間質(zhì)內(nèi)鹽儲(chǔ)存、血管系統(tǒng)適應(yīng)和神經(jīng)激素信號(hào)系統(tǒng)之間復(fù)雜的綜合相互作用。
人們普遍關(guān)注鹽攝入量的一個(gè)主要原因是其與血壓的關(guān)系。追溯到20世紀(jì)中期的觀察結(jié)果提示，鹽攝入量較高的人動(dòng)脈壓也較高。干預(yù)性試驗(yàn)也表明鹽攝入量高會(huì)升高血壓2。但有許多人卻在大量攝入鹽的同時(shí)并未出現(xiàn)動(dòng)脈壓大幅上升3,4。最近的一項(xiàng)Cochrane綜述表明，與鹽攝入量高相比，膳食限鹽可使血壓正常者的平均動(dòng)脈壓降低0.4 mmHg，使高血壓確診患者的平均動(dòng)脈壓降低4 mmHg5。然而，鹽攝入量對(duì)血壓的影響有很大的個(gè)體差異，這導(dǎo)致了關(guān)于公共政策的激烈辯論。我們經(jīng)常觀察到鹽攝入量極低與死亡率高相關(guān)，這被視為一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)6，但這一關(guān)聯(lián)可能有混雜因素7。如下文所述，鹽攝入量與鉀攝入量的比值可能尤為重要。近期一項(xiàng)大規(guī)模整群隨機(jī)試驗(yàn)表明，使用含鉀代鹽（75%NaCl，25%氯化鉀）代替普通鹽（100%NaCl）的人不僅血壓較低，而且卒中、主要心血管事件和全因死亡的發(fā)生率也較低8。
然而，很顯然，部分人對(duì)鹽攝入量尤其敏感，這些人食用典型美國(guó)飲食時(shí)會(huì)患上高血壓。鹽敏感有多種不同定義，但一種有用的定義方式是當(dāng)膳食和袢利尿劑的聯(lián)合作用改變鹽平衡時(shí)，平均動(dòng)脈壓出現(xiàn)≥10 mmHg的差異9。然而，對(duì)于忙碌的臨床醫(yī)師而言，鹽敏感仍然缺乏實(shí)用的定義。有人認(rèn)為，過(guò)量攝入鹽還可通過(guò)與血壓無(wú)關(guān)的方式產(chǎn)生不良影響，如通過(guò)激活免疫系統(tǒng)10。
鈉分布
在健康年輕人體內(nèi)，全身98%的鈉被限制在ECF隔室中。約80%的可交換鈉存在于間質(zhì)和結(jié)締組織中，另有約15%的可交換鈉（約占全身鈉的10%）存在于血漿中（圖1）。無(wú)水骨含有大量鈉，但其中大部分不易被輸入的同位素觸及，因此被視為不可交換12。之前認(rèn)為間質(zhì)中的鈉存在于自由流動(dòng)的等滲含水隔室中。但間質(zhì)實(shí)際上似乎分成三相，包括液相、致密膠原蛋白基質(zhì)和富含糖胺聚糖（GAG）的凝膠相（圖2）。因?yàn)镚AG帶負(fù)電荷并且空間受限，因此它們吸引陽(yáng)離子并產(chǎn)生局部滲透壓。膠原蛋白相對(duì)而言剛性較高并產(chǎn)生靜水壓，后者對(duì)抗GAG產(chǎn)生的滲透壓12。GAG和膠原蛋白在鈉穩(wěn)態(tài)中的作用于20世紀(jì)60年代，在眾所周知的體液動(dòng)力學(xué)（body fluid dynamics）模型中13為人們所認(rèn)識(shí)，但最近，它們的重要性再次被強(qiáng)調(diào)，因?yàn)镚AG可進(jìn)行鈉儲(chǔ)存，并促成了膳食對(duì)血壓的影響14。
圖1. 體內(nèi)的鈉分布
圖A顯示了當(dāng)前對(duì)體內(nèi)鈉分布的理解，改編自Edelman和Leibman11論文中的圖。大多數(shù)鈉處于滲透平衡狀態(tài)（白色區(qū)域），但過(guò)量鈉會(huì)以非滲透性方式儲(chǔ)存（藍(lán)色）或在高滲環(huán)境中儲(chǔ)存（灰色）（如在軟骨中，此處的結(jié)構(gòu)膠原蛋白會(huì)阻止水流動(dòng)）。間質(zhì)和軟骨含有糖胺聚糖（GAG），這是一種帶負(fù)電荷并且可與鈉結(jié)合的分子。骨鈉可與輸入的同位素交換，或不可交換。鈉在各種結(jié)締組織（軟骨、肌腱和其他結(jié)締組織）中的具體百分比尚不清楚。在圖B中，切除醛固酮腺瘤之前和之后患者腿部的23Na磁共振圖像顯示手術(shù)后，肌肉內(nèi)的鈉減少。圓圈是鈉標(biāo)準(zhǔn)品，白色表示鈉較多。
