| 遭遇超級(jí)細(xì)菌 珍視抗菌藥物 謀求臨床成功 |
| 2011-03-01 10:08:02 北京大學(xué) 第一醫(yī)院 陳旭巖 |
| “耐藥”一詞似乎已經(jīng)不再是什么專業(yè)詞匯，而最近“超級(jí)細(xì)菌”竟然成了普通百姓茶余飯后的話題。作為每天接觸感染以及抗菌藥物的臨床醫(yī)生，在感嘆各路媒體過度渲染的超能力之余，應(yīng)當(dāng)認(rèn)同愈演愈烈的耐藥現(xiàn)狀的嚴(yán)峻性，同時(shí)深思能夠?yàn)闇p緩耐藥做些什么，以及如何在高度耐藥的大環(huán)境下為眾多感染患者謀求好的臨床結(jié)果？這的確是個(gè)大挑戰(zhàn)。 何謂MDR，PDR和XDR？首先，這些針對(duì)耐藥的新概念會(huì)有多個(gè)略有差異的版本；其次，這幾個(gè)名詞現(xiàn)主要用于描述耐藥的革蘭陰性桿菌。MDR，多重耐藥，是指細(xì)菌對(duì)正常有活性的下述五類抗菌藥物中的兩類或兩類以上耐藥：抗假單胞菌頭孢菌素，抗假單胞菌碳青霉烯，β-內(nèi)酰胺／β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，抗假單胞菌氟喹諾酮以及氨基糖苷類。PDR，泛耐藥，是指對(duì)以下藥物均不敏感，包括：抗假單胞菌頭孢菌素，抗假單胞菌碳青霉烯，哌拉西林／他唑巴坦，環(huán)丙沙星和左氧氟沙星。XDR，超級(jí)耐藥菌株，對(duì)以下所有藥物不敏感：抗假單胞菌頭孢菌素，抗假單胞菌碳青霉烯，哌拉西林／他唑巴坦，替卡西林／克拉維酸，氨芐西林／舒巴坦，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，氨基糖苷，替加環(huán)素和多黏菌素。 至于最近被媒體熱炒、股市熱捧的英國學(xué)者發(fā)現(xiàn)的新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶-1（NDM-1），需要澄清的是，該研究不是發(fā)現(xiàn)了新的“超級(jí)細(xì)菌”，也不能說發(fā)現(xiàn)了一種新的耐藥機(jī)制，而是在細(xì)菌產(chǎn)滅活酶的耐藥機(jī)制中，又發(fā)現(xiàn)了一種新的可以通過質(zhì)粒在細(xì)菌間傳播的產(chǎn)酶基因，被匆忙命名為NDM-1，其結(jié)果是該研究中的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌對(duì)除替加環(huán)素和黏菌素之外的所有抗菌藥物（包括碳?xì)涿赶┒籍a(chǎn)生耐藥，以致臨床抗感染治療無效，并帶來死亡。根據(jù)前述定義，這種細(xì)菌還不應(yīng)該被稱作“超級(jí)耐藥細(xì)菌”（XDR），應(yīng)該叫做“泛耐藥革蘭陰性桿菌”（PDR），因?yàn)樗鼈儗?duì)于替加環(huán)素和（特別是）黏菌素仍然敏感。只有對(duì)這兩種藥物（特別指黏菌素）也產(chǎn)生耐藥后，才可稱做超級(jí)耐藥革蘭陰性菌（XDR）。雖然NDM-1被最新命名，但造成的結(jié)果并非新生事物。籠統(tǒng)地說，細(xì)菌耐藥機(jī)制非常復(fù)雜、五花八門，并且隨時(shí)產(chǎn)生，比如肺炎克雷伯菌產(chǎn)生一種金屬酶可以是瞬間的事情，只是你有無時(shí)間、有無可能、有無必要去捕捉、命名每一種新的酶，甚至建議展開全球性流調(diào)？這種時(shí)間和資金的投入過程中，異常聰明活躍又充滿斗志的細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生無數(shù)的新的酶和其他耐藥機(jī)制讓人類無所適從。況且一種新的滅火酶不太可能是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的全部原因，經(jīng)常是合并了諸如外排泵、膜孔蛋白缺失還有很多其他酶（更多的是未命名的）的多種耐藥機(jī)制產(chǎn)生最終表觀的結(jié)果。