在CAR-T療法中，患者的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)過重新編程，轉(zhuǎn)變?yōu)檫z傳編碼修飾過的T細(xì)胞，能識別和對抗患者的腫瘤細(xì)胞。
近日，CTL019獲得了FDA腫瘤學(xué)藥物專家委員會（ODAC）一致推薦批準(zhǔn)，用于復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）兒童和成人患者的治療?？梢灶A(yù)計(jì)，在這種新的癌癥治療方法的影響下，未來的幾個(gè)月內(nèi)腫瘤的治療將開啟一個(gè)嶄新的篇章。
當(dāng)前，各大公司和知名院所都在競相研發(fā)這種新的治療方法，研究者通過改造并強(qiáng)化患者體內(nèi)成千上萬的免疫細(xì)胞，把這些免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)化成“腫瘤殺手”，而目前，大家都在全力攻克一個(gè)最大的難題：讓這些“殺手”對許多其它的類型的癌癥也能發(fā)揮作用，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和胰腺癌。
多項(xiàng)研究的領(lǐng)導(dǎo)者，費(fèi)城兒童醫(yī)院癌癥免疫療法計(jì)劃主任/賓夕法尼亞大學(xué)兒科教授Stephan Grupp博士表示，目前在血液腫瘤中，這種療法已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了完全的轉(zhuǎn)化，如果能在實(shí)體瘤中發(fā)揮作用，那么在整個(gè)癌癥領(lǐng)域這種療法將實(shí)現(xiàn)徹底的轉(zhuǎn)化。但這需要花費(fèi)很多的時(shí)間去研究，至少是五年。
目前，這種方法也被用于研究膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。根據(jù)周三賓夕法尼亞大學(xué)公布的一項(xiàng)研究的復(fù)雜結(jié)果顯示，前10名在那接受治療的患者中，有1名患者存活超過了18個(gè)月，也就是我們所說的“病情穩(wěn)定”，另外兩名患者發(fā)生進(jìn)展，而其余均死亡。
免疫細(xì)胞治療的研究在許多方面都取得了積極的進(jìn)展。目前，研究人員正在嘗試在較早期的時(shí)候給予白血病患兒細(xì)胞治療，并同時(shí)配合其他的治療藥物，開發(fā)出一種新的細(xì)胞療法。此外，在一項(xiàng)剛開始進(jìn)行人體試驗(yàn)的研究中，研究人員用于基因工程改造的不是提取自患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞，而是源于母親分娩時(shí)的臍帶血免疫細(xì)胞。
目前，最有希望獲得批準(zhǔn)的免疫治療產(chǎn)品適應(yīng)癥均有限——例如白血?。ㄉ现蹻DA專家委員會建議批準(zhǔn)CTL019用于白血病的初始治療）或是淋巴瘤這樣的血液腫瘤，目前并不適用于像乳腺、肺等器官所形成的實(shí)體腫瘤，而這些實(shí)體腫瘤往往造成更多的人死亡。在美國每年診斷的170萬例癌癥病例中，每年大約有8萬人患有各式各樣的血液腫瘤病，而在疾病初期使用新的治療方法即可有效治療這些血液腫瘤病。
這些新型療法可能會花費(fèi)數(shù)十萬美元，還具有一定的風(fēng)險(xiǎn)。在早期的研究中，絕大多數(shù)患者死于這些療法的副作用，如高燒、低血壓和肺充血。目前，醫(yī)生已經(jīng)懂得如何控制住這些不良副作用，但同樣，專家們也有了新的擔(dān)憂：治療是否可能會對患者造成長期的影響，因?yàn)閺睦碚撋蟻碇v，基因工程重組的病毒可能引起繼發(fā)性癌癥的發(fā)生。到目前為止還未發(fā)現(xiàn)有這樣癌癥的出現(xiàn)，但目前尚不能排除這些情況發(fā)生的可能性。
