附件2
抗菌藥物臨床試驗技術指導原則
4．評價要求
4.1療效評價
感染性疾病的治療反應表現(xiàn)為臨床癥狀和體征部分或完全恢復，影像學和實驗室檢查等非微生物學指標部分或完全恢復或改善，以及病原菌部分或完全清除。療效評價標準將取決于治療的特定疾病及其臨床和微生物學特征，一般應從臨床療效、微生物學療效和綜合療效評定三個方面分別進行，并綜合考慮。在某些情況下，根據(jù)感染疾病和細菌的特征，可以僅對某一個或/和兩個方面進行評價。
4.1.1臨床療效
臨床療效是指在治療后訪視時對患者臨床治療反應結(jié)果的最終判斷，是基于比較患者用藥前和治療結(jié)束后訪視時的癥狀、體征及非微生物學檢查指標的基礎上做出的。
臨床療效評價的時間點依據(jù)臨床試驗的目標適應證病種而定。一般而言，對急性細菌性感染的治愈評價時間點在治療結(jié)束訪視(End-of-Therapy，EOT)時初步評價，繼而在治療結(jié)束后訪視（After-therapy visit）時最終進行治愈評價。治療結(jié)束后訪視一般在治療結(jié)束后7～14天，但具體的評價時間點需分別參照各目標適應證臨床試驗指南。如對社區(qū)獲得性細菌性肺炎病人的治療結(jié)束后訪視在治療結(jié)束后5～10天，并需評價病人入組后28天的全因病死率。
對臨床療效的判定具體如下：
4.1.1.1臨床治愈
患者在治療結(jié)束后訪視時所有入選時的癥狀、體征均已消失或完全恢復正常，且影像學和實驗室檢查等非微生物學指標均已恢復正常；
實際情況下，在某些適應證中，治療結(jié)束后訪視時可能仍會觀察到一些臨床癥狀或體征，或仍存在一些非微生物學指標的異常。如果上述情況是生理狀態(tài)下存在的，或其僅提示感染后狀態(tài)或基礎疾病，而不是提示活動的感染，則也可認為是臨床治愈。
4.1.1.2臨床無效
患者在治療結(jié)束后訪視時所有入選時的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化；或者出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征和/或使用了其他的針對這一疾病的抗菌治療措施。
需要注意的是，臨床治療反應雖然可分為臨床治愈（clinical cure）、臨床改善(clinical improve)、臨床無效(clinical failure)和臨床復發(fā)(clinical relapse)四種，但對于藥物治療結(jié)束后訪視時最終療效結(jié)果的判定，一般仍分為臨床治愈和臨床無效兩種。臨床治療反應中的臨床改善主要用于決定患者是否繼續(xù)目前的治療或是調(diào)整治療方案，一般不用于治療結(jié)束后訪視時臨床療效的判定。但是，在罕見情況下，如果要用于臨床療效結(jié)果的評價，應當在制訂方案時有明確量化的定義（如詳細的評分系統(tǒng)等），達到一定程度可歸入治愈，否則應歸入無效。對于臨床治療反應中的臨床復發(fā)，在藥物臨床試驗的療效判定中分兩種情況，如果患者在治療結(jié)束后訪視時或之前出現(xiàn)癥狀體征的惡化或臨床復發(fā)，則認為是臨床無效；如果患者在治療結(jié)束訪視后出現(xiàn)癥狀體征的惡化或臨床復發(fā)，則認為是臨床治愈。
4.1.2微生物學療效
微生物學療效主要是指在完成治療并經(jīng)過恰當時間的訪視后，根據(jù)最終確定的微生物學轉(zhuǎn)歸情況及敏感性測定情況對細菌清除、敏感及耐藥情況的分析和判斷。這種分析或判斷是以細菌培養(yǎng)結(jié)果為依據(jù)的。通常血清學（僅用于無適當培養(yǎng)方法的情況）或分子生物學（僅用于無適當培養(yǎng)方法及血清學方法的情況）測定結(jié)果不作為微生物學療效評價依據(jù)。
微生物學療效分析應特別注意試驗中所分離的細菌并不一定是該感染性疾病的致病菌，對那些可能被認為不是或不被認為是該感染性疾病的致病菌應進行說明。納入微生物學療效的細菌應該被認為是該感染性疾病的致病菌，療效分析具體如下：