迄今中國大陸已經(jīng)公開報(bào)道的3株產(chǎn)NDM-1的菌株，2株來自寧夏的新生兒的糞腸球菌，1株來源于福建末期肺癌宿主的鮑曼不動(dòng)桿菌，并非英國人研究的腸桿菌科細(xì)菌。這個(gè)結(jié)果至少提示兩件事情，其一，NDM-1的傳播或自身產(chǎn)生可以跨越種屬，因此更加可怕；其二，高花費(fèi)、廣覆蓋的政府買單的監(jiān)測(cè)意義究竟有多大？方向在哪里？是否應(yīng)該更關(guān)注高耐菌株快速產(chǎn)生的源頭和過程？ 泛耐藥肺炎克雷伯桿菌在08年美國CDC的官方統(tǒng)計(jì)中已經(jīng)顯示美國大部分州已經(jīng)發(fā)生，圣路易斯最高達(dá)到8％。在我國最先由浙江醫(yī)科大學(xué)報(bào)道。08年度全國平均檢測(cè)陽性率在1％，09年度中國CHINET結(jié)果顯示PDR肺炎克雷伯菌發(fā)生率1.8％。因此雖不是新生事物，但應(yīng)當(dāng)引起足夠的重視，尤其關(guān)注其增長趨勢(shì)。我國尚未上市替加環(huán)素和黏菌素，后者的腎毒性和神經(jīng)毒性又令人憂慮，因此患者一旦感染這種細(xì)菌，的確會(huì)使臨床醫(yī)生處于一種“無藥可施”的境地。 在這樣一個(gè)空前的高度耐藥的時(shí)代，臨床醫(yī)生如何獲得感染患者治療的成功？可期待的新藥物幾乎不在視線當(dāng)中，尤其針對(duì)泛耐藥革蘭陰性桿菌；診斷方法的質(zhì)的突破仍然在很遙遠(yuǎn)的明天。因此重任只能落在臨床醫(yī)生肩頭：珍視所有抗菌藥物并合理用藥；24小時(shí)都付諸行動(dòng)的感染控制舉措。 1、 不要總說臨床醫(yī)生濫用抗生素：都知道想表達(dá)的意思，但盡量避免“濫用”（abuse）這個(gè)詞匯。它會(huì)讓人感覺主觀的因素太重。臨床醫(yī)生尤其ICU醫(yī)生，有時(shí)會(huì)發(fā)生抗生素“使用不當(dāng)”或“過度使用”（overuse）的情況，但多屬無奈之舉，是基于患者沉重的病情和醫(yī)生“謀患者生存”的強(qiáng)烈愿望。 2、 診斷方法學(xué)的真正進(jìn)步：缺少診斷學(xué)實(shí)質(zhì)性的進(jìn)步是令臨床醫(yī)生經(jīng)常陷入困境的主因之一。實(shí)驗(yàn)室能夠以最快的速度和可信賴的準(zhǔn)確度告訴醫(yī)生患者是否感染、是否細(xì)菌感染、感染的菌種、濃度、致病力等等是最期待的進(jìn)步?？梢园堰@稱作夢(mèng)想，但應(yīng)該確信是科學(xué)發(fā)展可以逾越的，只是時(shí)間問題。就像判斷心臟結(jié)構(gòu)問題從聽診器到超聲心動(dòng)圖，診斷肝癌從癥狀、查體到B超、CT乃至核磁共振的進(jìn)程。 3、 珍視現(xiàn)有抗菌藥物：臨床醫(yī)生經(jīng)常有一種錯(cuò)覺，眼前有很多抗菌藥物，隨時(shí)可以享用抗感染治療的大餐。實(shí)則相反，新藥研發(fā)之艱難與緩慢，老藥耐藥產(chǎn)生之容易與迅速，該領(lǐng)域真正接近“superbugs, no drugs”的境界了。珍視藥物至少包含3個(gè)問題，即：用不用？用什么？怎么用？醫(yī)生經(jīng)常在前2個(gè)問題上傾注心血，但粗糙隨意對(duì)待用藥細(xì)節(jié)，比如用藥劑量、次數(shù)、途徑、療程、配伍問題等等，會(huì)導(dǎo)致個(gè)例治療失敗的同時(shí)加速耐藥環(huán)境的惡劣。這也是更熟悉藥物特征的臨床藥師參與到臨床一線工作的意義所在。 4、 內(nèi)功修煉：從正確到準(zhǔn)確，分層次使用抗菌藥物。臨床醫(yī)生不能僅僅耐心等待診斷方法學(xué)的進(jìn)步和新藥的研發(fā)，要做些什么，而且一定有可提高的空間。訓(xùn)練基本功，全面細(xì)致的病史采集和查體、正確留送標(biāo)本和報(bào)告解讀；積極找尋感染部位，基于感染部位推斷可能的致病菌，并結(jié)合局域藥敏了解其耐藥現(xiàn)況；熟知常用抗菌藥物的安全性、抗菌譜、PK／PD特點(diǎn)和作用強(qiáng)度等；重視患者病情分層、細(xì)化危險(xiǎn)因素，適當(dāng)參照指南推薦，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則，實(shí)施系統(tǒng)、立體的治療。