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CARES研究即合并心血管疾病的痛風(fēng)患者使用非布司他和別嘌醇心血管安全性(Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Comorbidities)研究，該研究結(jié)果于2018年3月正式在線發(fā)表。該研究從2010年4月開始，納入6 190例合并心血管疾病的痛風(fēng)患者，隨機(jī)分為2組，分別予以非布司他或別嘌醇治療。主要的臨床終點(diǎn)指標(biāo)是心源性死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或不穩(wěn)定性心絞痛所致緊急血運(yùn)重建，次要終點(diǎn)指標(biāo)包括主要心血管事件和全因死亡率等。研究結(jié)果顯示，對(duì)于合并心血管疾病的痛風(fēng)患者，非布司他組心血管事件總發(fā)生率與別嘌醇組相當(dāng)(RR＝1.03，95%CI: 0.87～1.23，P＝0.66)，但全因死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR＝1.22，95%CI：1.01～1.47，P＝0.04)和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR＝1.34，95%CI: 1.03～1.73，P＝0.03)顯著高于別嘌醇組；而對(duì)于療效的評(píng)估結(jié)果顯示，應(yīng)用非布司他治療患者更容易達(dá)到降尿酸目標(biāo)值。在心血管死亡的亞組分析中，非布司他組使用NSAID治療患者心血管事件死亡率為13.1%(112/856)，別嘌醇組為10.5%(95/908)，非布司他組中合并使用NSAID患者的心血管事件死亡率更高(RR＝2.17, 95%CI: 1.28～3.68, P＝0.032)。非布司他組未使用低劑量阿司匹林患者的心血管事件死亡率較高，提示小劑量阿司匹林可能對(duì)非布司他心血管事件有防護(hù)作用。

針對(duì)CARES研究的結(jié)果，2019年1月12日美國(guó)FDA、美國(guó)藥品評(píng)價(jià)與研究中心(CDER)、美國(guó)關(guān)節(jié)炎咨詢委員會(huì)(AAC)以及美國(guó)藥物安全與風(fēng)險(xiǎn)管理(DSaRM)咨詢會(huì)召開會(huì)議進(jìn)行討論，對(duì)非布司他的獲益與風(fēng)險(xiǎn)以及可能采取的監(jiān)管措施進(jìn)行了深入探討，并以'19票贊成、2票反對(duì)、1票棄權(quán)'的投票結(jié)果最終支持非布司他用于治療與痛風(fēng)相關(guān)的高尿酸血癥。大多數(shù)委員會(huì)成員認(rèn)為應(yīng)用非布司他對(duì)于治療痛風(fēng)高尿酸血癥的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。

2019年2月21日，美國(guó)FDA針對(duì)2017年發(fā)出的安全警示，再次發(fā)布警示，指出應(yīng)在藥品說(shuō)明書上增加非布司他用于治療痛風(fēng)會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告，將非布司他的應(yīng)用限制在經(jīng)其他治療無(wú)效或別嘌醇治療后有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，并指出在服用非布司他出現(xiàn)胸痛、呼吸急促、心跳加快或心律不齊、單側(cè)麻木或無(wú)力、說(shuō)話困難、突發(fā)劇烈頭痛等癥狀時(shí)，應(yīng)立即尋求緊急醫(yī)療處理。

上述CARES研究結(jié)論以及美國(guó)FDA針對(duì)該研究的討論和應(yīng)對(duì)措施，提示在非布司他的臨床應(yīng)用中，需要警惕其心血管風(fēng)險(xiǎn)，處方前需要充分評(píng)估患者是否有基礎(chǔ)心血管疾病。

2005年Becker等開始對(duì)非布司他與別嘌醇治療高尿酸血癥和痛風(fēng)進(jìn)行比較研究。其后，非布司他的心血管風(fēng)險(xiǎn)受到研究者關(guān)注，在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究者們?cè)诳隙ㄆ浏熜У耐瑫r(shí)，也發(fā)現(xiàn)受試者中有房顫、充血性心力衰竭、心臟停搏等發(fā)生，但數(shù)據(jù)顯示與別嘌醇治療患者差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，心血管不良事件的發(fā)生可能與患者合并用藥以及心血管病史相關(guān)。非布司他上市后，關(guān)于心血管安全性的研究仍在繼續(xù)進(jìn)行，2010年Becker等的研究納入了2 269例痛風(fēng)患者，分為非布司他40 mg/d組和80 mg/d組，分別與別嘌醇組(根據(jù)腎功能情況分別給予別嘌醇300 mg/d或200 mg/d)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示非布司他80 mg/d組與別嘌醇組心血管不良事件發(fā)生率相當(dāng)，均為0.4%，非布司他40 mg/d組則更為安全。