4.1.2.1細菌清除情況
4.1.2.1.1清除
治療后來自原感染部位的標本未培養(yǎng)出原感染的致病菌。
4.1.2.1.2假定清除
對于臨床療效為治愈的患者，在某些疾病癥狀體征的消失使得可培養(yǎng)的材料無法獲?。ㄈ纾狄?、皮膚膿液或分泌物），或者獲取標本的方法對于康復的患者而言侵襲性過強，則認為細菌學結(jié)果為假定清除。
為了分析的需要，清除和假定清除合并計算清除率。
4.1.2.1.3未清除
治療后來自原感染部位的標本培養(yǎng)中仍然培養(yǎng)出原感染的致病菌。
4.1.2.1.4假定未清除
對于被判斷為臨床無效的患者，其培養(yǎng)未作或不可能作的情況下，可假定致病菌未清除。
為了分析的需要，未清除和假定未清除合并計算未清除率。
4.1.2.1.5其他
菌群交替、二重感染、復發(fā)、定植等也是微生物轉(zhuǎn)歸的常見結(jié)果，在進行微生物學療效分析時，也應該予以關注并進行評價。
4.1.2.2藥物敏感性測定
4.1.2.2.1紙片法藥敏測定
測定試驗藥和對照藥對臨床試驗中獲得的臨床分離菌的藥敏，進行敏感性分析。
4.1.2.2.2最低抑菌濃度（MIC）測定
臨床試驗結(jié)束時，對于臨床分離菌應按照確定的標準方法進行試驗藥、對照藥和其他相關抗菌藥的MIC測定，分析MIC50、MIC90以及MIC范圍等。
4.1.2.2.3細菌耐藥情況
對試驗藥物的耐藥情況進行分析（應包括試驗中全部分離的細菌）。
4.1.3綜合療效
綜合療效僅評價細菌培養(yǎng)陽性病例，是指對細菌培養(yǎng)陽性患者的癥狀、體征、影像學、實驗室檢查以及病原檢查在治療前后的變化情況所進行的綜合分析和判斷，是對臨床結(jié)果和細菌學結(jié)果綜合考慮后所進行的評價。進行綜合療效分析和判斷時的時間與臨床療效和微生物學療效分析和判斷的時間相同，是在完成治療并經(jīng)過恰當時間的訪視后進行的。綜合療效分為痊愈和無效。
4.1.3.1痊愈
患者在治療結(jié)束后訪視時臨床治愈，且細菌清除或假定清除；
4.1.3.2無效
患者在治療結(jié)束后訪視時臨床無效或者細菌未清除、假定未清除和部分清除，或者兩者兼有。如果患者臨床和細菌學結(jié)果中的某項為無效而另一項缺失，則綜合療效應為無效。
需要注意的是，如果臨床療效和微生物學療效的一致性為100％，則臨床療效、微生物學療效和綜合療效的評價結(jié)果是相同的。然而在大多數(shù)臨床試驗中，少數(shù)病例存在著臨床療效和微生物學療效一定程度的不一致性的情況。此時，需要進行深入分析并解釋。
另外，為便于撰寫說明書適應證項（見“臨床試驗與說明書”）在綜合療效評價中，還應按臨床分離出的細菌種類（詳見“微生物實驗檢查要求”項下“菌種分組和特殊菌株分析”）列出每種細菌的綜合痊愈例數(shù)和綜合痊愈率（即感染該細菌且訪視時可滿足綜合療效評價痊愈標準的特異性感染病例數(shù)/訪視時所有的可滿足綜合療效評價痊愈標準的特異性感染病例數(shù)）。
4.2安全性評價
對于臨床試驗中出現(xiàn)的任何臨床不良事件和實驗室檢查結(jié)果的異常均需詳細記錄，對其與研究藥物的關聯(lián)性進行評價，并對所有不良事件的嚴重程度進行判斷。對于臨床試驗中正常的癥狀、體征、實驗室檢查或其他特殊檢查也要進行恰當分析，以發(fā)現(xiàn)其中包含的安全性信號。
4.2.1不良事件
無論與研究用藥是否有關，凡是在臨床試驗中出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件和實驗室檢查指標有臨床意義的異常均為不良事件（AE）。對于所有不良事件均需描述其發(fā)生時間、持續(xù)時間、處理措施和轉(zhuǎn)歸，判斷其嚴重程度，并需評價其與研究藥物的關聯(lián)性。
4.2.1.1 不良事件的嚴重程度
不良事件的嚴重程度分為輕、中、重度，可參照以下標準評價：
