阿帕替尼是由中國自主研發(fā)的一種新型小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），其與血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGF-2）結(jié)合并將其抑制，從而強效抑制腫瘤血管生成，我國國家食品藥品管理監(jiān)督總局（CFDA）于2014年批準其作為國家1.1類新藥上市，用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療。隨著阿帕替尼在臨床應(yīng)用的不斷探索，其在胃癌之外的癌種上也取得了令人驚喜的療效。在即將到來的6月初夏，一年一度備受關(guān)注的全球腫瘤學(xué)術(shù)盛會——美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會即將在芝加哥隆重召開。5月上旬，ASCO官方在線公布了會議收錄的摘要，其中包括阿帕替尼用于不同癌種（消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤等）療效和安全性、藥代動力學(xué)及藥物經(jīng)濟學(xué)等方面的研究進展20余篇。阿帕替尼這一由我國民族制藥企業(yè)研發(fā)的小分子靶向藥物已經(jīng)引起了全世界的關(guān)注。
阿帕替尼消化道腫瘤領(lǐng)域研究進展
阿帕替尼與5-FU，PTX聯(lián)用提高晚期胃癌患者化療敏感性
晚期胃癌患者治療預(yù)后較差，而靶向藥物與化療藥物的聯(lián)合使用有望給患者帶來臨床獲益。通過體內(nèi)實驗與體外實驗，證實在晚期胃癌的治療中，阿帕替尼對化療藥物可能具有增效作用。其中采用胃癌MGC-803細胞和斑馬魚胚胎移植瘤模型進行的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)顯示，阿帕替尼與紫杉醇（PTX）和5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)用可提高療效。此外，4例晚期胃癌患者接受PTX/ S1化療聯(lián)合阿帕替尼作為轉(zhuǎn)化治療，結(jié)果顯示該方案可給晚期進展期胃癌患者帶來更多獲益【摘要號：e15545】。
與阿帕替尼胃癌療效相關(guān)的生物標志物
目前，阿帕替尼對胃癌的療效尚缺乏可靠的生物標志物，因此有研究考察了阿帕替尼治療早期出現(xiàn)的常見不良事件（AEs）和其對轉(zhuǎn)移性胃癌療效之間的關(guān)聯(lián)，該項研究對269名接受阿帕替尼治療的胃癌患者進行了回顧性隊列分析，對阿帕替尼治療最初4周內(nèi)合并或不合并高血壓、蛋白尿及手足綜合征患者的臨床預(yù)后進行了對比。研究結(jié)果顯示，在治療最初4周內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)與改善中位OS（169 vs. 103 天, p=0.0039）、中位PFS（87 vs. 62 天, p=0.0309）及DCR（54.67% vs. 32.77%；p<0.001）相關(guān)。提示在阿帕替尼治療的第一個周期中患者出現(xiàn)高血壓、蛋白尿或手足綜合征是與其抗腫瘤療效相關(guān)的生物標志物【Poster Session (Board #44), Sat, 8:00 AM-11:30AM】。
阿帕替尼對APGC有效且不良反應(yīng)可耐受
甲胎蛋白（AFP）陽性胃癌（APGC）是胃癌的亞型之一。其臨床病理學(xué)特征與普通型胃癌有較大不同，如惡性程度高，進展快，轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后差。有研究評估了阿帕替尼在APGC患者中的療效和安全性。該項單臂、開放標簽的探索性研究共納入16例年齡18-75歲的APGC患者，口服阿帕替尼（500 mg，qd；劑量可減低至250 mg），直到疾病進展或死亡。共有14例患者可用于療效評估，其中部分緩解（PR）2例，疾病穩(wěn)定（SD）10例，疾病進展（PD）2例?？陀^反應(yīng)率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為14.3％和85.7％。AE發(fā)生率為87.5％，主要為骨髓抑制（43.75％），高血壓（50％）和腹痛（31.25％）【摘要號：e15513】。
