如果一個人的頭像可以被印在錢上，那么他一定不一般。
如果一個人可以只靠研究水蚤的性別分化獲得博士學(xué)位，那么他一定不一般。
如果一個人可以靠著酒醉豚鼠的陰道分泌物，拯救了數(shù)百萬名女性的生命，那么他一定也不一般。
他就是喬治·帕帕尼科拉烏George Papanicolaou（由于名字太長，以下簡稱老喬），巴氏涂片的發(fā)現(xiàn)者，平凡世界里的超級英雄。
酒醉的豚鼠
巴氏涂片，又叫宮頸涂片，是一種用于檢測女性宮頸癌以及癌前病變的診斷程序。通過從子宮頸部刮取少量的細(xì)胞樣品，放在玻璃片上，然后在顯微鏡下觀察是否存在異常增生/分化的上皮細(xì)胞，來診斷良性細(xì)胞變化、不典型增生的細(xì)胞以及浸潤癌[1]。
巴氏涂片的出現(xiàn)，使全世界宮頸癌的發(fā)生率降低了70%-80%，打破了宮頸癌不可戰(zhàn)勝的神話[2]。
但誰又能想到這么牛的發(fā)現(xiàn)，竟然始于一只豚鼠的陰道分泌物。
這樣的豚鼠，好想養(yǎng)一只啊
頭圖來源：marinij.com
1904年，拗不過父親的絮叨而選擇醫(yī)學(xué)專業(yè)的老喬從雅典大學(xué)醫(yī)學(xué)院畢業(yè)了。
雖說專業(yè)不是自己想選的，但畢竟干一行愛一行，老喬最后還是決定去慕尼黑大學(xué)繼續(xù)攻讀醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，并靠著觀察和測定水蚤的性別分化，成功拿下了博士學(xué)位。
1913年，老喬帶著妻子移民前往美國到康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院任職，擔(dān)任解剖學(xué)教授Charles Stockard的助理研究員。此時的Charles Stockard正在研究酒精對生殖細(xì)胞、胚胎以及后代的影響[3]。
正是這個研究課題，改變了老喬對細(xì)胞形態(tài)的認(rèn)知。
因?yàn)槭且芯烤凭挠绊?，老喬?dāng)時主要的任務(wù)就是一邊“灌醉”豚鼠，一邊觀察豚鼠的排卵以及后代是否正常。
在收集卵細(xì)胞的時候，老喬想到了一個問題，豚鼠作為一個哺乳類動物，是否和人類一樣也有固定的月經(jīng)周期呢？
嗯...科學(xué)家思維就是這么發(fā)散，普通人可能做好本職工作就下班了，哪還有閑工夫研究這個。
圖片來源：medium.com
但老喬就是那個不一樣的煙火，為了更好地收集以及觀察豚鼠的性周期，老喬每天都會刮取豚鼠的陰道分泌物，并將其涂在玻片上，再用顯微鏡觀察，以找到第一顆發(fā)育成熟的卵細(xì)胞作為豚鼠的排卵時間。
盡管在研究過程中，老喬發(fā)現(xiàn)豚鼠沒有像人類以及其他靈長類動物那樣的經(jīng)血，但通過對豚鼠陰道分泌物的檢查，老喬還是發(fā)現(xiàn)了一些周期性規(guī)律，尤其是細(xì)胞形態(tài)地改變。
首先，老喬發(fā)現(xiàn)了在豚鼠陰道分泌物中存在很多上皮細(xì)胞，這些上皮細(xì)胞起著保護(hù)子宮的作用。其次，在豚鼠排卵前期，豚鼠的子宮以及卵巢的外觀會發(fā)生變化，還會分泌一些液體。而在這期間，上皮細(xì)胞的形態(tài)也在發(fā)生改變。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，1917年，老喬將自己的研究發(fā)表在《解剖學(xué)雜志》上[4]。
一波三折
作為一個有素養(yǎng)的助理研究員，不會舉一反三怎么行。
有了豚鼠的研究作為理論基礎(chǔ)，老喬開始類推，既然豚鼠的陰道細(xì)胞會根據(jù)性周期進(jìn)行改變，那么女性的陰道細(xì)胞是否也會受月經(jīng)周期影響而改變呢？
于是，老喬打算收集女性的陰道分泌物，再以同樣的方法，放在顯微鏡下觀察。
但是吧，這也出現(xiàn)了一個新的問題，就是老喬是個男的，他怎么去弄到女性分泌物呢？還好，老喬已經(jīng)結(jié)婚了，他的妻子自然就成了他的首個研究對象。