4.2.1.1.1輕度：輕微自覺癥狀，可耐受，不影響日常生活活動，癥狀呈一過性，在繼續(xù)用藥期間自行緩解，無需治療。
4.2.1.1.2中度：癥狀較明顯，影響受試者日常生活活動，癥狀持續(xù)時間較長，可自行緩解或?qū)ΠY治療后緩解。有可能干擾研究用藥的使用，如需減少藥物劑量或停藥等。
4.2.1.1.3重度：受試者機體功能受損，失去正常工作、生活能力，癥狀持續(xù)時間長，需停藥并經(jīng)適當處理后方能緩解。
4.2.1.2 嚴重不良事件
導致死亡、危及生命、需住院或延長住院時間、導致持續(xù)的或嚴重的殘疾或機能不全、導致先天性畸形或出生缺陷、癌癥的不良事件屬嚴重不良事件（SAE）。
一旦發(fā)生SAE，研究者應立即采取治療措施，以保障受試者安全，并在SAE發(fā)生24小時內(nèi)報告?zhèn)惱砦瘑T會及各有關主管部門。
4.2.1.3 重要不良事件
是指除SAE以外發(fā)生的任何導致采用針對性醫(yī)療措施（如停藥、減少劑量和/或?qū)ΠY治療）的臨床不良事件或?qū)嶒炇覚z查的明顯異常。
4.2.2不良事件與研究藥物的關聯(lián)性評價
根據(jù)不良事件的發(fā)生與研究藥物使用是否有合理的時間順序，藥物反應類型以及停藥后反應是否減輕、消失或重現(xiàn)，將不良事件與研究藥物的關聯(lián)性評價為肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關和肯定無關。前三者視作為與研究藥物可能有關，評價為藥物的不良反應（ADR）。
不良事件與研究藥物關聯(lián)性具體如下：
4.2.2.1肯定有關：具有使用研究藥物的證據(jù)，不良事件的發(fā)生與研究藥物使用有合理的時間順序，不良事件以研究藥物解釋比其他原因解釋更為合理。停藥反應陽性，重復用藥（如果可行）反應陽性。
4.2.2.2很可能有關：具有使用研究藥物的證據(jù)，不良事件的發(fā)生與研究藥物的使用有合理的時間順序。不良事件以研究藥物解釋比其他原因解釋更為合理。停藥反應陽性。
4.2.2.3可能有關：具有使用研究藥物的證據(jù)，不良事件的發(fā)生與使用研究藥物在時間上的相關性合理。不良事件也可用其他原因解釋。停藥反應陽性。
4.2.2.4可能無關：具有使用研究藥物的證據(jù)，發(fā)生的不良事件用其他原因解釋更合理。停藥反應陰性或不明確。
4.2.2.5肯定無關：未使用研究藥物，或使用研究藥物和不良事件發(fā)生的時間無相關性，或另有明確導致不良事件的原因。
（五）藥物相互作用
抗菌藥物的藥物相互作用包括藥代動力學相互作用、藥效學相互作用和體外相互作用，要根據(jù)藥物的特性來開展相應的研究，認識其他藥物對其抗菌譜、抗菌活性、臨床反應的影響以及配伍禁忌。其具體的試驗方法應根據(jù)不同藥物的特點來選擇。
（六）臨床試驗與說明書
臨床試驗與產(chǎn)品說明書密切相關，是說明書的撰寫基礎。說明書的【警告】、【適應證】、【用法用量】、【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】、【特殊人群用藥】、【藥物相互作用】、【藥物過量】、【臨床試驗】以及【藥代動力學】等部分內(nèi)容均需從完成的臨床試驗中獲取。
一般而言，只有臨床數(shù)據(jù)足以支持可觀的利益/風險比率、可以反映出感染的種類和嚴重程度的情況下，一個具體的適應證才能被確認。被納入適應證中的細菌，應同時滿足兩個條件：一是這種細菌應為某目標適應證的致病菌，臨床治愈的病例數(shù)應至少占該目標適應證觀察例數(shù)的10％（至少10例）；二是該臨床治愈的病例的微生物學療效應為清除或假定清除。例如，如適應證擬包括肺炎鏈球菌社區(qū)獲得性肺炎，則臨床試驗中應至少包括10例或以上痰培養(yǎng)出肺炎鏈球菌的社區(qū)獲得性肺炎患者，其臨床療效應為臨床治愈，微生物學療效應為清除或假定清除。