阿帕替尼對難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效，且耐受性良好
結(jié)直腸癌是世界第三大癌癥，也是全球第四大癌癥相關(guān)死亡原因。25％的結(jié)直腸癌患者伴有其他組織器官轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳。有研究評價了阿帕替尼對難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效和安全性。該項納入17例患者的研究結(jié)果證實，每天服用阿帕替尼500mg對難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效，PR、SD、PD患者比例分別為5.9％、70.6％和23.6％，ORR為5.9％，DCR為76.5％，中位PFS為125天?；颊邔χ委熌褪苄粤己谩菊枺篹15003】。
阿帕替尼肺癌領(lǐng)域研究進展
阿帕替尼對化療或靶向治療失敗的晚期NSCLC患者療效明確、耐受性良好
VEGFR-2靶向治療在多種惡性腫瘤的治療方面取得了令人鼓舞的進展，阿帕替尼單藥或與其他藥物聯(lián)合用于化療或其他靶向治療失敗后的晚期NSCLC的療效和安全性研究同樣捷報頻傳。
一項回顧性研究結(jié)果提示化療耐藥的晚期NSCLC患者口服阿帕替尼500 mg/天，療效明確且耐受性良好，同時是合并腦轉(zhuǎn)移NSCLC的治療選擇之一。該研究共納入25例口服阿帕替尼500 mg/天作為二線和二線以上治療的晚期NSCLC患者（7例腦轉(zhuǎn)移患者），結(jié)果顯示PFS為5.17個月（95％CI：0.76-9.57個月）。ORR和DCR分別為8.0％和68.0％【摘要號：e20562】。另外一項臨床研究共納入33例化療或其他靶向藥物治療失敗的患者（14例EGFR突變），給予阿帕替尼250 mg/天進行二線或三線治療，結(jié)果顯示mPFS為4.0個月，DCR為51.52％【摘要號：e20626】。
此外，另外一項回顧性研究結(jié)果顯示，對于二線或三線化療失敗的晚期NSCLC患者，接受阿帕替尼（250 mg /天）聯(lián)合S1（40-60 mg bid D1-14，每3周重復(fù)一次）治療表現(xiàn)出令人滿意的療效，不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)【摘要號：e20549】。
基礎(chǔ)研究方面，體內(nèi)和體外試驗均證實阿帕替尼可顯著增強吉非替尼對NSCLC的抗腫瘤作用，提示阿帕替尼和EGFR-TKI聯(lián)合應(yīng)用在治療NSCLC方面有巨大潛力【摘要號：e20086】。此外，體外試驗證實阿帕替尼可增強多西他賽的抗腫瘤作用，提示阿帕替尼聯(lián)合多西他賽用于NSCLC患者（尤其是多藥耐藥患者）二線治療具有潛在的應(yīng)用前景【摘要號：e14069】。
阿帕替尼是EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者安全有效的口服靶向藥物
目前，我國已批準?？颂婺嵊糜贜SCLC的一線治療，然而，臨床上常有晚期NSCLC患者因EGFR基因敏感突變而治療失敗。此次發(fā)表的一項回顧性研究結(jié)果證實阿帕替尼聯(lián)合?？颂婺峥捎行е委煱？颂婺崮退幍耐砥贜SCLC。該研究共納入27名晚期NSCLC的患者，接受口服埃克替尼（125 mg，tid）治療。當(dāng)疾病進展時，接受?？颂婺崧?lián)合阿帕替尼（500 mg，qd）治療。結(jié)果顯示PFS為5.33個月，ORR為11.1％，DCR為81.5％【摘要號：e20528】。
