10月22日，Biogen和日本衛(wèi)材（Eisai）宣布，在與FDA協(xié)商后，Biogen計(jì)劃將在2020年初向FDA提交阿爾茨海默病藥物aducanumab的生物制品許可上市申請(qǐng)（BLA），并將繼續(xù)與歐洲、日本等地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行協(xié)商。
受此消息影響，Biogen的股票在盤前交易上漲了近40%。Aducanumab（BIIB037）是一種研究性單克隆抗體，被研究用于治療早期性阿爾茨海默氏病。根據(jù)合作開發(fā)和許可協(xié)議，Biogen從Neurimmune許可引進(jìn)了aducanumab。自2017年10月以來，Biogen和衛(wèi)材在全球范圍內(nèi)合作開展了aducanumab的開發(fā)和商業(yè)化。今年3月21日，根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)提供的數(shù)據(jù)分析，百健/衛(wèi)材宣布終止阿爾茨海默病藥物aducanumab兩項(xiàng)代號(hào)分別為ENGAGE和EMERGE的全球III期研究。EMERGE研究納入了1638例患者，ENGAGE研究納入了1647例患者。在3月份決定終止時(shí)，主要分析的是截至2018年12月26日的可用數(shù)據(jù)，共涉及1748例有機(jī)會(huì)完成18個(gè)月研究期的患者，并預(yù)測(cè)兩項(xiàng)研究均不可能在完成時(shí)達(dá)到其主要終點(diǎn)（見：壓倒Aβ的最后一根稻草？aducanumab兩項(xiàng)III期研究失??！Biogen股價(jià)暴跌27%，市值縮水150億美元）。據(jù)悉，Biogen申報(bào)上市的決定是基于與FDA進(jìn)行的一項(xiàng)新分析，該分析是對(duì)III期臨床研究中較大的數(shù)據(jù)集進(jìn)行的。包括3285例患者，其中2066例患者有機(jī)會(huì)完成整個(gè)18個(gè)月的治療。在新分析中，EMERGE組達(dá)到其預(yù)先設(shè)定的主要終點(diǎn)，接受高劑量aducanumab治療的患者在78周時(shí)的CDR-SB評(píng)分較基線水平明顯降低（與安慰劑相比，23％，P = 0.01）。用高劑量aducanumab治療的患者還顯示出次要終點(diǎn)的持續(xù)減少，這是通過預(yù)先指定的次要終點(diǎn)指標(biāo)衡量的，包括：輕度精神狀態(tài)檢查（MMSE； 15％vs安慰劑，P = 0.06），AD評(píng)估量表-認(rèn)知子量表13項(xiàng)（ADAS-Cog 13；vs安慰劑為27％，P = 0.01），以及日常生活輕度認(rèn)知障礙版本的AD合作研究活動(dòng)（ADCS-ADL-MCI；vs安慰劑為40％，P = 0.001）。EMERGE中淀粉樣蛋白斑沉積的影像顯示，與安慰劑相比，低劑量和高劑量aducanumab在26周和78周時(shí)淀粉樣斑的負(fù)擔(dān)得以減輕（P <0.001）。腦脊液中tau水平等生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)支持了這些臨床發(fā)現(xiàn)。Biogen認(rèn)為，來自ENGAGE患者已經(jīng)充分暴露于高劑量aducanumab，這支持了EMERGE的發(fā)現(xiàn)。在這兩項(xiàng)研究中，最常報(bào)告的不良事件是淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常水腫（ARIA-E）和頭痛。大多數(shù)ARIA-E患者在ARIA-E發(fā)作期間沒有出現(xiàn)癥狀，并且ARIA-E發(fā)作通常在4至16周內(nèi)消失，通常沒有長(zhǎng)期的臨床后遺癥。Biogen計(jì)劃在2019年12月的阿爾茨海默氏病臨床試驗(yàn)（CTAD）會(huì)議上提供有關(guān)EMERGE和ENGAGE更大數(shù)據(jù)集的新分析的進(jìn)一步詳細(xì)信息。如果獲得批準(zhǔn)，aducanumab將成為減少阿爾茨海默氏病臨床下降的首個(gè)療法，并且還將成為證明去除Aβ蛋白可帶來更好的臨床結(jié)果的首個(gè)療法。“由于阿爾茨海默氏癥影響了全世界數(shù)以千萬計(jì)的患者，今天的宣布確實(shí)令人振奮。這是突破性研究的結(jié)果，也證明了Biogen堅(jiān)定不移地遵循科學(xué)并為患者做正確的事情的決心，” Biogen首席執(zhí)行官M(fèi)ichel Vounatsos說。“我們希望為患者提供第一個(gè)延緩阿爾茨海默氏病療法的前景，以及這些結(jié)果對(duì)于針對(duì)Aβ的類似方法的潛在影響。”BLA提交的內(nèi)容將包括來自I/Ib期研究的數(shù)據(jù)以及來自III期研究的完整數(shù)據(jù)。該公司的目標(biāo)是為先前參與III期研究，Ib PRIME期研究的長(zhǎng)期擴(kuò)展研究以及EVOLVE安全性研究的合格患者提供使用aducanumab的機(jī)會(huì)。“這項(xiàng)III期研究龐大的數(shù)據(jù)集首次證明，清除聚集的Aβ蛋白可以減少阿爾茨海默氏病的臨床下降，為醫(yī)學(xué)界，患者及其家人提供了新的希望。”主導(dǎo)兩項(xiàng)研究的PI、William B.和Sheila Konar精神病學(xué)，神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授，羅切斯特阿爾茨海默氏病大學(xué)護(hù)理研究和教育計(jì)劃（AD-CARE）主任Anton Porsteinsson博士表示， “該藥物具有巨大的未滿足的醫(yī)療需求，阿爾茨海默氏病患者一直在等待這一刻。我贊揚(yáng)Biogen、FDA、醫(yī)學(xué)界以及患者及其研究伙伴的不懈努力，讓今天的公告成為現(xiàn)實(shí)。”在與FDA協(xié)商后審查了數(shù)據(jù)之后，Biogen認(rèn)為對(duì)較大數(shù)據(jù)集的新分析結(jié)果與無效性分析預(yù)測(cè)的結(jié)果之間的差異主要是由于患者對(duì)高劑量aducanumab的暴露程度更高。在更大的數(shù)據(jù)集的新分析中，多種因素導(dǎo)致了aducanumab的更大暴露，包括更多患者的數(shù)據(jù)，長(zhǎng)時(shí)間暴露于高劑量的平均時(shí)間更長(zhǎng)，方案修改的時(shí)機(jī)允許更大比例的患者接受接受高劑量，以及無效性分析的時(shí)間和預(yù)先指定的標(biāo)準(zhǔn)。