某些情況下，也可將少于（前一段中的定義的）10％（少于10例）病例的致病菌納入產(chǎn)品說明書的適應證。通常這些情況包括：（1）該致病菌在公認的感染部位（但數(shù)量少于10％），在臨床試驗研究中這種感染的數(shù)量符合一般人群中由于這些病原菌導致感染的百分比；（2）在臨床試驗中評價的致病菌中體外活性與其他更敏感致病菌至少相似；（3）在臨床試驗中評價的致病菌中的作用機制與其他致病菌相似；（4）沒有科學數(shù)據(jù)提示由這些致病菌引起的感染的治療或患者預后有任何差異。
未進行臨床試驗的目標適應證不得納入說明書【適應證】項。除了上述的特殊情況外，對于其他病原菌所致的感染，當病例數(shù)不足10％（少于10例）時，說明書【適應證】不能包括此目標適應證，但可以將詳細的臨床觀察情況在【臨床試驗】項下予以敘述，為今后可能的臨床使用提供一定的基礎。
說明書中推薦的【用法用量】應與關鍵性臨床試驗中使用的用法用量一致。【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】等部分內(nèi)容則應來源于針對產(chǎn)品完成的所有臨床試驗及上市后的相應信息。
需要注意的是，在說明書中提供的體外微生物學數(shù)據(jù)僅供醫(yī)生用于比較抗菌藥物的體外抗菌活性，不能用于暗示藥品有效性。
四、名詞解釋
1.最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）：抑制細菌生長所需藥物的最低濃度，通常以MIC50和MIC90分別表示某種抗菌藥物抑制50％和90％受試菌生長所需的MIC。
2.最低殺菌濃度（minimal bactericidal concentration, MBC）: 在藥物敏感試驗中，以殺滅細菌為評價指標時，在一批試驗中能使活菌總數(shù)減少99.9%或以上所需要的最低藥物濃度。通常用MBC50 和MBC90來表示試驗中能將50％或90％受試菌株的活菌總數(shù)殺滅99.9%或以上所需要的抗菌藥物濃度。
3.殺菌曲線（Time-kill curves）：即將細菌處于≥MIC的抗菌藥物濃度下觀察抗菌藥物的殺菌速度。
4.抗生素后效應（post–antibiotic effect, PAE）：是指細菌短期暴露于抗生素或抗菌藥后，移除抗生素，在藥物濃度下降至低于對細菌的最低抑菌濃度（MIC）或消失后，細菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應。PAE的持續(xù)時間是將移除抗生素的實驗組與未處理的對照組相比較，計算自移除抗生素至細菌恢復對數(shù)生長的時間（h）。
5.亞抑菌濃度下的抗生素后效應（PA-SME）：是指細菌暴露于高濃度（如10×MIC）抗菌藥后，在低于MIC的藥物濃度下，數(shù)量增加10倍（1log10單位）所需的時間（與對照組的差）。PA-SME的意義與PAE相似，不同的是將細菌暴露于高濃度抗菌藥后，繼續(xù)置于低藥物濃度（<>）下，觀察其再生長的延遲相。PA-SME較之PAE更符合體內(nèi)情況，因為藥物進入機體后，對于敏感菌而言，總是藥物濃度先在MIC以上，然后隨著藥物清除，藥物濃度逐漸降低至MIC以下。
6.亞抑菌濃度（SIC）：是指藥物能發(fā)揮阻止微生物生長以外的生物學作用但低于MIC的濃度。這些作用可以包括改變對粘膜表面粘附、加速吞噬以及與其他抗菌藥物合用時抗微生物活性增強或降低。
7.時間依賴性抗菌藥：此類抗菌藥藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性相關。通常藥物濃度達到對細菌MIC的4～5倍時，殺菌速率達飽和狀態(tài)，繼續(xù)增高藥物濃度，其殺菌活性及速率并無明顯改變，但殺菌活性與藥物濃度超過細菌MIC時間的長短有關。當藥物濃度低于MIC值時，細菌可迅速恢復生長繁殖。該類藥物大多消除半衰期短，PAE無或很短。屬此類藥物者主要為青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨曲南等β內(nèi)酰胺類抗生素。該類藥物PK/PD參數(shù)為%T>MIC，即藥物濃度超過MIC時間占給藥間期的百分比。