一項納入8例EGFR突變型NSCLC患者的臨床研究結(jié)果顯示，患者接受TKI治療后疾病出現(xiàn)進展，接受阿帕替尼（250mg-500mg /天）持續(xù)治療兩個月。PR、SD患者比例分別為25％和 75％；無PD。結(jié)果表明阿帕替尼是EGFR突變NSCLC患者TKI治療耐藥后有效、安全的藥物。為NSCLC患者提供了一種除奧希替尼之外的可選治療策略【摘要號：e14059】。另外一項研究納入16例一線EGFR-TKI治療后耐藥的NSCLC患者，接受阿帕替尼加EGFR-TKI進行二線治療，結(jié)果顯示有4 例PR、10例 SD，ORR為28.6％，DCR為100％。提示EGFR-TKI聯(lián)合阿帕替尼可能是EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者的新選擇【摘要號：e20529】。
阿帕替尼乳腺癌領(lǐng)域研究進展
阿帕替尼聯(lián)合化療治療經(jīng)多線治療失敗的晚期乳腺癌可取得理想的療效
既往有關(guān)抗血管生成治療聯(lián)合化療的方案已經(jīng)在晚期乳腺癌中表現(xiàn)出一定的治療效果，有研究報道阿帕替尼單藥治療多線治療失敗后的轉(zhuǎn)移性乳腺癌有較高的客觀有效率。此次ASCO收錄的一項真實世界研究評價了阿帕替尼聯(lián)合化療用于晚期乳腺癌的療效和安全性。研究入組23例接受了至少一線治療后進展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其中14例（60.9%）接受了含植物類化療方案，9例（39.1%）接受了非植物類藥物方案。研究結(jié)果顯示全組患者ORR為34.7%，臨床獲益率（CBR）為52.2%。中位隨訪時間為9.0個月，中位PFS為5.4個月（95%CI 3.5-7.3月），中位OS為8.2個月（95%CI 4.7-11.7月）。治療出現(xiàn)的AEs可耐受并得到了有效控制。最常見的AEs為高血壓、骨髓抑制、手足綜合征、蛋白尿、乏力和胃腸道反應(yīng)。最常見的3-4級不良反應(yīng)為骨髓抑制（39.1%）和胃腸道反應(yīng)（17.4%）。該項真實世界觀察研究表明阿帕替尼聯(lián)合化療治療經(jīng)多線治療失敗的晚期乳腺癌可以取得相對理想的療效，并且不良反應(yīng)是可以耐受并可以控制的【摘要號：e12507】。
前瞻性II期研究：口服長春瑞濱聯(lián)合阿帕替尼在晚期乳腺癌聯(lián)合治療的療效和安全性
阿帕替尼單藥在晚期乳腺癌的II期研究中得到了一定的療效并且副作用可耐受，在三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌的中位PFS分別為3.3個月和4.0個月，中位OS分別為10.6個月和10.3個月?？傊委煼磻?yīng)和DCR可分別達到16.7%和66.7%。該項入選ASCO 2017 POSTER展示的研究為全口服藥物II期臨床研究，目的為探討口服長春瑞濱聯(lián)合阿帕替尼在晚期乳腺癌聯(lián)合治療的療效和安全性。
該項前瞻性II期研究納入HER2陰性經(jīng)蒽環(huán)類或紫杉類治療過的、一線治療以上的晚期乳腺癌患者，計劃入組40例。主要研究終點為PFS，次要研究終點包括ORR、DCR、OS以及安全性?；颊呔邮苊咳湛诜⑴撂婺?25/500mg聯(lián)合口服長春瑞濱60-80mg/m2第1、8、15日，21日/周期。此研究的意義為HER-2陰性晚期乳腺癌患者治療時間及過程較長，希望這項研究的新數(shù)據(jù)可以為這類患者提供更多選擇，使患者獲益更多【Poster Session (Board #106b), Sun, 8:00 AM-11:30AM】。
阿帕替尼骨源性肉瘤研究進展
阿帕替尼對骨源性肉瘤的療效及耐受性良好，標準二線使用獲益更顯著
骨源性肉瘤是骨中最常見的惡性腫瘤，它顯示了增生的特征和高血管性，因此VEGFR-2靶向治療極有前景。今年ASCO共有兩項來自中國的研究總結(jié)了阿帕替尼在骨肉瘤治療方面臨床經(jīng)驗。其中一項多中心回顧性研究，評價了不可切除的高分級骨肉瘤在標準化療后使用阿帕替尼進行治療的療效和安全性。結(jié)果顯示總體人群ORR 42.3%，DCR 94.1%，mPFS 8個月。值得注意的是在標準化療后二線治療中使用阿帕替尼的12m-PFS%達到51.3%，相比既往的治療方案在療效上展現(xiàn)出一定的優(yōu)勢，治療耐受性良好【Poster Session (Board #354), Sun, 8:00 AM-11:30AM】。