圖2. 間質(zhì)的三隔室模型
在水壓的推動(dòng)作用和滲透壓的反向作用下，液體通過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)入間質(zhì)，并且全長(zhǎng)被過(guò)濾（圖A）。間質(zhì)包括含白蛋白的游離液體（第1相）；膠原蛋白基質(zhì)（第2相），它可通過(guò)蛋白聚糖連接附著于細(xì)胞上并保證結(jié)構(gòu)完整性；凝膠相（第3相），其中有帶負(fù)電荷并與鈉結(jié)合的蛋白聚糖（GAG）。液體通過(guò)淋巴管回流。皮膚富含組織間液，而組織間液含有鈉（圖B）。肌束緊密，這意味著細(xì)胞內(nèi)液與組織間液的比值高于皮膚（圖C）。
組織間液的三個(gè)相處于平衡狀態(tài)，但各相的鈉濃度可能不同?？诳史瓷洹⒀苌龎核睾湍I臟維持了自由流動(dòng)的ECF中相對(duì)恒定的鈉濃度，與血漿中的濃度相匹配。然而，含有非常高濃度GAG的ECF隔室（如軟骨）有固定的陰離子電荷，會(huì)吸引鈉離子，易于發(fā)生腫脹，而腫脹又受到剛性膠原蛋白基質(zhì)的對(duì)抗。這些反作用力維持了軟骨的結(jié)構(gòu)和柔韌性15。
膳食、全身鈉和水
膳食鹽攝入量增加時(shí)，尿鈉排泄量也增加，但排泄量不會(huì)立即與攝入量相匹配，因此會(huì)出現(xiàn)正鈉平衡，直至排泄量再次等于攝入量。攝入的陰離子也會(huì)影響體內(nèi)鈉分布，因?yàn)镹aCl引起的體重和ECF容量增幅超過(guò)等摩爾檸檬酸鈉16，在這種情況下，部分鈉會(huì)與細(xì)胞內(nèi)的鉀發(fā)生交換。在大多數(shù)情況下，NaCl攝入量增加還會(huì)增加體內(nèi)水分17,18，但其主要原因不是液體攝入量增加（見(jiàn)下文），而是液體潴留19。當(dāng)膳食鹽攝入量從低水平增加至中等水平時(shí)，體內(nèi)水分會(huì)增加。當(dāng)鹽攝入量進(jìn)一步增加時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)鈉累積，而水分再不增加20。
累積鈉平衡和尿鈉排泄量之間的穩(wěn)態(tài)關(guān)系通常呈線性21，但人體內(nèi)有不依賴于醛固酮的鈉排泄量每周循環(huán)模式22，這意味著單次24小時(shí)尿鈉測(cè)量可能無(wú)法反映攝入量23。在慢性腎臟病患者中，膳食改變后達(dá)到穩(wěn)態(tài)所需的時(shí)間延長(zhǎng)，這使得血壓對(duì)鹽更敏感24。
血管腔和腎臟中的壓力感受器檢測(cè)ECV，這是確定毛細(xì)血管灌注是否充分的部分機(jī)制。目前認(rèn)為ECV的微小變化是改變鈉排泄量，使其與攝入量相匹配的主要觸發(fā)因素。限制鹽攝入量時(shí)，血管緊張素Ⅱ、醛固酮25、去甲腎上腺素和腎上腺素5均增多，導(dǎo)致鈉潴留。這些神經(jīng)激素對(duì)心血管和交感神經(jīng)發(fā)揮直接作用，并通過(guò)這一方式將ECV與血管收縮建立關(guān)聯(lián)。相反，鹽負(fù)荷會(huì)增加ECV并刺激利鈉因子分泌，其中包括心房利鈉肽和內(nèi)皮素。在非調(diào)節(jié)性高血壓（non-modulating hypertension）中，腎血管系統(tǒng)和腎上腺無(wú)法對(duì)血管緊張素Ⅱ水平的變化做出正常反應(yīng)26。膳食鹽攝入量對(duì)糖皮質(zhì)激素代謝的影響目前尚不太清楚。大多數(shù)人體研究表明，鹽攝入量高會(huì)增加尿游離皮質(zhì)醇水平，而不會(huì)改變血漿皮質(zhì)醇水平27。
