文|張繼，菠蘿
我們都很幸運地碰到了抗癌新藥的井噴時期。眾多靶向藥、免疫藥的出現(xiàn)，第一次讓我們真正看到了把癌癥變?yōu)槁圆〉臋C會。
關于新藥，我經(jīng)常聽到兩個問題：
1：“新藥憑啥這么貴？”
2：“為啥最新抗癌藥都來自國外？”
這倆看起來迥異的問題，其實答案都是一樣：新藥開發(fā)極難且沒有捷徑，只能靠長期的科研積累和大量人力財力投入。
新藥貴是這個原因，中國長期缺乏原創(chuàng)的抗癌新藥也是這個原因。
今天以全球第一個上市的抗癌免疫藥——O藥為例，給大家介紹它背后20多年，無數(shù)科學家前仆后繼寫成的奇跡故事。
基礎科研先行:PD-1/PD-L1基因初發(fā)現(xiàn)
PD-1的故事，開始于1992年的日本。
那一年，日本科學家本庶佑（Tasuku Honjo) 率先在實驗室的小鼠身上發(fā)現(xiàn)并鑒定了一個新的基因。那個時候，本庶佑認為這個基因如果被激活，將會導致T細胞凋亡，因此把蛋白命名為PD-1（Programmed Death-1）。
本庶佑在研究論文中公布了小鼠PD-1蛋白的序列，隨后的1994年，他又找到了人類PD-1基因和蛋白，并在1999年首先提出PD-1是免疫系統(tǒng)剎車。但很可惜，這些基礎研究當時并未引起學界太多重視，更沒有和抗癌扯上關系。一個重要原因，是本庶佑并不研究癌癥免疫，而是專注免疫細胞發(fā)育和功能的基礎科學家。
很快，美國科學家就加入了這個領域。
2000年，哈佛大學丹娜法伯癌癥研究院（Dana-FarberCancer Institute）的Gordon Freeman和本庶佑合作發(fā)表了重要文章，闡述了PD-1/PD-L1信號通路對人體T細胞的調(diào)控作用。在這篇文章中，他們首次證明了 PD-L1能通過結(jié)合T細胞上的PD-1，抑制免疫細胞的活性。
另一個必須提到的杰出貢獻者，就是著名的美國華裔科學家陳列平教授。
一方面，陳列平通過生物信息學方法，也找到了PD-L1，并于1999年12月首先發(fā)表論文，公布了PD-L1的基因及蛋白序列，這比Freeman早了10個月。（但Freeman的相關專利比陳列平早了3個月）
另一方面，也是個人認為陳列平教授最大的貢獻，是2002年發(fā)表了一篇標桿性的科研文章，里面指出很多腫瘤細胞都可以通過表達PD-L1實現(xiàn)免疫逃逸。陳列平團隊在論文的摘要中富有前瞻性地寫道：“這些發(fā)現(xiàn)可能帶來基于T細胞的癌癥免疫療法。”
這是一個革命性的發(fā)現(xiàn)和論斷，為后來開發(fā)PD-1/PD-L1抑制劑用于癌癥治療提供了重要理論依據(jù)。
不僅如此，陳列平教授在隨后的十多年，持續(xù)不斷地在抗癌免疫領域做出了大量原創(chuàng)的高質(zhì)量研究，推動了我們對癌癥和免疫系統(tǒng)之間關系的理解。對于這樣深耕一個行業(yè)，而不是一直追蹤熱點的科學家，我個人非常敬佩。
圖：陳列平教授
工業(yè)界加入：PD-1/PD-L1抑制劑開發(fā)
但光有基礎科研是不會有新藥的。
隨著PD-1/PD-L1被發(fā)現(xiàn)，有些前沿生物制藥公司開始蠢蠢欲動，致力開發(fā)PD-1抑制劑，希望能用于治療和免疫相關的各種疾病。
最早干這事兒的公司之一，是美國的Medarex。
開發(fā)PD-1抑制劑在當時是個風險極大，幾乎自殺性的科研項目。因為PD-1不是研究熱點，除了本庶佑團隊的數(shù)據(jù)外，幾乎沒有別的文獻和數(shù)據(jù)提供理論支持。但經(jīng)過內(nèi)部討論，他們認為值得一搏，決定開發(fā)針對PD-1/PD-L1的腫瘤免疫藥物。
還好，他們有幾位優(yōu)秀的華裔科學家，特別是王常玉博士。
圖：王常玉博士
2001年初，王常玉作為研發(fā)科學家加入Medarex公司。他是一位抗體藥物研究專家，在以前公司就開發(fā)過抗體藥物，經(jīng)驗豐富。