是否感染是革命的首要問題，是致病菌抑或定植菌也是必須要回答的難題。及時(shí)停用、及時(shí)降階梯、縮短療程、感染灶控制、氣道管理等等都是不能回避的話題。鑒于耐藥環(huán)境的日益惡劣，醫(yī)生對(duì)于有效及時(shí)抗感染和避免過度使用抗生素的平衡點(diǎn)要更準(zhǔn)確地把握。避開常見誤區(qū)：發(fā)熱＝抗生素處方（舉例：普遍性地給予普通感冒或流感患者使用抗生素），院內(nèi)感染＝耐藥菌感染，嚴(yán)重感染＝耐藥菌感染，重錘猛擊＝超廣譜組合等。 5、 醫(yī)院內(nèi)感染的控制：怎么強(qiáng)調(diào)都不過分。尤其怎么調(diào)動(dòng)一線醫(yī)護(hù)人員的主觀意識(shí)、主觀行為是個(gè)大課題。現(xiàn)成規(guī)則的依從性差，比如洗手，比如有效隔離患者。我國不缺乏感染控制的指南或條例，而且做得非常細(xì)致實(shí)用且有依據(jù)，但“法制化”推行和監(jiān)督的力度不夠，醫(yī)院和科室的管理者要真重視。 6、 反思ICU及推進(jìn)“生前預(yù)囑”實(shí)施：危重癥醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展和進(jìn)步最快的學(xué)科之一，在感嘆ICU能夠長時(shí)間支持生命的無邊威力的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)深思與ICU伴存的巨大的挑戰(zhàn)，這種挑戰(zhàn)已經(jīng)超越醫(yī)學(xué)本身，是大社會(huì)的認(rèn)同性和承受力面臨的挑戰(zhàn)，是人類生存觀面臨的挑戰(zhàn)。簡而切題言之，ICU的出現(xiàn)使原先的“短時(shí)間不可能生存”變成“長時(shí)間不能死去”，但患者又無法脫離置入裝置和器官支持的各種治療，無望轉(zhuǎn)出ICU，大量長時(shí)間使用抗菌藥物，這就是我之前提出的“僵持狀態(tài)”，且不說僵持帶來的精神和經(jīng)濟(jì)的巨大代價(jià)，僅從抗菌藥物耐藥的角度講，它是快速產(chǎn)生高度耐藥細(xì)菌的最佳溫床。經(jīng)過努力ICU醫(yī)生可以減少僵持患者的比例，但無法杜絕，這就引出了最近熱議的“生前預(yù)囑”話題。如果通過各界努力能夠推進(jìn)此舉，至少會(huì)有一部分末期無望的患者，或者不忍軀體的痛苦，或者不肯失去生命的尊嚴(yán)，或者不堪高額、超高額的花費(fèi)給家庭社會(huì)帶來的無盡壓力，不接受或放棄這些看似無盡頭的功能支持。這對(duì)同樣不堪重負(fù)的細(xì)菌耐藥環(huán)境是大有裨益的。 筆者體會(huì)初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療大致經(jīng)歷著三個(gè)階段。第一，“迷茫階段”， 盲目使用或隨意使用，基本不遵循策略和指南。第二，“正確階段”，以“廣覆蓋”原則求“正確”。簡單地理解和應(yīng)用指南。造成過度使用抗菌藥物和耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻化。第三，“準(zhǔn)確階段”，經(jīng)驗(yàn)性治療盡可能具有針對(duì)性。強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則。把握有效治療和過度用藥的平衡點(diǎn)。在追求個(gè)例治療成功的同時(shí)，時(shí)刻考慮耐藥等環(huán)境因素，珍視現(xiàn)有的抗菌藥物。最后，與“開始就準(zhǔn)確”一起和各位同道共勉的是“開始就關(guān)愛”，知識(shí)、科學(xué)、直覺、智慧、藝術(shù)、決策、責(zé)任、信念均融合于深厚的關(guān)愛之中去拯救至尊至高的生命。 |
| 稿件來源:中華急診醫(yī)學(xué)雜志 |
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