近年來(lái)，我們逐漸發(fā)現(xiàn)，不屬于血管的ECF隔室也在鈉平衡中發(fā)揮作用。血管、腎上皮和免疫細(xì)胞直接感知鈉的變化，并相應(yīng)發(fā)出調(diào)節(jié)尿鈉排泄的信號(hào)。相對(duì)于其中的細(xì)胞而言，皮膚有很大的組織間隙并且富含GAG；作為可能的鈉貯庫(kù)，皮膚受到了很多關(guān)注。如之前研究所提示28，目前認(rèn)為液體過(guò)濾發(fā)生于大多數(shù)毛細(xì)血管床的全長(zhǎng)（圖2），而不僅僅發(fā)生于近端部分。這意味著將液體回流到血液循環(huán)的淋巴管在鹽和水的穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。雖然人們常說(shuō)全身鈉在ECF中等滲分布，但正如Edelman和Leibman（他們發(fā)現(xiàn)在某些組織中，鈉相對(duì)于氯是過(guò)量的11）所說(shuō)，上述說(shuō)法過(guò)于簡(jiǎn)單化。鈉可被隔離在這些隔室中。
間質(zhì)內(nèi)鈉的滲透活性一直存在爭(zhēng)議。有人認(rèn)為膳食鹽負(fù)荷引起的鈉儲(chǔ)存無(wú)滲透活性29。然而，Bhave和Neilson指出，過(guò)量鈉儲(chǔ)存并不一定意味著儲(chǔ)存的鈉無(wú)滲透活性12。鈉也可在過(guò)量水中累積14，導(dǎo)致間質(zhì)高滲。皮膚中的局部高滲環(huán)境為我們提供了一種解釋鹽、免疫系統(tǒng)激活和血壓間相互作用的機(jī)制。事實(shí)上，高滲會(huì)激活單核吞噬細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子TonEBP/NFAT5 10,30，而單核吞噬細(xì)胞可通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路重塑淋巴網(wǎng)絡(luò)。Nikpey及其同事報(bào)道了與這一過(guò)程相符的觀察結(jié)果，他們檢測(cè)到皮膚中存在滲透壓梯度；與血漿相比，表皮和表皮組織間液呈高滲狀態(tài)14。然而，其他研究者未能在皮膚中檢測(cè)到上述高滲隔室；對(duì)間質(zhì)內(nèi)水和鈉進(jìn)行的精確平行監(jiān)測(cè)表明，鈉主要以等滲水腫液的形式在皮膚和其他組織中累積31。即使等滲，鈉累積仍足以激活免疫細(xì)胞中的TonEBP/NFAT5。因此，似乎間質(zhì)內(nèi)的鈉儲(chǔ)存本身（而非高滲）才是免疫細(xì)胞激活和血壓變化的主要促發(fā)因素。
鹽和口渴
體內(nèi)水分的來(lái)源包括膳食攝入的水，腎臟保留的水，以及碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝過(guò)程中生成的水。尿液中的水排泄量隨著攝入量和代謝生成量，以及不顯性失水量的變化而變化。代謝過(guò)程中的水生成量與能量消耗成正比，人類(lèi)每天平均生成250～350 mL，這一數(shù)值在運(yùn)動(dòng)后會(huì)大幅上升。人體內(nèi)的水分大多來(lái)自膳食攝入，這是演化使然，通過(guò)口渴的方式實(shí)現(xiàn)。而冬眠熊的水平衡是通過(guò)代謝過(guò)程中生成水來(lái)維持的32。