Emily Whitehead是第一個(gè)使用基因工程技術(shù)改造的T細(xì)胞治療的白血病孩子，這些T細(xì)胞由美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員改造完成
最新的白血病治療方案包括：從患者的血液中提取數(shù)以百萬計(jì)的T細(xì)胞（免疫系統(tǒng)的保衛(wèi)兵），進(jìn)行組學(xué)改造使得這些T細(xì)胞能夠識別并殺死癌細(xì)胞，增殖這些細(xì)胞并輸回患者的體內(nèi)。因?yàn)槊课换颊叨夹枰獑为?dú)進(jìn)行處理，所以整個(gè)治療過程十分昂貴。
相比而言，這些經(jīng)過改造的細(xì)胞（也就是我們通常所說的CAR-T細(xì)胞）不太適用于實(shí)體瘤的治療。但是目前各個(gè)研究中心都在努力開展實(shí)驗(yàn)，試圖尋找CAR-T細(xì)胞對抗間皮瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌或肺癌等癌癥的方法。
Grupp博士認(rèn)為，這些實(shí)體瘤像諾克斯堡一樣固若金湯，T細(xì)胞是很難進(jìn)入的，我們需要聯(lián)合其它的治療療法，也就是說用CAR-T細(xì)胞加上其他的藥物一起進(jìn)行治療。但截至目前，我們尚未看到在實(shí)體瘤中，CAR-T細(xì)胞出現(xiàn)如同在血液腫瘤中一般的療效。
白血病的T細(xì)胞療法由賓夕法尼亞大學(xué)首先開創(chuàng)，而后授權(quán)給了諾華公司。FDA專家委員會建議批準(zhǔn)該療法用于3至25歲復(fù)發(fā)或標(biāo)準(zhǔn)治療無效的急性B淋巴細(xì)胞白血病少數(shù)（美國每年僅發(fā)生數(shù)百例）病重患者的治療。通常情況下，這些患者的存活機(jī)率很低，但在臨床試驗(yàn)中，許多患者在單次T細(xì)胞治療后病情即出現(xiàn)了長時(shí)間的緩解，有些患者甚至被治愈。
諾華公司計(jì)劃在今年晚些時(shí)候再次申請批準(zhǔn)該療法（CTL019，即tisagenlecleucel）用于成人復(fù)發(fā)或治療抵抗性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的治療。而其競爭對手Kite公司也已經(jīng)提出申請批準(zhǔn)T細(xì)胞療法用于淋巴瘤的治療。另一家競爭公司Juno因五名患者死于腦腫脹而宣布暫停了T細(xì)胞療法的成人研究，Kite公司也曾報(bào)道過一起這樣的死亡。
目前，諾華公司正在研究其他幾種類型的T細(xì)胞，這些T細(xì)胞具有不同的遺傳修飾，可用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
目前的相關(guān)研究主要集中在如何使現(xiàn)有的基因治療技術(shù)對于血液腫瘤更加有效。對于淋巴瘤患者而言，T細(xì)胞通常與ibrutinib一起給藥，這種治療組合比單獨(dú)治療更加有效。
費(fèi)城兒童醫(yī)院并沒有足夠的研究點(diǎn)容納所有希望接受T細(xì)胞治療的患者，有的患者可能要等待長達(dá)數(shù)月的時(shí)間才有機(jī)會接受治療，而許多患者明顯等不了這么長的時(shí)間。如果這種治療方法獲得批準(zhǔn)并廣泛應(yīng)用，患者等待接受治療的時(shí)間將大幅度降低。
Grupp博士透露，在一項(xiàng)相關(guān)研究中，研究者在患者疾病的早期階段就給予T細(xì)胞治療，而這在目前尚未形成共識。Grupp博士目前正在計(jì)劃開展一項(xiàng)多中心研究，他希望能在六個(gè)月內(nèi)就開始，這項(xiàng)研究所要招募患者是出現(xiàn)疾病早期指征，常規(guī)化療療效不佳的兒童。