接下來，老喬在妻子身上進(jìn)行了為期2年的研究，這也更加確定了老喬的想法，和豚鼠一樣，女性的陰道分泌物會隨著月經(jīng)的周期而改變。但畢竟翻來覆去就這一個樣本，不足以支撐自己的論點(diǎn)[5]。
在正常月經(jīng)周期的不同階段，來自人陰道涂片的36至60個細(xì)胞
圖片來源：embryology.med
為了能增加樣本量，老喬開始和之前工作的紐約市醫(yī)院進(jìn)行協(xié)商，采集了一些醫(yī)院女性員工的分泌物。
不過說來也巧，在這些樣本中，有一個是確診患有宮頸癌的患者。更讓老喬激動的是，他將這個樣本放在顯微鏡下的時候，竟然能清晰地看見一些異常增生的上皮細(xì)胞，有的是細(xì)胞核變大，有的根本失去了細(xì)胞核，很明顯，就是和正常細(xì)胞不一樣。
這個發(fā)現(xiàn)讓老喬有些意外，因?yàn)檫@是在子宮頸圖片中第一次發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的存在。
左：正常細(xì)胞 右：異常細(xì)胞
圖片來源：prischew.com
隨后，在1928年1月，老喬在美國密歇根州巴特爾克里克舉行的醫(yī)療會議上發(fā)表了一篇名為“新癌癥診斷方法（New cancer diagnosis）”的文章[6]。
老喬在論文中詳細(xì)的指出了“新癌癥診斷方法”的幾點(diǎn)優(yōu)勢，首先，這是一種針對宮頸癌的新檢測模式。其次，這個診斷方法非常簡單，只要從陰道內(nèi)刮取少量細(xì)胞，染色后在顯微鏡下看就行，成本低又不具備侵入性。最后，這個診斷方法的重點(diǎn)在于可以提前觀察到異常細(xì)胞，可能對后期癌癥治療提供幫助。
細(xì)胞刮片
圖片來源：nbcnews.com
然而，面對這樣有理有據(jù)的描述，大家卻沒什么反應(yīng)。因?yàn)楫?dāng)時的大環(huán)境是，好多醫(yī)生認(rèn)為組織活檢才是診斷宮頸癌的金標(biāo)準(zhǔn)，這個發(fā)現(xiàn)并沒有什么價值。
但，生活不是林黛玉，不會因?yàn)閼n傷而變得風(fēng)情萬種。
同年，老喬獲得了成為美國公民的資格，從助理研究員升級為助理教授。結(jié)識了同在康奈爾大學(xué)的赫伯特·特勞特（Herbert Traut），一位經(jīng)驗(yàn)豐富的婦產(chǎn)科醫(yī)生。
他算是老喬職業(yè)生涯上的伯樂，他愿意和老喬一起合作收集樣本。在接下來的十年間，他們共收集了3000多例樣本。根據(jù)這些樣本，1941年，老喬在《美國婦產(chǎn)科雜志》上發(fā)表了一篇名字叫“陰道涂片對子宮癌的診斷價值”的關(guān)鍵性文章[7]。
圖片來源：theasianparent.com
這篇文章發(fā)表以后，引發(fā)了轟動，大樣本加大數(shù)據(jù)讓老喬的方法徹底被認(rèn)可了。
一般來講，宮頸癌很難去診斷，因?yàn)樗L緩慢又沒啥癥狀，很多患者發(fā)現(xiàn)后已經(jīng)為時已晚。而老喬在觀察陰道涂片的時候，確定了很多當(dāng)時未被確診為宮頸癌的病例，而這些病例無一例外地在后期發(fā)展成為宮頸癌。
之后，很多醫(yī)生開始使用老喬的技術(shù)，并用老喬的名字命名了這項(xiàng)技術(shù)，至此巴氏涂片誕生了（Pap smear）。
超級英雄
但其實(shí)，老喬不是第一個在顯微鏡中觀察到癌細(xì)胞的人，早在1843年倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的教授Walter Hayle Walshe就在一本關(guān)于肺部疾病的書中指出了在顯微鏡下可以看到惡性細(xì)胞的事實(shí)。
