癌細胞很可怕。在普通細胞正常走著“生老病死”之路時，癌細胞卻不知從哪得來修仙秘籍，走上成“仙”之路，不老不死、還能無限增殖。
但是這本神奇秘籍，也像是金庸書里寫的那樣難得，除了極少數細胞得窺天機成功羽化，絕大多數細胞都逃脫不了死亡的命運。自然，我們人類也還暫時無從得知，這本書里到底有什么成仙大法。
如果我們能夠掌握癌細胞成仙的核心機密，那么別說治療了，提前預防癌癥也絕非癡人說夢了~
近期，美國Salk研究所的Jan Karlseder領導的研究團隊，終于拿到了這本秘籍的“殘章”。他們發(fā)現，絕大多數準備向癌細胞蛻變的細胞，竟然都死于自噬導致的細胞死亡[1]！有的讀者可能還記得，這個自噬還是癌細胞十分喜歡利用的一個機制，這下真是大水沖了龍王廟啦~
為了牢牢控制細胞的生死，機體有一套完整的機制。
隨著細胞的一次次分裂，染色體末端的端粒會逐漸變短。端粒能夠保護染色體的正常結構，當它實在太短不能盡職，細胞就會收到信號，停止細胞分裂，并激活幾條抑癌通路，這就是'細胞衰老'[1]。
可是，停止細胞分裂的功能有時會減弱，這樣很多細胞就能躲避衰老，繼續(xù)增殖，繼續(xù)向癌細胞進化了。
這時，人體的另一條防線就會起作用了。當逃脫衰老的細胞繼續(xù)復制時，它們已經很短的端粒會融合在一起，引發(fā)一系列的反應，最終導致細胞死亡，這就是'復制危機'[2]。
”復制危機“能夠解決絕大多數的問題，保證細胞不走向癌變之路，可以說是人體的最終防線。
不過，總有一些細胞能突破防線。它們表現出各種特征，如基因組不穩(wěn)定，不再受檢查點控制，端粒維護能力變強等[3,4]，這時，它們距離癌細胞也沒幾步了，就把它們叫癌前細胞吧。
可是我們根本不知道癌前細胞是如何突破這條最終防線的，因為我們根本不知道這條防線到底怎么運轉，比如說，“復制危機”中的細胞到底是如何死亡的？
Jan Karlseder博士決定撥開迷霧。
他們將人肺成纖維細胞和人乳腺表皮細胞進行改造，使其避開細胞衰老，進入“復制危機”狀態(tài)，然后對這些細胞進行實時觀察。結果很奇怪，在復制危機中的細胞居然表現出了疑似自噬的表型。他們進一步檢測后，又發(fā)現了更多自噬相關的信號。
危機中的細胞有細胞自噬現象
這就很有趣了。
自噬是一種非常保守的功能，存在于各種真核細胞中。它的主要作用是清理細胞內各種“垃圾”，并回收再利用。有研究表明，自噬功能的減弱與神經退行性疾病、癌癥、感染、心血管功能障礙和肌肉萎縮等風險升高有關[5]。
我們曾寫過癌細胞會利用自噬幫助自己成長，其實這是不太準確的。2013年，上海交通大學的科學家發(fā)現自噬在不同階段發(fā)揮著不同作用，早期可能參與抗癌，而晚期則會可能促進癌癥的發(fā)生[7]。
不過，研究者們可真沒想到，自噬可能在“復制危機”這樣一個重要的癌前節(jié)點上發(fā)揮著作用，這意味著防癌于未然也是可能的！
研究者嘗試抑制了這些細胞的自噬功能，結果細胞死亡減少了，而增殖速率達到了和野生型細胞相似的水平。這表明，這些細胞成功地逃離了“復制危機”。而且這些細胞的染色體中出現了大量的結構變異。
這些變異可能極大地推動癌細胞的形成，也就是說逃過“復制危機”這一劫的細胞變得更加危險了。“凡是不能殺死你的,最終都會讓你更強”，這句話應驗在了癌細胞身上……..
現在我們知道自噬確實在防癌過程中發(fā)揮了關鍵作用。那它到底如何被引發(fā)的呢？
原來，在”復制危機“中，細胞端粒融合會產生一些零散的DNA片段，這些細胞質中的DNA則觸發(fā)了cGAS–STING通路，產生炎性因子，從而刺激自噬和自噬相關細胞死亡的產生[9]。
這個研究揭開了癌前最終防線上的迷霧，打通了“細胞衰老”——“復制危機”——cGAS–STING通路——“細胞自噬”——“細胞死亡”這條防癌通道。這將開辟癌前研究領域的一個新天地。
并且，“復制危機”這條防線被突破必定還牽涉到很多基因表達（或表觀遺傳）的變化，因此，這預示著我們可能在更早期就檢測到癌變的風險。
此外，如果我們能進一步搞清楚癌前細胞是如何突破“復制危機”的，就可能在極早期就實現對癌癥的預防和治療，防癌癥于未然！
編輯神叨叨