他強(qiáng)調(diào)，我們可以在病情發(fā)生惡化之前很早的時(shí)候就開始部署治療，這對于更好的掌握細(xì)胞治療技術(shù)是意義重大的一步。
他談到，較早的進(jìn)行治療可能會使一些患者免于骨髓移植，骨髓移植是個(gè)非常痛苦的過程，這也是最后一道治療防線。早期患兒接受T細(xì)胞治療，承受的副作用也相對更加輕微。
此外，目前正在開展的一些兒童臨床研究中，有些研究將T細(xì)胞療法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物（有助于T細(xì)胞發(fā)揮殺傷力）相結(jié)合進(jìn)行治療。Grupp博士預(yù)計(jì)未來類似于這樣的研究會有很多，但基本上都還只是早期的研究。
諾華公司及其競爭對手開發(fā)的T細(xì)胞制劑，原理是通過識別細(xì)胞表面蛋白CD19發(fā)揮殺傷作用，CD19蛋白是眾多白血病/淋巴瘤的特征性蛋白。Grupp博士強(qiáng)調(diào)，識別其他的靶標(biāo)意義重大，因?yàn)橛械陌籽〖?xì)胞缺乏增殖的CD19蛋白，這些細(xì)胞能逃避殺傷并引起復(fù)發(fā)。
工作人員收集并冷凍患者的白細(xì)胞，供之后分離用
Grupp博士表示，目前他的研究團(tuán)隊(duì)正在攻克另一個(gè)治療靶點(diǎn)，他們即將進(jìn)行的下一步研究意義十分重大，他們將嘗試同時(shí)攻擊單個(gè)患者的兩個(gè)細(xì)胞靶標(biāo)。此外，明年該種療法將被用于治療患有急性髓細(xì)胞白血病的兒童和成人的研究，這將是一個(gè)充滿挑戰(zhàn)的過程。
與Grupp博士不同的是，MD安德森癌癥中心的研究人員正在用另一種完全不同的方法改造細(xì)胞，他們希望最終能產(chǎn)生一種通用的治療方法，不需要為每個(gè)患者單獨(dú)定制T細(xì)胞制劑會使得治療變得更加的便宜。該團(tuán)隊(duì)使用的是免疫系統(tǒng)的另外一種細(xì)胞——自然殺傷細(xì)胞進(jìn)行治療，自然殺傷細(xì)胞對所識別的“異種物質(zhì)”具有強(qiáng)大的殺傷能力。
在這項(xiàng)研究中，研究員Katy Rezvani博士和Elizabeth Shpall博士通過剛分娩的婦女獲得臍帶血，從而提取自然殺傷細(xì)胞。他們使用自然殺傷細(xì)胞的一個(gè)主要原因是因?yàn)橐粋€(gè)人體內(nèi)的T細(xì)胞是不能夠毫無顧忌的給予另一個(gè)人使用的，這樣可能會造成T細(xì)胞攻擊宿主的組織，引起移植物抗宿主病導(dǎo)致死亡。自然殺傷細(xì)胞不會引起致命性反應(yīng)，因此使用新生兒臍帶血的細(xì)胞來治療患者是安全的。
經(jīng)過基因工程改造的自然殺傷細(xì)胞能有效的攻擊CD19，分泌激活物質(zhì)并持續(xù)的存在于體內(nèi)。此外，如果自然殺傷細(xì)胞引起了危險(xiǎn)、不受控制的副作用，研究者可以通過藥物按動(dòng)“基因開關(guān)”有效“關(guān)閉”自然殺傷細(xì)胞。
通過在小鼠的研究中取得了可觀的結(jié)果后，研究人員已經(jīng)開展了針對復(fù)發(fā)或治療抵抗性慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病以及非霍奇金淋巴瘤成人患者的研究。Rezvani博士透露，本周將進(jìn)行第1例患者的治療。她談到，一個(gè)單位的臍帶血能產(chǎn)生足夠的自然殺傷細(xì)胞治療5名患者，而自然殺傷細(xì)胞可以在短短兩周內(nèi)增殖500倍，達(dá)到十億級的數(shù)量?，F(xiàn)在，我們正在制備這種試劑并即時(shí)給予患者輸注，同時(shí)我們也在努力優(yōu)化冷凍過程，以便患者需要時(shí)隨時(shí)提供。
