看到你們對(duì)工藝研究，處方研究的觀(guān)點(diǎn)，我談一點(diǎn)個(gè)人的意見(jiàn)。有的網(wǎng)友說(shuō)，小試研究水平都差不多，問(wèn)題就出在這，不能都差不多，如果都差不多，那對(duì)將來(lái)的BE、大生產(chǎn)的一致性都沒(méi)把握，最主要的問(wèn)題要體現(xiàn)在小試的差異性，小試的研究水平越高，越體現(xiàn)出差異性，那向大生產(chǎn)工藝的過(guò)度成功率和BE的成功率就越高。
大家要在小試階段開(kāi)始，自始至終都要站在大生產(chǎn)的角度考慮問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)哪些是處方工藝研究過(guò)程中關(guān)鍵的參數(shù)和因素，這些參數(shù)不能只比終產(chǎn)品片劑或者膠囊，一定要在工藝過(guò)程中去控制。
舉個(gè)例子，例如高速攪拌制粒機(jī)，小試的時(shí)候，大家要觀(guān)察，物料量多大，及占攪拌機(jī)的容積比是多少，物料流動(dòng)的狀態(tài)是什么？是貼著鍋壁轉(zhuǎn)，還是像地球公轉(zhuǎn)一樣向一個(gè)方向轉(zhuǎn)？還是既有自轉(zhuǎn)又有公轉(zhuǎn)？即物料是在轉(zhuǎn)的過(guò)程中除向一個(gè)方向轉(zhuǎn)之外，還要上下翻滾，這種混合狀態(tài)是比較理想的，能夠混勻。如果在這個(gè)狀態(tài)下，小試通過(guò)其他如轉(zhuǎn)速、時(shí)間等數(shù)據(jù)的驗(yàn)證，認(rèn)為這個(gè)狀態(tài)是比較理想的，那在其他不管多大的設(shè)備上，都要保持同樣的物料混合狀態(tài)。不能只看小試攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速多少，時(shí)間多長(zhǎng)？在不同大小的設(shè)備上，轉(zhuǎn)速一樣，時(shí)間一樣，但角速度不一樣，造成混合力度不同，難以直接線(xiàn)性放大，故很能按照這樣來(lái)直接放大。
另外，諸如此類(lèi)問(wèn)題，例如做制劑，做大輸液也好，口服液也好，大生產(chǎn)是一大罐，加熱時(shí)間，冷卻時(shí)間，和實(shí)驗(yàn)室的小量樣品加熱和冷卻時(shí)間完全不一樣的。你模擬這個(gè)大生產(chǎn)所需要的時(shí)間進(jìn)行加熱過(guò)程和冷卻過(guò)程的研究沒(méi)有？如果你在小試沒(méi)有考慮到這一點(diǎn)，你怎么保證你在生產(chǎn)上是可以的？很可能由于受熱時(shí)間的較大差異，出現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)的顯著變化。所以小試的時(shí)候，一定要把生產(chǎn)上可能會(huì)遇到的種種問(wèn)題都考慮到，并設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行考察，這樣才有可能順利地過(guò)渡到中試和大生產(chǎn)，如果小試的時(shí)候沒(méi)有考慮到這些問(wèn)題，只顧做自己的，那將來(lái)生產(chǎn)的時(shí)候不太可能順利地放大。
還舉高速攪拌的例子，大家做制劑的時(shí)候，不能做到制劑終端了，再去通過(guò)一些質(zhì)量評(píng)價(jià)來(lái)證明其是否達(dá)到要求。我們?cè)谥虚g要搞清楚，影響制劑的關(guān)鍵的影響因素在哪里，例如做片劑，顆粒的性質(zhì)一定是關(guān)鍵的影響因素。從小試開(kāi)始，大家就要搞清楚，不同的處方，不同的輔料、不同原料藥，每個(gè)藥都不一樣，都要搞清楚這個(gè)原料藥和這個(gè)處方組成的特性，這個(gè)制劑，你的顆粒，做到什么樣的范疇，是可以達(dá)到你的制劑的質(zhì)量一致的，保證壓出來(lái)的片子一致。