圖片來源：NIH
作為與人類共生的生命體，人體中的微生物都是以萬億數(shù)量級(jí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的。它們與生俱來，甚至我們出生時(shí)也攜帶著從母親獲得的菌群。它們與人類共進(jìn)退，但我們卻對(duì)如此忠誠的伙伴所知甚少。在2007年，美國國立衛(wèi)生研究院一聲令下，誕生了史上最大的人體微生物探索項(xiàng)目——人類微生物組計(jì)劃（HMP）。時(shí)隔12年，HMP進(jìn)入了項(xiàng)目的第二階段，在交出三份答卷的同時(shí)，《自然》期刊也給了親密伙伴一張最高禮遇的封面照。
撰文丨楊心舟
在過去十幾年中，科學(xué)界在人類微生物研究上投入了超過17億美元的資金，大部分相關(guān)的課題研究都來自于美國、歐洲、中國等地區(qū)。如此龐大的資金和研究鏈無不體現(xiàn)了科學(xué)家對(duì)人體微生物的關(guān)注。此前微生物學(xué)界也獲得了不少突破性的進(jìn)展，例如新生兒會(huì)從母親獲得關(guān)鍵性的微生物群；乳汁中無法消化的糖類可以促進(jìn)嬰兒腸胃中微生物的生長，而微生物成長后，又可以反過來增強(qiáng)嬰兒免疫系統(tǒng)功能。但遺憾地是，這些零散的研究很難理清微生物群體、人體以及疾病這三者的關(guān)系。
但這一尷尬的局面在21世紀(jì)初期出現(xiàn)了轉(zhuǎn)折，2005年開始，DNA測(cè)序技術(shù)的成本逐漸開始下降，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）決定開展針對(duì)人體微生物群體的大型研究計(jì)劃。2007年，美國投入了2億美元啟動(dòng)了龐大的人類微生物組計(jì)劃（Human Microbiome Project，HMP），旨在推進(jìn)更先進(jìn)的微生物領(lǐng)域的發(fā)展，包括更新計(jì)算分析工工具，臨床標(biāo)準(zhǔn)以及建立微生物參考數(shù)據(jù)庫。
HMP計(jì)劃的第一階段主要是指2007年啟動(dòng)至2016年，第一個(gè)十年的研究進(jìn)展。在該階段中，研究主要是分析身體五大部位的微生物群體，包括口腔、皮膚、鼻腔、腸胃道和泌尿生殖道，為了探究固定部位的微生物社群是否與人體的特定疾病存在聯(lián)系。在第一階段中，HMP制定了五大部位的臨床樣本標(biāo)準(zhǔn)。除此之外，HMP 還建立了各類微生物的全基因組序列，目前這些序列在NCBI上都能直接獲取。
歷年HMP投入比重
這10年中，有一些研究觀察了5大身體部位的微生物群體特征，發(fā)現(xiàn)與身體代謝相關(guān)的信號(hào)通路會(huì)受到不同種群的微生物控制。尤其是這些部位具有疾病的人群，它們疾病區(qū)域的微生物都與正常人不同，比如克羅恩病人腸道菌群就明顯與正常人有很大差別，微生物代謝通路也不相同。
除此之外，HMP發(fā)現(xiàn)我們身體中寄居著數(shù)千種微生物（細(xì)菌、病毒、真菌），并且對(duì)人類生存有極大的積極意義。這顛覆了當(dāng)時(shí)主流的醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)，即微生物大多只會(huì)造成感染性疾病。除了上述微生物與疾病相關(guān)的研究，HMP系列研究同樣揭示了腸道細(xì)菌在受到纖維素的刺激下，會(huì)產(chǎn)生許多信號(hào)分子，比如短鏈脂肪酸就被認(rèn)為對(duì)人體健康有重要作用。另外還有我們比較熟知的腸道細(xì)菌移植，其可以有效地解決許多反復(fù)發(fā)作的胃腸道梭菌感染。
第一階段最大的收獲就是我們已經(jīng)了解，與人類共生的微生物群體會(huì)與人體各部位的疾病產(chǎn)生聯(lián)系。但留下的問題也非常多，比如科學(xué)家還需要更好地了解人體疾病與微生物群體相聯(lián)系的背后機(jī)制，究竟是疾病會(huì)影響微生物群體的生活，還是微生物的變化讓人類產(chǎn)生了疾??？個(gè)體之間特異性的菌群又是怎樣參與到人體代謝、免疫、生化分子活動(dòng)中去的？于是在2013-2016年，HMP開始了新一輪的研究項(xiàng)目——人類微生物整合計(jì)劃（iHMP），旨在建立一個(gè)更完整的微生物研究數(shù)據(jù)庫，探索微生物與疾病之間的深層機(jī)制。
HMP二階段所要破解的內(nèi)容遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于一階段
iHMP作為HMP第二階段的開端，在近期開始涌現(xiàn)了一大批結(jié)果。3項(xiàng)極為重要的研究發(fā)布在了《自然》以及《自然·醫(yī)學(xué)》期刊上。包括微生物群體與懷孕和早產(chǎn)、炎癥性腸道疾病以及前驅(qū)性糖尿病之間的聯(lián)系。
丨陰道微生物與早產(chǎn)
