在 「The Lancet 綜述：非霍奇金淋巴瘤近五年研究進展」一文中已對非霍奇淋巴瘤（NHL）危險因素、遺傳學異常、診斷和分期等方面進行了介紹，關于 NHL 個亞型管理的進展將在下文逐一講解，一起來學習一下吧。
前 B 細胞和 T 細胞淋巴瘤
淋巴母細胞淋巴瘤可為 前 B 細胞或前 T 細胞來源，可表現(xiàn)為實體瘤。
前 T 淋巴母細胞白血病常見的臨床表現(xiàn)為年輕男性中出現(xiàn)縱膈腫塊，前 B 細胞淋巴瘤常累積淋巴結、皮膚和骨。此兩種腫瘤均進展迅速且易于侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。
使用的治療方案通常與急性淋巴細胞白血病方案一致。年輕和能夠耐受高強度方案的患者可使用兒童方案，從而取得最佳療效。
成熟 B 細胞和 T 細胞淋巴瘤
1. 彌漫大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）：最常見的 NHL
（1）CHOP-R、ACVBP-R、EPOCH-R 方案
過去二十年中，管理 DLBCL 的最大突破就是在前瞻性隨機臨床試驗和觀察性研究中均發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗聯(lián)合含蒽環(huán)類藥物的化療方案能夠顯著提高患者結局。包含環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松和利妥昔單抗（即 CHOP-R 方案），每 3 周 1 次的化療方案已成為 DLBCL 的標準方案。
一些研究還提示強度更高的方案可能會提高能夠耐受這些方案年輕患者的結局。
例如，法國成人淋巴瘤研究組報道了多柔比星、環(huán)磷酰胺、長春新堿、博來霉素、潑尼松和利妥昔單抗（ACVBP-R）方案在年輕患者中優(yōu)于 CHOP-R 方案（3 年無進展生存期分別為 87% 和 73%）。
與該結果相似，美國一項 2 期臨床試驗顯示包含依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星的（EPOCH-R）方案較 CHOP-R 方案療效更佳，大樣本組間研究數(shù)據(jù)的結果也即將獲得。一項研究顯示 EPOCH 方案不聯(lián)合放療，患者無事件生存率達 93%。
（2）局限期 DLBCL：化療±放療
局限期 DLBCL 有時可通過單獨放療治愈，但患者一般需要接受包含化療的方案才能得到最佳結局。盡管大部分患者僅接受化療即可治愈，但一般采用減少周期的化療再行放療，伴巨大腫塊和骨髓受累的患者通常先放療再進行化療。
PET 掃描的應用產(chǎn)生了一個新的問題：患者化療后 PET 掃描結果為陰性是否還要進行放療？有研究顯示患者在完成 1 療程化療后，若 PET 掃描結果為陰性，盡管起始腫瘤較大，不進行鞏固放療也可治愈。
局限期 DLBCL 結局極佳，獲得長期生存（5～10 年）的患者可達 80%。且?guī)缀跖c包括生發(fā)中心 B 細胞或激活 B 細胞分型的等影響預后的因素無關。
原發(fā) CNS DLBCL 可通過包含大劑量甲氨蝶呤的化療方案治愈，可不使用放療。
（3）GCB DLBCLs 與 ABC DLBCLs
生發(fā)中心來源的 B 細（GCB）DLBCLs 較激活 B 細胞（ABC）來源的 DLBCLs 預后好。加入利妥昔單抗標準化療方案使得 GCB 和 ABC DLBCLs 的結局均有提高，但仍不能消除 ABC 的不良預后。
為提高 ABC DLBCL 患者的結局所作出的嘗試包括：使用 EPOCH-R、高強度的 ACVBP-R 方案以及在 CHOP-R 方案基礎上聯(lián)合其他藥物，如來那度胺。中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)高危患者應預防性甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射。
（4）雙打擊淋巴瘤、雙表達淋巴瘤
淋巴瘤基因突變 MYC 和 BCL2 或 BCL6 常稱為雙打擊淋巴瘤。常見于介于 DLBCL 和伯基特淋巴瘤（BL）之間的淋巴瘤，但部分 DLBCLs 可納入該范疇。
出現(xiàn)上述突變的 DLBCLs 通常對標準化療方案反應較差，完全緩解率更低，在治療時即發(fā)生進展。通常在此類患者完全緩解時予患者自體干細胞移植，由于部分患者達到完全緩解后不接受后續(xù)治療也可痊愈，因此上述做法是否可改善結局尚不明確。
BCL2 和 MYC 高表達但無易位突變稱為雙表達淋巴瘤，此類患者常為 ABC 型且預后差但好于雙打擊 DLBCLs。
此外，高 IPI 分數(shù)患者預后較幾乎無不良預后因素的患者結局差。美國大樣本組間研究顯示高 IPI 分數(shù)患者在首次緩解時接受自體干細胞移植可明顯改善結局。
（5）治療療效：男女有別？