許多實(shí)驗(yàn)性研究未能認(rèn)識(shí)到我們需要攝入不含電解質(zhì)的液體，從而維持正常代謝和避免應(yīng)激33。使用含鹽口服液來(lái)增加鹽攝入量是有問(wèn)題的，因?yàn)樗鼈儠?huì)增加蛋白質(zhì)的分解代謝、糖皮質(zhì)激素生成量和尿素生成量，而通過(guò)膳食實(shí)現(xiàn)的鹽負(fù)荷在可以無(wú)限量飲水的情況下，并不會(huì)出現(xiàn)上述情況33。這一差異可能體現(xiàn)為身體在無(wú)法獲得外源水的情況下，需要通過(guò)代謝生成水，因此使生物體表現(xiàn)得像冬眠熊32。而食用高鹽膳食的正常人通?？删S持正常的代謝速度25。
鹽攝入量對(duì)口渴的影響在20世紀(jì)初已為人們所認(rèn)識(shí)。Gamble及其同事發(fā)現(xiàn)大鼠的飲水量與鹽攝入量成正比34，從而確立了鹽引起口渴，而口渴令人不快這一原則35。然而，鹽和液體攝入量之間的直接關(guān)系在人類(lèi)身上比較難以辨別。一些研究提示，高鹽膳食與液體攝入量增多相關(guān)36，而最近的一項(xiàng)研究提示兩者呈負(fù)相關(guān)37。大多數(shù)大型分析（包括全球范圍的比較）提示，鹽和液體攝入量之間幾乎沒(méi)有關(guān)系，而鈉排泄量主要受尿鈉濃度的調(diào)節(jié)38。然而，最近對(duì)大規(guī)模DASH-Sodium（防治高血壓飲食[DASH]-Sodium）試驗(yàn)的數(shù)據(jù)所做的分析表明，膳食鹽攝入量較高會(huì)刺激口渴和增加尿量25。未能在人類(lèi)身上辨別出膳食鹽攝入量與液體攝入量之間的關(guān)系可能反映出液體攝入量的行為決定因素。在美國(guó)，人們的液體攝入量中有44%來(lái)自水以外的飲料39；此外，大眾媒體常提倡不論是否口渴都應(yīng)飲水，但實(shí)際上目前的支持?jǐn)?shù)據(jù)很少40。美國(guó)成年人每天各種來(lái)源的液體攝入量可能接近3升，即使是在鹽攝入量較低的情況下，這個(gè)量可能已超出生理需求40,41。
數(shù)項(xiàng)研究就口渴的分子基礎(chǔ)提供了引人關(guān)注的細(xì)節(jié)。終板室周器中不受血腦屏障保護(hù)的神經(jīng)元群是主要原因（圖3）。作為一種矯正行為，這些興奮性神經(jīng)元快速驅(qū)動(dòng)液體攝入35。而ECF容量減少（鹽喪失）會(huì)刺激另外的神經(jīng)元群，其中一些對(duì)血管緊張素Ⅱ和醛固酮有反應(yīng)。像醛固酮反應(yīng)性遠(yuǎn)側(cè)腎單位細(xì)胞一樣43，醛固酮敏感性神經(jīng)元會(huì)表達(dá)11β-羥類(lèi)固醇脫氫酶2型（11βHSD2），使其具有醛固酮選擇性。在小鼠中，神經(jīng)元11βHSD2缺失會(huì)導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素受體被糖皮質(zhì)激素持續(xù)激活，增加鹽欲（salt appetite）44。腦中獨(dú)特的感覺(jué)通路可能解釋了劇烈運(yùn)動(dòng)后對(duì)含電解質(zhì)運(yùn)動(dòng)飲料的偏好?？谘?a target="_blank" >45和胃腸道46中的其他通路可監(jiān)測(cè)最近攝入的食物中的水和鹽含量，并迅速與口渴中樞溝通，形成高增益的前饋系統(tǒng)47。
圖3. 腦中的容量和口渴感受器
圖A顯示了終板血管器（對(duì)張力做出反應(yīng)）內(nèi)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的UMAP（統(tǒng)一流形逼近與投影，uniform manifold approximation and projection）。UMAP將細(xì)胞分成6種不同類(lèi)型（見(jiàn)最左側(cè)圖）。這些不同的神經(jīng)元群被高滲鹽水、呋塞米輸注（可導(dǎo)致細(xì)胞外液容量不足）和缺水不同程度地激活（紅色圓圈表示激活，灰色圓圈表示未激活）。數(shù)據(jù)來(lái)自Pool等的論文42。圖B中的腦部矢狀面顯示了穹窿下器和終板血管器；兩者都是檢測(cè)缺水、缺鹽、高滲和鈉濃度的部位。這些區(qū)域和其他區(qū)域的混合神經(jīng)元檢測(cè)特定信號(hào)。AVP表示精氨酸升壓素。