在Medarex這樣的小公司，藥物開發(fā)過程無比艱辛，一方面，完全沒有外部專家的指導，全靠自己摸索。另一方面，連基本實驗材料都買不到，只能靠團隊自己解決。
在這樣的條件下，王常玉帶領團隊從最基礎的PD-1，PD-L1基因分子克隆，蛋白表達開始，一步步往前推進。功夫不負有心人，短短幾個月后，研究人員就成功從小鼠脾臟里分離到了生產(chǎn)PD-1抗體的B細胞，再通過融合B細胞和骨髓瘤細胞，就得到了能長期穩(wěn)定產(chǎn)生上述抗體的雜交瘤細胞株（注：這是生產(chǎn)抗體藥物的主流方法之一）。
對了，在這個過程中，還有多名華裔研究者功不可沒，包括了韓敏華，黃海春，吳儀，陳炳良等。
但這個從老鼠體內(nèi)來的天然抗體雖然能抑制PD-1，但卻不能被當成藥物使用，為啥呢？因為這個抗體非常不穩(wěn)定。如果用在人體的話，肯定還沒來得及發(fā)揮作用就掛了。
咋辦呢？
為了解決這個問題，Medarex的科學家對抗體進行了幾個大改造，比如將PD-1抗體的一部分與免疫球蛋白G4（IgG4）的一部分結(jié)合，同時將一個氨基酸，從絲氨酸變成脯氨酸。類似這樣的蛋白改造和氨基酸替換是不折不扣的高科技，也是藥廠科學家的看家本領。
總之，經(jīng)過乾坤大挪移后，科學家成功解決了天然抗體在體內(nèi)的不穩(wěn)定性問題，得到了一個全新的抗體藥物：MDX1106。
MDX1106，就是Nivolumab，也就是大名鼎鼎的O藥！
2014年，科學家發(fā)表論文詳細介紹了Nivolumab的篩選和鑒定過程及重要數(shù)據(jù)。此文第一作者就是王常玉，他負責了這個項目的概念設計、試驗方法開發(fā)等主要工作以及項目監(jiān)督執(zhí)行。
無論從什么角度，王常玉博士都是Nivolumab毫無爭議的第一發(fā)明人，值得大家敬佩。
臨床開發(fā)：早期的失望，后期的爆發(fā)
2006年8月，Medarex的PD-1抗體Nivolumab獲得美國FDA批準進入臨床I期試驗，首批計劃入組39名癌癥復發(fā)的病人。
但結(jié)果一開始看起來并不驚艷。無論是無進展生存期（患者腫瘤不進展情況下的存活時間），還是客觀響應率（腫瘤明顯縮小的患者比例），免疫藥物似乎都并不比傳統(tǒng)藥物好太多。
在這種情況下，很多人對PD-1抑制劑這種免疫療法的價值產(chǎn)生了質(zhì)疑，認為它和99%以前嘗試過的抗癌藥一樣，是沒有臨床價值的。
就連Medarex公司管理層也動搖了，這直接導致2009年百時美施貴寶（BMS）以24億美元的總價收購了Medarex，獲得了包括Nivolumab在內(nèi)的多個藥物。這當然是一筆不小的財富（科學家并沒得到多少錢）。但站在歷史角度，他們沒能獨立把PD-1藥物推向市場，看到它大放光彩，成為新一代廣譜性革命性抗癌藥物的那一天，是讓人扼腕嘆息的。
畢竟，Nivolumab這種革命性的藥物，人的一生可遇而不可求。
現(xiàn)在我們知道，當年臨床試驗結(jié)果看起來不咋地，重要的原因是免疫藥物起效機理和臨床表現(xiàn)和以往針對癌細胞的藥物（化療或靶向藥物）都非常不同。
無進展生存期和客觀響應率并不是評價免疫藥物最好的方法。因為免疫藥物真正最大的優(yōu)勢，是藥效的持續(xù)性。一旦起效，病人的存活期會比較長，甚至有較大幾率實現(xiàn)臨床治愈。
Nivolumab的臨床試驗也是這樣，一開始看著不咋地，但隨著跟蹤時間延長，出現(xiàn)了令人驚奇的結(jié)果。
2010年，公布了Nivolumab第一批患者的治療效果，參與臨床試驗的病人中，一位結(jié)直腸癌患者實現(xiàn)了完全緩解，一位黑色素瘤患者和一位腎癌患者實現(xiàn)了部分緩解，另有兩位黑色素瘤患者的腫瘤也得到了顯著縮小。
要知道，這些都是最晚期，且耐藥的癌癥患者，以往想要存活很久，是不可能的事兒。