摸處方的過(guò)程中始終要監(jiān)控這些參數(shù)，為確定關(guān)鍵因素和參數(shù)積累數(shù)據(jù)。例如摸幾個(gè)處方，這個(gè)處方中有乳糖、微晶纖維素、用PVP溶液做的顆粒，再加點(diǎn)兒崩解劑，就是一個(gè)常規(guī)的處方，這種處方，你要篩選乳糖和微晶纖維素的比例的時(shí)候，因?yàn)槿樘遣惶澈蟿?，微晶纖維素吸粘合劑的量比較多，乳糖∶微晶纖維素是2∶1、1∶1或者1∶2的時(shí)候（經(jīng)?？吹竭@樣設(shè)計(jì)比例，是不合理的；應(yīng)該是乳糖量要高，按照3∶1、2∶1或者1.5∶1），粘合劑的量肯定是不一樣的，你要抓住的關(guān)鍵點(diǎn)是做出的顆粒的性質(zhì)是一樣的，不能說(shuō)不同的處方，全部都用同樣的粘合劑量，那就不對(duì)了。設(shè)計(jì)的時(shí)候，最終要控制的是顆粒的性質(zhì)，例如粒度分布、休止角、堆密度，你要保證這個(gè)一樣，通過(guò)加不同量的粘合劑，達(dá)到這個(gè)效果一樣，才能去比他的不同處方之間的性質(zhì)、可壓性。如果不同的比例，加粘合劑的量都一樣，那一定是微晶纖維素量大的處方做的細(xì)粉量特別大，而乳糖量大的處方，因?yàn)檎澈蟿┪鼭裥圆?，做出的顆粒就會(huì)偏硬，性質(zhì)就不一樣，從而引起的壓片時(shí)的差異性，難以確認(rèn)原因，如何比壓出來(lái)的片劑的質(zhì)量？
從這些要找出他的關(guān)鍵點(diǎn)，從哪方面比，所以我建議大家，從小試研究開(kāi)始，只要你做，你基本上把中間過(guò)程的參數(shù)都測(cè)出來(lái)，留出來(lái)，通過(guò)大量的參數(shù)的積累，你就能知道我做成什么樣的可行，什么樣的不行，當(dāng)你把這些參數(shù)積累到相當(dāng)豐富的時(shí)候，你就能做統(tǒng)計(jì)分析了，上中試的時(shí)候就能夠很順利地做下去。
因?yàn)槟膫€(gè)公司的領(lǐng)導(dǎo)都不會(huì)讓你上中試、上生產(chǎn)線(xiàn)上一大批一大批找參數(shù)范圍去，一定是在小試階段，考慮清楚這個(gè)。我再講個(gè)干燥的例子，固體制劑濕法制粒的干燥。我講過(guò)很多遍，很現(xiàn)實(shí)，非常實(shí)在，大家還是需要這種東西。比如，濕法制粒，濕顆粒干燥的時(shí)候，小試階段，在做之前就要知道生產(chǎn)線(xiàn)上是什么設(shè)備，是流化床沸騰干燥，還是烘箱？如果是烘箱，生產(chǎn)一批50-60度需要5、6個(gè)小時(shí)，甚至6、7個(gè)小時(shí)才能干，如果這個(gè)藥是對(duì)熱、特別是濕熱不穩(wěn)定的藥物，是否要注意干燥過(guò)程中的穩(wěn)定性呢？但是往往很多人不注意這個(gè)，就是在小試過(guò)程中不管那一套，用烘箱干燥，然后放大之后，時(shí)間一長(zhǎng)，一批料做毀了，雜質(zhì)出了問(wèn)題。
那么有的人想的可能會(huì)多一點(diǎn)，生產(chǎn)上時(shí)間長(zhǎng)，小試的時(shí)候把干燥時(shí)間延長(zhǎng)，干燥時(shí)間延長(zhǎng)到6個(gè)小時(shí)，甚至8個(gè)小時(shí)，一看沒(méi)問(wèn)題，雜質(zhì)沒(méi)有明顯變化；結(jié)果一上生產(chǎn)，又完蛋了，因?yàn)槭裁?？光想時(shí)間了，沒(méi)考慮濕度。在實(shí)驗(yàn)室里面，一點(diǎn)點(diǎn)物料，可能20分鐘，半小時(shí)，最長(zhǎng)1小試就干了，生產(chǎn)上那么大量，要5、6小時(shí)，是逐步干燥的狀態(tài)，和你實(shí)驗(yàn)室半小時(shí)烘干了，剩下5個(gè)半小時(shí)在干燥狀態(tài)下烘的能一樣嗎？ 就好像沙漠里面，沒(méi)有水分，尸體都不腐爛，形成干尸，為什么？沒(méi)有水。干燥狀態(tài)下的變化，和潮濕狀態(tài)下的變化，是不一樣的，所以你要想到這一點(diǎn)，有意識(shí)地模擬這種生產(chǎn)上長(zhǎng)時(shí)間處于的濕熱狀態(tài)，你可以模擬極端的，也可以和生產(chǎn)相近的。 什么是極端的，你可以把顆粒封閉到干燥瓶里去，一瓶一瓶蓋上，放在烘箱里，水分出不來(lái)，比實(shí)際生產(chǎn)狀態(tài)更嚴(yán)重的濕熱，設(shè)計(jì)在不同時(shí)間時(shí)打開(kāi)蓋子干燥后測(cè)定，比生產(chǎn)的狀態(tài)更加極端。