老喬也不是唯一一位研究女性宮頸細(xì)胞病理學(xué)的人。1927年，一位名叫AurelBabe?的羅馬尼亞醫(yī)生，也在宮頸癌的細(xì)胞學(xué)診斷方面有類似的發(fā)現(xiàn)。AurelBabe?認(rèn)為，使用鉑環(huán)（也叫接種環(huán)）來收集女性子宮頸細(xì)胞，然后將細(xì)胞在載玻片上干燥并染色后，可以觀察細(xì)胞是否存在異常。
雖然AurelBabe?的發(fā)現(xiàn)要比較早，但是他并沒有繼續(xù)進(jìn)行研究。這也就是為什么巴氏涂片會以老喬名字命名的原因。但為了公平起見，在羅馬尼亞，巴氏涂片也用兩個人的名字MethodeBabe?-Papanicolaou一起命名。
但無論怎樣，老喬的貢獻(xiàn)是有目共睹的。1954年，老喬又寫了一本名字叫《剝脫細(xì)胞學(xué)圖譜》的書，詳細(xì)描述了巴氏涂片的檢測和染色方法。這本書也讓老喬成為了細(xì)胞病理學(xué)的奠基人[8]。
這張有點(diǎn)寫真的味道啊
圖片來源：newscientist.com
自從巴氏涂片被醫(yī)生們認(rèn)可以后，20世紀(jì)50年代開始大面積應(yīng)用，因?yàn)槭褂梅奖?，檢出率也高，還可以提前識別癌癥等特點(diǎn)。巴氏涂片很快就成為了宮頸癌篩查的金標(biāo)準(zhǔn)。
到1988年，美國婦科協(xié)會建議所有女性每年都要進(jìn)行一次巴氏涂片檢測，同年，英國政府聯(lián)合英國國民保健服務(wù)系統(tǒng)（NHS）一起制定了子宮頸癌篩查計(jì)劃。
由此可見，各個國家都開始重視并應(yīng)用巴氏涂片這個診斷程序。
圖片來源：youtube.com
老喬在自己的文章中也提過，雖說巴氏涂片檢出率很高，但也存在缺陷，因?yàn)樘崛×恳约叭藶檎`差，巴氏涂片容易出現(xiàn)假陰性，之后也有研究表明巴氏涂片檢測高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）的總體敏感性只有70.80％[2]。
鑒于這種情況，為了提高準(zhǔn)確率，到了自20世紀(jì)90年代，開始出現(xiàn)有別于傳統(tǒng)巴氏涂片的檢測方法，即液基細(xì)胞學(xué)檢測方法，也可以說是巴氏涂片的升級版[9]。
人們將取下來的陰道分泌物放入含有保存細(xì)胞的液體（通常為甲醇或者乙醇）培養(yǎng)基的小瓶中，并在實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)過震蕩讓細(xì)胞均勻地落在玻片上，形成細(xì)胞薄層。再經(jīng)過染色固定成片后由專業(yè)的細(xì)胞病理人員檢測。
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這種方法，既可以有效地保存細(xì)胞，還能更好地識別不典型增生的細(xì)胞，也降低了普通巴氏涂片在敏感性上的不足。
1996年，基于液基細(xì)胞學(xué)的檢測產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)，并于1999年正式進(jìn)入中國[9]。
這個檢測產(chǎn)品也就是我們常說TCT（Thinprep cytologic test），新柏氏液基細(xì)胞學(xué)檢測的簡稱，目前全球每年有6000萬名婦女接受此項(xiàng)檢查，并從中獲益[10]。
當(dāng)然，隨著時代的發(fā)展，巴氏涂片技術(shù)避免不了的要發(fā)生轉(zhuǎn)變，未來可能還會有更加精密的宮頸癌篩查技術(shù)。
但必須要說的是巴氏涂片的出現(xiàn)，讓大家認(rèn)識到癌癥不是無所不能的，也是可以預(yù)防的。
為了紀(jì)念老喬對宮頸癌篩查所做的貢獻(xiàn)，1978年，美國郵政局用老喬的肖像做了13美分的郵票。1995年，老喬的肖像還出現(xiàn)在希臘的10,000德拉克馬紙幣上。
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就在這個月的13號，北美，歐洲部分地區(qū)展出了以老喬為背景的特色谷歌涂鴉，來紀(jì)念這位可愛的人。