血漿鈉濃度受口渴和精氨酸升壓素的嚴(yán)格控制，但血漿或腦脊液鈉濃度被認(rèn)為在神經(jīng)源性高血壓中發(fā)揮作用。一種機(jī)制可能涉及終板中一部分有鈉通道的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，該鈉通道稱(chēng)為Nax48，發(fā)揮鈉感受器的作用49。然而，大型研究隊(duì)列表明，血漿鈉濃度的范圍窄，且與血壓無(wú)關(guān)50,51。精氨酸升壓素本身可能影響血壓，因?yàn)樗碳?duì)醛固酮敏感的遠(yuǎn)側(cè)腎單位的上皮鈉通道。而反作用因素可減輕血管升壓素誘導(dǎo)的鈉潴留，除非加重因素導(dǎo)致高血壓易感性52。
鹽和血壓
多年來(lái)，人們一直關(guān)注攝入鹽導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制。Guyton認(rèn)為，高血壓的發(fā)生一定是腎臟對(duì)鹽的處置發(fā)生了改變53，但也有人提出了其他假說(shuō)。最完善的假說(shuō)涉及原發(fā)性血管功能障礙54、原發(fā)性交感神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙55和免疫激活（可能與皮膚高滲相關(guān)）10。機(jī)制方面的巨大分歧與最佳飲食方面的巨大分歧不相上下，這阻礙了科學(xué)和社會(huì)的進(jìn)步。我們?cè)诒疚牡倪@一部分介紹有助于統(tǒng)一幾種不同假說(shuō)的研究發(fā)現(xiàn)，但篇幅有限，我們無(wú)法做全面回顧。
血壓方面的幾乎所有已知單基因病都涉及腎臟的鹽代謝56。互為鏡像的兩種疾病Gitelman綜合征和Gordon綜合征（家族性高血鉀性高血壓）就是例證。兩種疾病都會(huì)影響主要在遠(yuǎn)曲小管表達(dá)，并且對(duì)噻嗪類(lèi)藥物敏感的鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NCC），但它們的影響方向相反。在Gitelman綜合征中，盡管腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，但失活NCC突變會(huì)導(dǎo)致失鹽和低血壓。在家族性高血鉀性高血壓中，盡管醛固酮水平正常，但異常WNK（不含賴氨酸[K]）激酶信號(hào)會(huì)激活NCC，進(jìn)而導(dǎo)致鹽重吸收過(guò)多和高血壓。家族性高血鉀性高血壓患者的高血壓和高鉀血癥均可通過(guò)噻嗪類(lèi)藥物糾正，這提示NCC對(duì)鹽的重吸收過(guò)多可能是該疾病的病因。
有人認(rèn)為，血壓方面的上述兩種及其他單基因病不能證明腎臟對(duì)鹽的重吸收增多會(huì)導(dǎo)致高血壓，因?yàn)橄嚓P(guān)基因也在腎臟外表達(dá)57。例如，WNK激酶和鹽皮質(zhì)激素受體均在神經(jīng)系統(tǒng)和血管系統(tǒng)中表達(dá)58,59。用于腎臟的分子工具箱研發(fā)成功之后，近來(lái)研究者已可以直接探索這一問(wèn)題。一系列實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)NCC進(jìn)行腎細(xì)胞特異性操縱足以驅(qū)動(dòng)血壓發(fā)生鹽依賴性變化。NCC活性依賴于STE20/SPS1相關(guān)的脯氨酸/丙氨酸豐富激酶（SPAK），該激酶結(jié)合并磷酸化激活NCC。持續(xù)活性形式SPAK在遠(yuǎn)曲小管中的細(xì)胞特異性表達(dá)足以引起鈉潴留和鹽敏感性高血壓，這一情況可通過(guò)噻嗪類(lèi)利尿劑糾正60。