8.濃度依賴性抗菌藥：本類抗菌藥物的藥物濃度越高殺菌作用越強，通常均具有較長的抗生素后效應。體外抗菌試驗、動物感染模型與人體試驗均顯示其PK/PD 參數(shù)為Cmax/MIC與AUC0-24/MIC。屬此類藥物者主要有氨基糖苷類、氟喹諾酮類等抗菌藥。
9.流行病學折點：又稱野生型折點（wild-type breakpoints），通常以野生型細菌MIC分布的MIC90作為折點。
10. 分析靈敏度（assay sensitivity）:是指臨床試驗對有效治療、次效治療和無效治療的區(qū)分能力。其在優(yōu)效和非劣效試驗中有不同的作用。
五、參考文獻
1. FDA: Guidance For Industry: Developing Antimicrobial Drugs—General Considerations ForClinical.1998年7月.
2. FDA：Guidance For Industry: Evaluating ClinicalStudies Of Antimicrobials In the Division Of Anti-infective Drugs Products.1997年2月.
3. Tomas R.BeamJr,David N.Gilbert,and CalvinM.Kunin. General Guidelins For the Clinical Evaluation of Anti-Infective DrugProducts. Clinical Infectious Disease 1992；15（Suppl）:S5-32.
4. MHLW. 抗菌薬臨床評価のガイドライン.http://www.mhlw.go.jp,1998-08-25.
5. ICH E8: General Considerations For ClinicalTrials 1997.
6. ICH E9: Statistical Principles For clinicalTrials 1998.
7. ICH E10: choice of Control Group in ClinicalTrials 2001.
8. 王睿.臨床抗感染藥物治療學.人民衛(wèi)生出版社.2006年1月第一版.
9. SFDA:化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則. 2005年7月.
10. EMEA: Note For Guidance On Evaluation OfMedicinal Products Indicated For Treatment Of Bacterial Infections.2004年4月.
11. 汪復，張嬰元.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2012年9月第二版.
12. 張致平.微生物藥學.化學工業(yè)出版社.2003年3月第一版.
13. 李家泰.臨床藥理學. 人民衛(wèi)生出版社.1998年2月第二版.
14. Caroline Smith, Carol Burley, Mick Ireson, TonyJohnson, Debbie Jordan, Sidonie Knight f,.Trevor Mason, Dan Massey, Julie Mossand Keith Williams. .Clinical trials of antibacterial agents: a practical guideto design and analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1998) 41,467–480.