是不是很可愛
圖源：google.com
老喬既沒有鋼鐵俠的戰(zhàn)甲，也沒有美國隊(duì)長的盾牌，更沒有宇宙原石和超能力，他只是平凡的普通人而已。但就是這樣的普通人，憑借著自身的努力和堅(jiān)持，拯救了不下數(shù)百萬名女性的生命，讓折磨女性多年的癌癥變得不那么可怕，他才是真正的超級英雄，他值得被我們記住。
DW暗語
關(guān)于這巴氏涂片（Pap smear）的名字難道不應(yīng)該翻譯成帕氏涂片嘛，音譯完就變成巴氏了，是不是欺負(fù)我們老喬名字不好念~
不過實(shí)在對不起喬大爺，每次讀老人家的全名喬治·帕帕尼科拉烏George Papanicolaou的時候，總是吃貨上身，讀成帕尼尼可如何是好呀~
小程序
參考文獻(xiàn)：
[1]https://medlineplus.gov/lab-tests/pap-smear/
[2]Sachan P L, Singh M, Patel M L, et al. A study on cervical cancer screening using pap smear test and clinical correlation[J]. Asia-Pacific journal of oncology nursing, 2018, 5(3): 337.
[3]https://embryo.asu.edu/pages/george-nicholas-papanicolaou-1883-1962
[4]Stockard CR, Papanicolaou GN. A further analysis of the heredity transmission of degeneracy and deformities by the descendants of alcoholized mammals. American Naturalist 1916; 50:68-88 and 144-77.
[5]Tan S Y, Tatsumura Y. George Papanicolaou (1883–1962): discoverer of the Pap smear[J]. Singapore medical journal, 2015, 56(10): 586.
[6]Papanicolaou GN. New cancer diagnosis. Proceedings of the Third Betterment Conference, January 2-6, 1928 Race Betterment Foundation, Battle Creek, Michigan 1928;528-34.
[7] Papanicolaou GN, Traut HF. The diagnostic value of vaginal smears in carcinoma of the uterus. Am J Obstet Gynecol 1941;42:193-206.
[8]Papanicolaou GN. Atlas of Exfoliative Cytology. Cambridge: Harvard University Press, 1954.
[9]Gibb R K, Martens M G. The impact of liquid-based cytology in decreasing the incidence of cervical cancer[J]. Reviews in Obstetrics and Gynecology, 2011, 4(Suppl 1): S2.
[10]Arbyn M, Anttila A, Jordan J, et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. —summary document[J]. Annals of Oncology, 2010, 21(3): 448-458.
頭圖l來源：google.com