人類(lèi)的鹽敏感性高血壓最初被認(rèn)為是由過(guò)量鹽潴留引起的61，但最近的研究表明，這一情況在患者人群中并不普遍17。所有研究者都承認(rèn)增加鈉攝入量會(huì)增加全身鈉量，而血管功能障礙假說(shuō)認(rèn)為，鹽敏感者區(qū)別于鹽不敏感者之處是在鹽負(fù)荷期間，N-甲基-d-精氨酸導(dǎo)致血管未能擴(kuò)張54。HumMod是Guyton和Coleman“以腎為中心”的數(shù)學(xué)模型的精細(xì)后續(xù)62；應(yīng)用HumMod檢驗(yàn)鹽敏感機(jī)制時(shí)，它表明ECF容量擴(kuò)張并非必要條件，而腎血管功能障礙可能是原因。然而，該模型表明，外周血管阻力的差異不會(huì)導(dǎo)致鹽敏感，因此一定有腎臟參與63。但在鹽敏感的某些疾病中（如慢性腎臟?。?，過(guò)量鹽和水潴留是其特征，利尿劑一般非常有效64。
鹽和血管張力
另一個(gè)謎團(tuán)是ECF容量和血管張力之間的關(guān)聯(lián)。腎臟NCC功能障礙導(dǎo)致的Gitelman綜合征患者雖然循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的血管緊張素Ⅱ水平高，但出現(xiàn)外周血管擴(kuò)張65。血管擴(kuò)張的原因似乎是異源三聚體鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（G蛋白）α亞單位受到繼發(fā)性破壞（該蛋白在血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的血管收縮中是關(guān)鍵信號(hào)分子）。上述破壞導(dǎo)致了一氧化氮合酶表達(dá)增加65。相反，鹽皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的高血壓最初是由ECF容量擴(kuò)張介導(dǎo)的，但5～8周后，血漿容量下降至正常范圍，高血壓由升高的體循環(huán)血管阻力維持66。
同樣地，在應(yīng)用分子工具箱的研究中，研究者能夠區(qū)分腎臟效應(yīng)和腎外效應(yīng)。小鼠腎單位中的鹽皮質(zhì)激素受體或上皮鈉通道缺失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的尿失鹽、體重減輕和低血壓，該表型重現(xiàn)了醛固酮減少癥和1型假性醛固酮減少癥67,68。如果功能障礙是全身性的，尤其是在衰老過(guò)程中，醛固酮對(duì)血管的直接效應(yīng)可能發(fā)揮了一定作用69，但它們似乎并非必需。
ECF容量和血管張力之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制仍有爭(zhēng)議。全身自調(diào)節(jié)（通過(guò)調(diào)節(jié)血流來(lái)滿足組織對(duì)氧氣和營(yíng)養(yǎng)的需求）可能可以解釋上述關(guān)聯(lián)，至少一定程度上做出解釋。這一現(xiàn)象可能解釋了在慢性貧血患者和動(dòng)靜脈瘺動(dòng)物模型中觀察到的血管擴(kuò)張70和心輸出量增加71。但有許多研究者質(zhì)疑全身自調(diào)節(jié)的作用72。Schalekamp及其同事得出了以下結(jié)論，鹽皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的血管收縮時(shí)間過(guò)程與局部自調(diào)節(jié)過(guò)程不一致73，這一觀察結(jié)果提示與間質(zhì)充血相關(guān)的效應(yīng)74。
降低鹽敏感性的飲食模式