這個結(jié)果，猶如重磅炸彈，立刻引起了行業(yè)的重視。
比如默沙東公司，驚喜地發(fā)現(xiàn)自己后院居然也有一個PD-1抗體藥。
這個抗體藥來歷頗為曲折。最初，是先靈葆雅2007年收購荷蘭Organon公司時獲得，而2009年先靈葆雅公司并入默沙東，所以它成了默沙東的資產(chǎn)。
這個曾被自己公司都遺忘的藥，就是現(xiàn)在的K藥。
Organon公司當年開發(fā)PD-1抗體藥物，并不是為了治療癌癥，而是想作為自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L濕關節(jié)炎）的輔助用藥。隨著兩次收購帶來的重組和研發(fā)重心變遷，Organon的團隊已被告知應該停止PD-1抗體的研發(fā)工作。
但2010年BMS公布的臨床試驗結(jié)果改變了一切，默沙東意識到了PD-1抗體在癌癥治療上的巨大空間，隨即重啟了自己的PD-1抗體項目，并于2010年12月獲準進入臨床試驗。
而BMS的PD-1抗體Nivolumab，也率先完成了多項標志性的臨床試驗，并以商品名Opdivo的名字于2014年7月在日本獲得批準，成為全球第一個被批準的PD-1藥物。
后面的故事，大家就都知道了。
后記：藥物開發(fā)沒有捷徑，基礎科研不是全部
從本庶佑1992年發(fā)現(xiàn)PD-1蛋白，到2014年Nivolumab上市，中間經(jīng)歷了22年，即使從2000年明確PD-1/PD-L1的功能算起也經(jīng)歷了14年，藥物研發(fā)的艱巨，可見一斑。
中國的制藥行業(yè)正在轉(zhuǎn)型期，希望進軍創(chuàng)新藥，成為創(chuàng)新藥大國。PD-1抗體藥物曲折的故事，也給我們提供了一些值得總結(jié)的經(jīng)驗和教訓。
一方面，創(chuàng)新藥離不開基礎科研的積累。
創(chuàng)新藥的開發(fā)過程和基礎科研的關系更像是果樹與土地的關系。沒有深厚的基礎科研的積累，很難產(chǎn)生創(chuàng)新藥。美國至今仍是基礎科研實力最雄厚的國家，絕大多數(shù)的創(chuàng)新藥也誕生在美國，這就好像貧瘠土地上的果樹，難以長出豐碩的果實。沒有本庶佑等人發(fā)現(xiàn)PD-1的功能，O藥的誕生無從談起。
另一方面，光靠基礎科研是不夠的。
毫無疑問，PD-1/PD-L1的發(fā)現(xiàn)要歸功于本庶佑等人，而本庶佑也很可能會因此獲得諾貝爾獎。但從Nivolumab的研發(fā)歷程可以看出，作為基礎科學家，本庶佑等人對這個藥的開發(fā)并無太多直接貢獻。他們可能在發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1的功能之后的好幾年都沒意識到PD-1/PD-L1對癌癥治療會有突破性的作用。
如果沒有Medarex團隊獨具慧眼研發(fā)PD-1抗體用于癌癥治療，本庶佑這一成果或許至今都還被淹沒在故紙堆里。
藥廠的大批科學家或許不會發(fā)表非常多《自然》、《科學》級別的論文，有些人甚至沒有博士學位，但他們所擁有的專業(yè)技能和知識，是新藥開發(fā)必不可少的環(huán)節(jié)。
基礎科學家和新藥開發(fā)公司的定位不同，評估新藥的臨床意義和商業(yè)意義，不是基礎科學家的職責。再優(yōu)秀的基礎科學家，也無法靠一己之力完成創(chuàng)新藥的研制和開發(fā)。一個藥物從實驗室走向市場，后續(xù)開發(fā)絲毫不比前期科研的難度低。
總之，要成為創(chuàng)新藥大國，基礎科研，轉(zhuǎn)化科研，臨床科研，三者缺一不可！
今天，我們?yōu)殛惲衅浇淌?、王常玉博士等?yōu)秀華人科學家在腫瘤免疫領域做出的成就而自豪。
明天，希望有更多來自中國本土的創(chuàng)新藥，給世界帶來好消息。