你這種狀態(tài)下，如果8個(gè)小時(shí)，6個(gè)小時(shí)出問(wèn)題了，有些變化但不是很大，你可以進(jìn)一步地，用封口膜罩上稱(chēng)量瓶，扎幾個(gè)小眼兒，有一定的通透性，或者同時(shí)做兩種狀態(tài)，一個(gè)是極端潮濕的狀態(tài)，一個(gè)是模擬生產(chǎn)的逐步干燥的狀態(tài)，如果都沒(méi)問(wèn)題，生產(chǎn)上肯定沒(méi)問(wèn)題，如果有問(wèn)題，60度不行，降溫到50度，如果還不行，那箱式干燥可能就不能用了，是不是考慮流化床制粒？如果說(shuō)沒(méi)有流化床？是不是考慮適當(dāng)濃度的乙醇？30-40%濃度不要太高，高濃度需要防爆的問(wèn)題，可以加快揮發(fā)速度，減少干燥的時(shí)間，但是使用乙醇也可能帶來(lái)其他的問(wèn)題，如果是難溶藥物，會(huì)不會(huì)溶解藥物，帶來(lái)晶型的轉(zhuǎn)化等等。這些問(wèn)題都要考慮。如果說(shuō)什么都不行，只能考慮換設(shè)備，考慮用流化床沸騰干燥，流化床1個(gè)小時(shí)之內(nèi)肯定能干，但是流化床又帶來(lái)其他的問(wèn)題，顆粒互相之間撞擊力度比較大，會(huì)帶來(lái)細(xì)粉量的增加，怎么在工藝上解決細(xì)粉的問(wèn)題？是不是把粘合劑加多一點(diǎn)？把顆粒做的結(jié)實(shí)點(diǎn)？通過(guò)其他的方式？要根據(jù)現(xiàn)實(shí)的情況去考慮。總之一句話(huà)，大家在小試的時(shí)候，一定要站在生產(chǎn)的角度要看問(wèn)題，做小試要用生產(chǎn)的眼光去指導(dǎo)小試，和你生產(chǎn)的設(shè)備的狀態(tài)去整體設(shè)計(jì)。
沒(méi)有一個(gè)藥是一樣的，我一直不太贊成建立研究平臺(tái)的說(shuō)法，大家研究多了會(huì)發(fā)現(xiàn)，一個(gè)藥物一個(gè)樣，哪怕最簡(jiǎn)單的一個(gè)藥，例如一個(gè)藥物的甲基，me too一個(gè)藥，變成乙基，療效就不一樣了，療效的都不一樣的，你能保證生產(chǎn)上的性質(zhì)就一樣嗎？你完全一個(gè)處方，一個(gè)工藝就能套用嗎？也不見(jiàn)得。所以說(shuō)，每個(gè)藥物制劑都有各自的特點(diǎn)，要從3個(gè)方面，一個(gè)是原料藥的性質(zhì)，原料藥的性質(zhì)應(yīng)該是全方面的，不僅僅是理化性質(zhì)，也包括體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)，各個(gè)方面，全方面考慮。 原料藥、輔料、設(shè)備，三者一定要結(jié)合在一塊兒，通盤(pán)考慮，任何一個(gè)事情發(fā)生變化都是相互影響的，不能說(shuō)這個(gè)地方變了，其他的地方?jīng)]有影響，這不太可能。只要變化了，就有影響， 想辦法把這個(gè)影響降到最低，怎么消除這個(gè)影響，怎么控制這個(gè)影響，這個(gè)問(wèn)題是大家在做的過(guò)程中要去思考、解決的問(wèn)題。