DASH-Sodium試驗(yàn)提示，除減少鹽攝入量之外，全面調(diào)整飲食模式對(duì)于降低血壓也很重要。在可降低血壓和改善心血管健康的眾多因素中75，膳食鉀和纖維含量高近期引起了很大關(guān)注。
流行病學(xué)研究76和干預(yù)性研究77表明，鉀攝入量高不僅可降低血壓，還可顯著降低鹽敏感性。鹽敏感性降低的部分原因可能是鉀對(duì)血管內(nèi)皮的直接作用，介導(dǎo)這一作用的可能是Na+-K+-ATP酶激活78，或者內(nèi)皮細(xì)胞變形性和一氧化氮釋放情況變化79。越來(lái)越多的證據(jù)提示，腎臟中有一條新的激酶信號(hào)通路控制著鉀開(kāi)關(guān)（potassium switch），并發(fā)揮著核心作用。最早提出上述開(kāi)關(guān)通路是因?yàn)檠芯空甙l(fā)現(xiàn)WNK激酶突變是遺傳性鈉和鉀不耐受80。后續(xù)研究表明，WNK激酶是受鉀調(diào)節(jié)的信號(hào)級(jí)聯(lián)的組成部分，而該信號(hào)級(jí)聯(lián)控制著遠(yuǎn)曲小管NCC。上述轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與受醛固酮調(diào)節(jié)的下游上皮鈉通道協(xié)同作用，在鉀攝入量的很大范圍內(nèi)維持鈉和鉀的平衡81。至少包括基底側(cè)鉀通道82、WNK4激酶83和SPAK84,85的上述開(kāi)關(guān)通路在膳食缺鉀的情況下發(fā)生生理激活；它可刺激NCC重吸收NaCl，這樣就以重吸收的鈉增多為代價(jià)，限制了醛固酮敏感性遠(yuǎn)側(cè)腎單位發(fā)生的鉀排泄（圖4）。相反，當(dāng)膳食鉀充足時(shí)，WNK級(jí)聯(lián)受到抑制86，從而抑制遠(yuǎn)曲小管對(duì)NaCl的重吸收，并促進(jìn)醛固酮敏感性腎段的鉀排泄。
圖4. 鉀開(kāi)關(guān)
膳食鉀含量偏低的情況下，通過(guò)涉及鉀通道（Kir4.1/5.1，它是作為鉀感受器）及WNK（不含賴氨酸[K]）和STE20/SPS1相關(guān)脯氨酸/丙氨酸豐富激酶（SPAK）的信號(hào)級(jí)聯(lián)將遠(yuǎn)曲小管中對(duì)噻嗪敏感的NCC磷酸化并激活（磷酸化的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白），進(jìn)而提高了鹽敏感性。低鉀（1）通過(guò)使膜超極化（2a）的方式激活（開(kāi)啟）系統(tǒng)，從而將Cl?排出細(xì)胞（2b）并關(guān)閉WNK上的抑制性結(jié)合位點(diǎn)。失去抑制之后，WNK激酶會(huì)磷酸化激活SPAK，后者磷酸化激活NCC。該系統(tǒng)是由低鉀激活，即使是在鈉攝入量高的情況下，而這會(huì)導(dǎo)致鹽潴留（3）和鹽敏感。鹽潴留促發(fā)高血壓（4）。Pro-urine是最終將成為尿液的小管內(nèi)液。
鉀開(kāi)關(guān)的存在解釋了“醛固酮悖論”，即為何醛固酮某些情況下導(dǎo)致尿鉀增多，又在另外一些情況下導(dǎo)致鈉潴留。這一開(kāi)關(guān)似乎非常適合古代間斷時(shí)間更長(zhǎng)的飲食模式，當(dāng)時(shí)膳食鈉攝入量通常較低，而鉀負(fù)荷會(huì)間斷性發(fā)生。然而，因?yàn)檫@一開(kāi)關(guān)優(yōu)先保鉀，而不是排鈉81，所以并不適合每日鈉攝入量高而鉀攝入量低的西方飲食。鉀攝入量低的情況下，這一開(kāi)關(guān)會(huì)以增加鈉為代價(jià)，轉(zhuǎn)向保鉀，因此它會(huì)驅(qū)動(dòng)鹽敏感性，這解釋了膳食攝入的鉀是如何降低鹽敏感性的。