阿帕替尼治療合并肺轉(zhuǎn)移的骨源性肉瘤患者療效更加
另外一項回顧性研究同樣證實了阿帕替尼用于中國骨肉瘤患者相比既往的治療方案展現(xiàn)出一定的療效優(yōu)勢。該項研究共納入34例骨肉瘤患者，其中18例（52.9%）在阿帕替尼治療前發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果顯示整體治療ORR為20.5%，DCR為94.1%；肺轉(zhuǎn)移患者對阿帕替尼反應(yīng)性良好，ORR和DCR分別為33.3%和88.9%【摘要號：e22500】。
阿帕替尼晚期軟組織肉瘤研究進展
阿帕替尼在轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性STS中表現(xiàn)出了良好的療效和可接受的安全性
軟組織肉瘤（STSs）具有局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險。目前治療以化療為主，耐受性不佳。有相當(dāng)一部分軟組織肉瘤對化療不敏感，需要尋找靶向治療藥物，而藥物治療進展落后于其它常見腫瘤疾病。一項回顧性研究評價了阿帕替尼對晚期軟組織肉瘤的治療療效，研究共入組31例軟組織肉瘤患者，其中采用阿帕替尼一線治療4例，二線治療8例，三線或三線后的治療19例。結(jié)果顯示ORR 33.3%，DCR 75%，mTTP 4.6個月（1.8-11.6個月）【摘要號：e22502】。
阿帕替尼婦科腫瘤研究進展
阿帕替尼單藥用于晚期卵巢癌或?qū)m頸癌顯示出治療活性，毒性可耐受
NCCN等權(quán)威指南中，卵巢癌和宮頸癌二線或二線以后沒有標準治療方案，治療效果亟待提高，推薦積極入組新藥臨床研究。目前尚無靶向治療藥物在國內(nèi)獲批用于治療晚期卵巢癌或?qū)m頸癌的適應(yīng)癥。此次入選ASCO摘要的一項回顧性研究評價了在多線化療失敗后使用阿帕替尼進行挽救治療的療效和安全性。研究共入組宮頸癌12例，卵巢癌14例。研究結(jié)果顯示宮頸癌患者PFS 8個月（95%CI：3.83-12.17），DCR 100%，ORR 50%；卵巢癌患者PFS 4個月（95%CI：1.57-6.44），DCR 71.4%，ORR 50%。與阿帕替尼治療相關(guān)毒性基本可以耐受【摘要號：e17009】。
阿帕替尼前列腺癌研究進展
阿帕替尼聯(lián)合放射治療改善前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者疼痛控制
有研究評價了阿帕替尼聯(lián)合放療對骨轉(zhuǎn)移前列腺癌的療效。該項平行設(shè)計、多中心臨床研究結(jié)果證實阿帕替尼和放射治療具有潛在協(xié)同抗腫瘤活性。單獨使用阿帕替尼或單獨使用放射治療時，AEs增加。研究結(jié)論指出，對骨轉(zhuǎn)移前列腺癌，阿帕替尼每天250mg結(jié)合放射治療可改善疼痛控制，整體AEs可控【摘要號：e16523】。
阿帕替尼是全球第一個在晚期胃癌中被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，可顯著延長標準化療失敗后晚期胃癌患者的生存期。上市以來，圍繞阿帕替尼的研究大量展開，在深耕胃癌治療的同時，拓寬癌種、全線鋪開。從此次ASCO收錄的相關(guān)摘要來看，阿帕替尼在各癌種治療上均取得了令人欣喜的成績。作為中國腫瘤學(xué)領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者孜孜不倦探索和研究成果，阿帕替尼已經(jīng)登上國際學(xué)術(shù)舞臺，得到了全世界的矚目。
ASCO 2017阿帕替尼相關(guān)研究期待后續(xù)報道，請持續(xù)關(guān)注！
轉(zhuǎn)自 中國醫(yī)學(xué)論壇報今日腫瘤