比如說(shuō)我見(jiàn)到的一個(gè)處方，忘了是哪個(gè)藥了，好像也屬于是一致性評(píng)價(jià)的品種。是個(gè)BCS1類(lèi)的高水溶性高滲透性的藥物，規(guī)格10毫克，處方組成是乳糖、預(yù)膠化淀粉（水為潤(rùn)濕劑制軟材），加點(diǎn)崩解劑、硬脂酸鎂。這個(gè)原研藥做的是溶散型的不是快速崩解型的，大家首先就要想到：對(duì)與一個(gè)BCS1類(lèi)的，他為什么要做成緩慢溶散型而不是快速崩解的？這就是所謂有的時(shí)候謝老師還有其他好多人說(shuō)過(guò)的一樣“原研差你要做的跟它一樣差”，因?yàn)檫@種片劑看起來(lái)質(zhì)量很差，差什么呢？不同的點(diǎn)，因?yàn)樗皇强焖俦澜庑偷?，溶出的時(shí)候片劑顆粒要慢慢地脫落溶散，所以片之間的誤差，RSD特別大，甚至到了15分鐘，20分鐘還有百分之十幾甚至百分之二十多。實(shí)際上這種品種經(jīng)?？吹酱蠹易龅钠?，快速崩解，兩三分鐘就崩解了，特別勻，5分鐘就全溶出了，什么溶劑都全溶出了，片子間又特別勻。就說(shuō)參比制劑的不好，但我覺(jué)得是大家領(lǐng)會(huì)錯(cuò)了謝老師等人的意思。
奉勸大家，碰到這種情況要想一想，他們?yōu)槭裁匆龀蛇@樣？國(guó)外對(duì)于這樣高溶解性的，快吸收性的，做成這樣一般都是有原因的，是不是臨床作用效果上不能太快了？比如對(duì)于降血壓藥，降血糖藥，如果溶出太快了，血藥濃度快速升高，作用效果過(guò)于劇烈，是不是會(huì)降壓、降糖太厲害，而帶來(lái)安全性方面的問(wèn)題？有的藥物胃刺激性比較大，溶出太快造成局部藥物濃度過(guò)高，對(duì)胃的刺激太大。所以要想清楚其原因，為什么要做成這樣！對(duì)于這種處方，他們有的人找我，說(shuō)我怎么做都溶出得特別快，無(wú)法做到跟參比一樣的溶出狀態(tài)和結(jié)果。從參比制劑處方來(lái)分析，他出現(xiàn)這種慢速的溶散狀態(tài)，處方組成不可能是崩解劑和乳糖能夠?qū)崿F(xiàn)的，問(wèn)題應(yīng)該就在預(yù)膠化淀粉上。預(yù)膠化淀粉有完全預(yù)膠化淀粉和部分預(yù)膠化淀粉兩種。完全預(yù)膠化淀粉的粘性比較大，形成凝膠化，是個(gè)不崩解的。而部分預(yù)膠化淀粉既有粘性同時(shí)也具有崩解作用，國(guó)外的預(yù)膠化淀粉糊化的程度控制的較好，性質(zhì)比較均一；而國(guó)內(nèi)的會(huì)比較寬質(zhì)量會(huì)差一些。那么有沒(méi)有可能參比用的是完全預(yù)膠化淀粉和部分預(yù)膠化淀粉配合用的？或有可能采用的部分預(yù)膠化淀粉就可以有這種溶出特性？原研藥的專(zhuān)利處方中硬脂酸鎂的用量達(dá)到2.5%，遠(yuǎn)高于通常的使用量，是否是采用加入過(guò)量的硬脂酸鎂大幅提高疏水性而導(dǎo)致片劑溶散緩慢！著眼點(diǎn)在哪里？就是根據(jù)它的臨床作用的需求，從處方的組成合理去分析各個(gè)輔料特點(diǎn)，找到起關(guān)鍵作用的輔料。（補(bǔ)充：實(shí)測(cè)原研藥的硬脂酸鎂約為1.5%）
你要不把這個(gè)東西去分解去搞清楚，光一頭扎進(jìn)溶出杯里你怎么做都是失敗。溶出一定離不開(kāi)制劑，要以制劑為龍頭好好的分析清楚分析透。比如說(shuō)我公司開(kāi)發(fā)的降血糖藥物利格列汀片，這個(gè)制劑 5毫克的規(guī)格，原料藥在250毫升各種pH溶劑中均可溶解，屬于高溶解性藥物，故溶出度的問(wèn)題不大。它的處方組成是：甘露醇、預(yù)膠化淀粉（玉米）、玉米淀粉、共聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂，處方也很簡(jiǎn)單，他同樣也不是一個(gè)快速崩解型的，為緩慢溶散型的。這個(gè)藥的處方前研究看了原料藥的顯微狀態(tài)，測(cè)定了堆密度、粒度分布、休止角等。結(jié)果顯微鏡下看是球型的顆粒，那流動(dòng)性應(yīng)該特別好，但是休止角特別差根本就測(cè)不出來(lái)，在漏斗里就流不下去！為什么？是因?yàn)槠湓纤幏浅＜?xì)，其粒徑分布D90在8個(gè)微米以下，從而造成流動(dòng)性極差，堆密度也只有0.28左右，非常蓬松。