有人認(rèn)為，膳食纖維有可能通過(guò)腸道微生物群來(lái)降低血壓并改變鹽敏感性87。大腸中的共生細(xì)菌使纖維發(fā)酵并生成短鏈脂肪酸，短鏈脂肪酸激活腎臟、動(dòng)脈、心臟和免疫細(xì)胞中的G蛋白偶聯(lián)受體（GPR43和GPR109A），進(jìn)而刺激抗高血壓反應(yīng)，包括刺激抗炎的調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞。越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎性免疫細(xì)胞激活會(huì)促進(jìn)高血壓和終末器官損傷88，而Treg細(xì)胞有可能對(duì)抗上述作用。膳食鈉含量高還會(huì)改變腸道微生物群的組成，導(dǎo)致乳桿菌屬減少。這一反應(yīng)會(huì)激活17型輔助性T細(xì)胞（Th17）并誘導(dǎo)鹽敏感性高血壓。在一項(xiàng)對(duì)人類(lèi)參與者進(jìn)行的先導(dǎo)性干預(yù)性研究中，膳食鹽攝入量高導(dǎo)致的血壓升高與腸道乳桿菌存活率降低和Th17細(xì)胞數(shù)量增加相關(guān)89。在大型流行病學(xué)研究中，副干酪乳桿菌（lactobacillus paracasei）豐度較高與血壓較低和膳食鈉攝入量較低相關(guān)90，然而，盡管最近對(duì)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析強(qiáng)烈支持DASH和地中海飲食，但高纖維飲食得到的支持卻很小91。
鑲嵌模型（mosaic model）
鑲嵌模型認(rèn)為高血壓是對(duì)性狀和應(yīng)激源的不同組合做出的反應(yīng)92。在許多方面，這一模型最準(zhǔn)確地描述了鹽攝入量、全身鈉和血壓的復(fù)雜作用。在最新模型中（圖5），鹽敏感性似乎是由復(fù)雜的多方面基礎(chǔ)所導(dǎo)致的，其中包含隨年齡、環(huán)境和社會(huì)因素而變化的腎臟、激素、血管和神經(jīng)系統(tǒng)。我們需要更深入地理解膳食、鹽、腎臟和血管系統(tǒng)之間的復(fù)雜相互作用，這樣才能制定出對(duì)抗高血壓的有效公共衛(wèi)生措施。
圖5. 最新鑲嵌模型
為了與膳食鹽攝入量的波動(dòng)相匹配，人體有多種途徑調(diào)節(jié)鹽排泄量，而全身鈉的變化很小（圖A）。
根據(jù)傳統(tǒng)機(jī)制（灰色），有效循環(huán)血容量的微小變化被循環(huán)系統(tǒng)中的壓力感受器感知，觸發(fā)神經(jīng)激素因子釋放，進(jìn)而控制鹽排泄量。非經(jīng)典途徑（棕黃色）放大了上述反應(yīng)并產(chǎn)生了高增益系統(tǒng)，其中有效循環(huán)血容量的微小變化驅(qū)動(dòng)鈉排泄量發(fā)生巨大變化。因此，在膳食鈉負(fù)荷的很大范圍內(nèi)，血壓均可保持相對(duì)穩(wěn)定（圖B）。任何一種途徑喪失（如CKD患者的鹽排泄能力喪失，或者血管緊張素Ⅱ調(diào)節(jié)功能喪失）都會(huì)導(dǎo)致鹽敏感性。ANP表示心房鈉尿肽，BNP表示B型鈉尿肽，TonEBP/NFAT5表示張力應(yīng)答增強(qiáng)子結(jié)合蛋白或活化T細(xì)胞的核因子5。
總結(jié)
最新研究強(qiáng)調(diào)鈉儲(chǔ)存和免疫系統(tǒng)在鈉平衡中發(fā)揮的作用。對(duì)于之前已經(jīng)比較明確的鹽攝入量對(duì)心血管和腎功能的影響，這些最新研究做出了補(bǔ)充，而不是取代了前者。鉀可減輕鹽過(guò)量產(chǎn)生的影響（其中部分機(jī)制是通過(guò)遠(yuǎn)側(cè)腎單位的鉀開(kāi)關(guān)），這樣即使鹽攝入量發(fā)生很大變化，人體也可維持穩(wěn)態(tài)。
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