繼CARES研究之后，Zhang等對(duì)老年痛風(fēng)患者(≥65周歲)服用非布司他與別嘌醇的心血管風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估，研究使用2008年1月1日至2013年12月31日之間美國(guó)醫(yī)療索賠系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，納入了24 936例使用非布司他治療的患者以及74 808例使用別嘌醇治療的患者，主要臨床事件是心肌梗死或卒中住院的復(fù)合終點(diǎn)，次要事件是心肌梗死、卒中、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、新發(fā)和復(fù)發(fā)性心力衰竭住院治療以及全因死亡率。該研究結(jié)果顯示患者中位年齡為76歲，52%為男性，12%有基礎(chǔ)心血管疾病。2組主要臨床事件的發(fā)生率相似，非布司他組為3.43/100人，別嘌醇組為3.36/100人(HR＝1.01，95%CI: 0.94～1.08)。2組次要臨床事件風(fēng)險(xiǎn)包括全因死亡率相似，但非布司他組患者心力衰竭急性加重的風(fēng)險(xiǎn)輕度降低(HR＝0.94, 95%CI: 0.91～0.99)，心血管事件亞組分析和敏感性分析顯示2組患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)相似。2019年Chen等篩選了61 539例使用別嘌醇和非布司他的患者，研究結(jié)果顯示別嘌醇組患者發(fā)生超敏反應(yīng)的概率顯著高于非布司他組(2.7%比0.2%，P<0.001)，2組患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR＝1.16，95%CI：0.95～1.41，P＝0.152)和相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR＝1.09, 95%CI：0.86～1.37, P＝0.496)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而meta分析結(jié)果也顯示，非布司他組與別嘌醇組心血管風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

上述兩項(xiàng)近期研究均提示非布司他和別嘌醇的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往多項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，高尿酸血癥是高血壓、冠心病和腎臟損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2017年Kojima等發(fā)表了非布司他對(duì)高尿酸血癥患者的腦和心腎血管事件防護(hù)作用研究(Febuxostat for Cerebral and cardiorenovascular Events prevention study，F(xiàn)REED)的結(jié)果，該研究納入了1 070名年齡≥65歲且伴有心腦血管或腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)的高尿酸患者，隨機(jī)分為非布司他組(537例)和非非布司他組(533例)，隨訪36個(gè)月，主要終點(diǎn)指標(biāo)是心腦血管事件和腎臟事件的復(fù)合終點(diǎn)，包括由于心腦血管疾病或腎臟疾病導(dǎo)致的死亡、新發(fā)或復(fù)發(fā)的腦血管疾病及冠狀動(dòng)脈疾病、需要治療的心力衰竭、需要治療的動(dòng)脈硬化癥及腎病、腎功能不全、新發(fā)心房顫動(dòng)以及其他原因?qū)е碌乃劳?。非布司他組主要終點(diǎn)指標(biāo)心腦血管事件和腎臟事件的總發(fā)生率為23.3%，而非非布司他組為28.7%(HR＝0.75, 95%CI: 0.592～0.95，P＝0.017)；非布司他組最主要的次要終點(diǎn)事件腎損傷發(fā)生率為16.2%，非非布司他組為20.5%(HR＝0.75, 95%CI：0.562～0.997, P＝0.041)。該研究結(jié)果提示非布司他對(duì)高尿酸血癥患者具有心腦血管和腎臟保護(hù)作用。

上市前的臨床研究已證明非布司他在痛風(fēng)治療中療效確切。在FACT、FOCUS、CONFIRMS、APEX和我國(guó)Huang等多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、以安慰劑和/或別嘌醇為對(duì)照、多中心、Ⅱ或III期臨床研究中，評(píng)估了20～240 mg/d非布司他的降尿酸效果，結(jié)果顯示使用非布司他80 mg/d或者120 mg/d的降尿酸效果比使用別嘌醇100～300 mg/d更為顯著。在APEX和FACT研究中發(fā)現(xiàn)，在同時(shí)接受預(yù)防治療的前提下，使用非布司他120 mg/d治療比使用非布司他80 mg/d或別嘌醇100～300 mg/d的患者痛風(fēng)再發(fā)頻率降低。非布司他不僅在降尿酸方面療效確切，CONFIRMS研究中還證實(shí)非布司他在腎功能不全患者中具有更好的安全性。因此，雖然CARES研究顯示非布司他組患者心血管事件死亡率和全因死亡率高于別嘌醇組，非布司他仍是治療痛風(fēng)的可選藥物。

針對(duì)近期關(guān)于非布司他心血管安全性的報(bào)道，美國(guó)的Choi等評(píng)估了CARES試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn)，對(duì)比了其他同類型研究，認(rèn)為非布司他并沒有增加心血管事件的死亡率，但使用非布司他者比使用別嘌醇者心血管事件發(fā)生率更高。國(guó)外最新研究認(rèn)為別嘌醇仍應(yīng)作為治療痛風(fēng)患者的一線藥物，但在別嘌醇無(wú)法耐受的情況下，應(yīng)在充分與患者溝通后考慮使用非布司他。而國(guó)內(nèi)專家認(rèn)為，CARES研究以白人為主，不能代表亞洲人群，并且多數(shù)亞洲人群使用較小劑量的非布司他血尿酸水平即可達(dá)標(biāo)。同時(shí)，目前結(jié)論主要來(lái)自于國(guó)外臨床研究，人種、飲食習(xí)慣等方面的差異需考慮在內(nèi)。因此，中國(guó)人群在使用非布司他時(shí)是否存在心血管安全隱患的問題仍需進(jìn)一步研究。