故不能單純考慮球型粉末流動(dòng)就一定好，需要綜合考慮。因他的粒度太低了D90就8um，屬于微粉化的范疇，決定了他的流動(dòng)性很差，堆密度也只有0.2幾，粉性特別差，因此需要的粘合劑的粘度就要高。
從處方組成來(lái)看，為什么用甘露醇？甘露醇流動(dòng)性并不好，應(yīng)該說(shuō)如果采用乳糖可以更好地改善他的流動(dòng)性。做項(xiàng)目研究人員問(wèn)我為什么不用乳糖，因?yàn)檫@個(gè)藥是個(gè)雜氮環(huán)的化合物含有伯氨基不能與乳糖配伍，原因是什么是因?yàn)槿樘抢镉泻┗陌肴樘请s質(zhì)，會(huì)和伯氨反應(yīng)出現(xiàn)雜質(zhì)、顏色變黃。好多人對(duì)原輔料相容性不理解，以為是考察輔料與原料藥之間的作用，實(shí)際上絕大部分不是輔料本身，而是輔料中帶有的雜質(zhì)影響到制劑的質(zhì)量。
所以這個(gè)品種就不能用乳糖做稀釋劑，而采用同樣為水溶性輔料但流動(dòng)性明顯不如乳糖的甘露醇，另使用預(yù)膠化淀粉調(diào)節(jié)流動(dòng)性。因此要想到是不是做的過(guò)程中應(yīng)該要把原輔料的堆密度、流動(dòng)性等測(cè)出來(lái)指導(dǎo)混合工藝。是把原料藥與流動(dòng)性好的輔料先混合，再與別的輔料混合，還是一起混合？生產(chǎn)上最好不要依次加輔料進(jìn)行混合，因?yàn)闊o(wú)法在一個(gè)混合設(shè)備上實(shí)現(xiàn)操作，咋做呀？因此設(shè)計(jì)試驗(yàn)進(jìn)行研究：將原料藥分別與適量的稀釋劑進(jìn)行混合，以及與全部的稀釋劑一起混合，測(cè)定各個(gè)粉末樣品的基本物理性質(zhì)，并用顯微境（很可能倍數(shù)不夠看不出來(lái)）或電鏡掃描去看混合在一起的粉末狀態(tài)。我猜的甘露醇結(jié)構(gòu)可能是較為光滑，預(yù)膠化淀粉有可能為多孔性的、吸附性比較強(qiáng)的粉末，會(huì)把微小的8微米的原料藥吸附在其周?chē)鳛橐粋€(gè)中間的載體而使藥物的均勻性提高！
不能只停留在混合完了均勻性測(cè)定合格就完事了，要深層次的了解他的本質(zhì)！比如說(shuō)我拿電鏡掃描去看藥物細(xì)粉都跟誰(shuí)在一塊，是吸附在甘露醇上呀還是吸附在預(yù)膠化淀粉上呀！那如果說(shuō)我們證實(shí)吸附在預(yù)膠化淀粉上，那么通過(guò)預(yù)膠化的形態(tài)是否能解釋的通。這樣我們是不是通過(guò)幾個(gè)案例很快就能搞清楚了各種輔料的性質(zhì)。只有各方面都深層次理解了他的本質(zhì)，才能真正的把一個(gè)項(xiàng)目去做好，不是光停留在看表面現(xiàn)象，一天到晚無(wú)數(shù)次做溶出度。甚至很多人從小試開(kāi)始就在作無(wú)數(shù)的溶出曲線(xiàn)對(duì)比。不同的設(shè)備放大都不一樣，采用小試樣品做無(wú)數(shù)溶出曲線(xiàn)對(duì)比有什么意義??？
所以在小試階段做溶出是要做不是不要做，一定要做！但不是做4條或更多條曲線(xiàn)的對(duì)比，小試上最重要是找出有區(qū)分力的條件，拿這個(gè)有區(qū)分力的條件進(jìn)行處方工藝的篩選基本就夠了，你做到一定的批量處方工藝基本確定時(shí)再去詳細(xì)對(duì)比。特別是你到了大生產(chǎn)樣品出來(lái)了，才是最重要，那才是真正要去全面的比。我現(xiàn)在碰到的大多恰恰相反了，無(wú)數(shù)次的扣小試樣品的溶出度曲線(xiàn)，到真正放大了反而不管了，做溶出就按照標(biāo)準(zhǔn)取一個(gè)點(diǎn)就完事了，這不是本末倒置嗎！因?yàn)榭吹木褪亲罱K的大生產(chǎn)這個(gè)樣品是不是跟原研的一致性。
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