有研究顯示，男性利妥昔單抗代謝速度較女性更快，該機制可能解釋了男性接受包含利妥昔單抗方案的治療后結局較女性更差的原因。德國一項研究顯示，大劑量利妥昔單抗治療男性患者后可消除性別帶來的不利影響。
起源于結外的 DLBCLs 尤其特殊的臨床特征，如原發(fā)縱膈淋巴瘤更常見于年輕女性，并可播散至其他結外區(qū)域。應用 CHOP-R 和放療大部分患者可達到痊愈， 化療結束后 PET 掃描結果陰性可不進行常規(guī)放療。
（6）治療失敗的選擇
在首次化療達到或未達到完全緩解而復發(fā)的患者預后較差，但部分患者在接受挽救性化療方案有效行自體干細胞移植可獲得痊愈。有證據(jù)顯示在首次化療方案中包含利妥昔單抗較不包含者，自體干細胞移植的獲益更少，但自體干細胞移植仍是其復發(fā)后可能獲得治愈的方法。
接受自體干細胞移植療效不佳的患者可行異基因干細胞移植。新的療法方面，已有報道顯示抗原嵌合受體 T 細胞在難治 DLBCL 中有效，ABC DLBCL 復發(fā)患者對 B 細胞受體抑制劑依魯替尼有效。
2. 濾泡性淋巴瘤（FL）
根據(jù)腫瘤中轉(zhuǎn)化大細胞淋巴瘤數(shù)量 FL 可分為 3 級。如 DLBCL 相似，WHO 分類將 3 級淋巴瘤又分為 3 級 A 和 3 級 B。3 級 A 腫瘤細胞由中心母細胞和中心細胞混合組成；3 級 B 腫瘤細胞只由中心母細胞組成。
（1）FL 治療：利妥昔單抗為主
WHO 分類推薦 3 級 B FL 治療方案應與 DLBCL 一致，3 級 A 淋巴瘤則應用低級別 FL 方案治療。利妥昔單抗上市后，低級別 FL 患者持續(xù)中位生存期已提高至 15 年以上。
在診斷時無癥狀，無治療隨訪觀察期間無不適的 FL 患者，尚無證據(jù)顯示觀察等待會減少生存期。盡管多數(shù)患者最終仍需系統(tǒng)治療，但美國和歐洲仍均推薦上述做法。在一項來自英國前瞻性臨床試驗中顯示，單藥利妥昔單抗包括應用利妥昔單抗進行維持治療，在第 3 年 88 % 患者可不接受其他治療，生存率可達 97%。
對于腫瘤較大及具有需要治療以控制危及生命癥狀的患者，治療方案常包含傳統(tǒng)化療藥物和利妥昔單抗，其中最常用的兩種方案為苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗和 CHOP-R。此外，利妥昔單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥也有應用；聯(lián)合來那度胺也取得了一定效果。但尚不明確何種方案最佳。
（2）復發(fā) FL 的治療
患病初 1～2 年內(nèi)復發(fā)的患者較晚期復發(fā)患者生存期差。對于這類患者，應采取不同的治療方案，早期發(fā)現(xiàn)此類患者對治療很有幫助。這些 FL 患者可出現(xiàn)腫瘤播散，但放療僅應用于極少數(shù) 1 期 FL，10 年無復發(fā)生存率約為 50%。
無論應用何種方案，利妥昔單抗維持治療均可延長緩解期，但尚無明確證據(jù)證明該做法是否可以提高總體生存。復發(fā) FL 患者接受自體或異體造血干細胞移植可達到長期無復發(fā)生存并可能痊愈，且在初次或二次復發(fā)時接受移植較晚期復發(fā)接受移植的患者預后更好。
一些列新的療法已應用于復發(fā) FL 患者。包括 idelisilib 、靶向 B 細胞受體通路的依魯替尼、來那度胺、BCL2 抑制劑 venetoclax、和 PD1/PDL1 抑制劑。
3. 套細胞淋巴瘤（MCL）
自九十年代 MCL 作為獨立病種，患者的生存已得到顯著改善。部分 MCL 患者可表現(xiàn)為血液和骨髓受累，惰性病程和未治療的患者可能表現(xiàn)為脾大。大部分 MCL 在診斷后應接受治療。
CHOP-R 方案用于 MCL 療效欠佳。常規(guī)治療方案包括 CHOP 方案將硼替佐米替代長春新堿、苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗以及包含大劑量阿糖胞苷的方案。此外，新的治療方案包含許多新藥，如來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗，應用該方案 2 年 PFS 達 85%，以及依魯替尼聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗。
如 FL 患者一樣，通常予 MCL 患者利妥昔單抗維持治療可延長緩解期。在初次緩解時行自體造血干細胞移植常作為初次治療手段之一。復發(fā)患者通常對來那度胺、依魯替尼、硼替佐米、苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗有效。
4. 邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）
MZL 可分為黏膜相關淋巴組織（MALT）型淋巴瘤、淋巴結邊緣區(qū)淋巴瘤和脾邊緣區(qū)淋巴瘤。