由于沒有達(dá)到胎兒發(fā)育成熟的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間，因此早產(chǎn)可能會(huì)造成嚴(yán)重的后果，包括新生兒死亡或者長期性的殘疾。僅美國每年就有10%的新生兒屬于早產(chǎn)兒，HMP估計(jì)這一數(shù)字在不發(fā)達(dá)的國家中將會(huì)更高。作為HMP第二階段的重要組成部分，MOMS-PI專注于研究懷孕過程中的微生物。
早產(chǎn)時(shí)生殖道的菌群失調(diào)（藍(lán)色）
在《自然·醫(yī)學(xué)》上的研究中，MOMS-PI公布了他們對(duì)1527名孕婦進(jìn)行的長期觀測(cè)結(jié)果：早產(chǎn)孕婦的陰道中都缺乏卷曲乳桿菌，但是卻比正常產(chǎn)婦含有更多的纖毛菌、普氏菌和螺旋體菌。同時(shí)這種異常的菌群分類和缺乏維生素D有密切聯(lián)系，并且會(huì)讓孕婦分泌許多炎癥相關(guān)因子。得益于MOMS-PI的結(jié)果，在未來，孕婦或許可以在孕后24周進(jìn)行陰道微生物檢測(cè)，這樣可以提前預(yù)測(cè)是否有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。
丨腸道微生物與炎性腸病
腸道作為人體最大的微生物聚集地，里面含有數(shù)萬億個(gè)微生物個(gè)體，包括細(xì)菌、病毒和真菌。每個(gè)人都有著獨(dú)特的腸道微生物群體，影響著各類腸道疾病的發(fā)生。其中炎性腸?。↖BD）患者超過了350萬人，這種慢性疾病會(huì)反復(fù)發(fā)作，久治不愈。
HMP項(xiàng)目分析了132名克羅恩病患者2965份糞便、活組織和血液樣本。這項(xiàng)研究再次確認(rèn)了之前針對(duì)克羅恩病人的研究結(jié)果，即病患腸道微生物種群多樣性下降，會(huì)引起炎癥反應(yīng)的菌群正在增加，而抗炎菌群卻在下降。但更關(guān)鍵的是，HMP找到了引起菌群失調(diào)的原因，在IBD起始時(shí)，許多微生物釋放的化學(xué)分子不斷減少，研究者發(fā)現(xiàn)益生菌的代謝出現(xiàn)了失調(diào)，它們吸收營養(yǎng)的能力在下降，并且腸道含水和血液水平不斷上升，引起了劇烈的腸道運(yùn)動(dòng)。這些都對(duì)固有菌群造成了毀滅性打擊。
HMP闡述了炎性腸病中微生物參與的復(fù)雜過程。
此外，在IBD病發(fā)時(shí)患者體內(nèi)多不飽和酸的水平會(huì)有所升高；人體自產(chǎn)膽汁酸過程出現(xiàn)了紊亂，該過程被近期最新發(fā)現(xiàn)的人體微生物種屬Subdoligranulum所調(diào)控；此外，在糞便組織中完全檢測(cè)不到維生素B5和B3的存在?！霸谝酝覀儼l(fā)現(xiàn)疾病與微生物的聯(lián)系基礎(chǔ)上，我們發(fā)現(xiàn)了更多代謝和分子機(jī)制，這可以告訴我們應(yīng)該怎樣阻止這些疾病的發(fā)生?！痹擁?xiàng)研究主要作者Jason Lloyd-Price表示。
丨微生物與前驅(qū)糖尿病
隨著生活質(zhì)量的提高，飲食攝入紊亂，全世界范圍內(nèi)II型糖尿病患者正在以前所未有的速度猛增。但是在完全患上糖尿病之前，還有一個(gè)前驅(qū)性糖尿病的狀態(tài)，在這一階段會(huì)有很多患病征兆出現(xiàn)，尤其是胰島素抵抗。
HMP追蹤了前驅(qū)糖尿病和健康人的各種生理指標(biāo)，包括血細(xì)胞、代謝分子、血漿蛋白和激素等，并分析了兩組人群對(duì)微生物的免疫反應(yīng)能力。出現(xiàn)胰島素抵抗的人群，身體對(duì)呼吸道病毒的反應(yīng)能力會(huì)顯著下降；并更容易產(chǎn)生慢性炎癥；身體菌種發(fā)生變化，布勞特氏菌上升。
作為HMP第二階段的開端，這三項(xiàng)研究算得上是開了一個(gè)好頭?！癏MP計(jì)劃對(duì)于理解微生物與人類健康之間的關(guān)系有著舉足輕重的意義，可以為我們發(fā)掘出許多疾病的診斷和治療手段?！惫鸫髮W(xué)的計(jì)算生物學(xué)教授Curtis Huttenhower表示。至此，HMP一階段和二階段一共產(chǎn)出了42 TB的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)也印證著人類對(duì)最親密的共生伙伴的認(rèn)知。而在下一個(gè)10年，這一數(shù)字也將會(huì)越來越大，萬億個(gè)微生物個(gè)體的生活將不斷暴露在人類顯微鏡下，為我們和微生物提供更加和諧的共存之道。
原始論文：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1238-8
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1237-9
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1236-x
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0450-2
https://www.nature.com/articles/d41586-019-01654-0
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