MALT 是最常見的類型，其中又以胃 MALT 淋巴瘤最常見。胃 MALT 患者常有幽門螺旋桿菌感染，根治感染患者可獲得臨床緩解。有 t（11；18）易位提示預后不佳，患者常難以獲得緩解，復發(fā)風險更高。局限期胃 MALT 淋巴瘤患者在接受抗生素治療后仍未達到完全緩解，再行放療后通常可以治愈。進展期 MALT 淋巴瘤需化療聯(lián)合利妥昔單抗以獲得更好的療效。
淋巴結 MZL 患者通常需要化療、單克隆抗體或類似低級別 FL 的聯(lián)合方案。
脾 MZL 常表現(xiàn)為脾大、血液和骨髓侵犯，但不伴淋巴結腫大，丙肝病毒感染患者清除病毒后可好轉(zhuǎn)，具有全身癥狀的患者單獨使用利妥昔單抗和脾切除可獲得臨床緩解，生存期延長。
5. 小淋巴細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病（SLL/CLL）
SLL/CLL 是同一種疾病的不同臨床表現(xiàn)。SLL 診斷通常由患者出現(xiàn)原發(fā)性淋巴結或肝脾腫大得出。
SLL 和 CLL 治療方式相同，近期報道的新藥和 CAR-T 的應用可改善治包括難治患者在內(nèi)治療結局，患者可獲得持續(xù)緩解。
6. 伯基特淋巴瘤（BL）
BL 可能是人類增殖速度最快的惡性腫瘤，疾病進展迅速，常累及 CNS。診斷耗時久，尋找有效的治療手段非常重要。所有治療方案均應包含 CNS 預防性治療。不需鞏固治療的高強度短療程方案和骨髓移植可治愈大部分患者。
研究顯示成人 BL 患者接受如 CODOX-M-IVAC（環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星、甲氨蝶呤、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷）、hyper CVAD（環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星、甲氨蝶呤）等常見方案生存率可達 80%～90%。
利妥昔單抗的應用可改善患者結局。BL 患者接受 EPOCH-R 注射化療方案，隨訪 7 年以上生存率可超過 90% 且較其他高強度方案更易耐受。德國成人急性淋巴母細胞白血病多中心研究組在年齡超過 55 歲老年患者中應用調(diào)整劑量方案（包含利妥昔單抗聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤、大劑量阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、氯法拉濱、依托泊苷、糖皮質(zhì)激素）耐受性更高，5 年 PFS 達 60%。
7. 外周 T 細胞淋巴瘤（PTCL）
成熟 T 細胞淋巴瘤包括 PTCL 淋巴瘤較 B 細胞淋巴瘤少見，亞型較多使其臨床試驗開展困難，治療指南多依據(jù)專家意見而非隨機臨床試驗。多數(shù)惰性 PTCL 可累及皮膚，此類 PTCL 包括蕈樣肉芽腫、皮膚間變性大 T 細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣丘疹病等亞型。
（1）侵襲性 PTCL
PTCL 非特指型（NOS）是最常見侵襲性 PTCL。盡管基因表達譜能夠更好的分別不同亞型 PTCL ，但 PTCL 的準確診斷仍是治療 PTCL 的一大問題。有 1/3 在研究型醫(yī)學中心的患者初始診斷可發(fā)生變化，疾病治療方案也隨之發(fā)生改變。
這些患者通常接受 CHOP 方案并在緩解后時接受自體自體干細胞移植，部分患者可治愈。然而，部分患者接受包含蒽環(huán)類藥物方案效果不佳。一些研究顯示在緩解時接受自體干細胞移植可使患者明顯獲益。瑞士淋巴瘤臨床試驗注冊中心分析了在首次緩解接受自體干細胞移植和未接受移植患者的真實世界數(shù)據(jù)，結果顯示前者無進展生存優(yōu)于后者。
（2）其他亞型 PTCL 患者：需要應用特殊治療方案治療
間變大 T 細胞淋巴瘤應用包含蒽環(huán)類藥物如 CHOP 或 CHOP 聯(lián)合依托泊苷的方案可獲得最佳結局。ALK 陽性間變 T 細胞淋巴瘤結局較 ALK 陰性者更好，但該結果部分與年齡相關，ALK 陽性老年患者與 ALK 陰性患者結局相似。
局限期鼻或鼻竇結外 NK-T 細胞淋巴瘤接受包含放療的治療方案，治愈率可達為 50%；此類患者對包含左旋門冬酰胺酶的化療方案尤其敏感。
一系列治療 PTCL 的新方案展現(xiàn)出不錯的前景。PTCL 表達 CD30（所有間變 T 細胞淋巴瘤患者），可能對抗 CD 30 抗體 brentuximab vedotin 有效。該藥已整合入一線方案，常替代長春新堿加入 CHOP 方案。
ALK 陽性間變 T 淋巴瘤可應用 ALK 抑制劑克唑替尼。其他包括 pralatrexate、羅米地辛、belinostat 和 alisertib 也在 PTCL 治療中顯示其活性，并已應用于復發(fā)/難治病例。
