《Journal of Neurosurgery》雜志 2019年 8月 16日 在線發(fā)表韓國Kim KH , Kong DS , Cho KR 等撰寫的《分割伽瑪?shù)?/span>放射外科治療大型(>3cm)的腦轉(zhuǎn)移瘤的結(jié)果評估:劑量遞增研究。Outcome evaluation of patients treated with fractionated Gamma Knife radiosurgery for large (> 3 cm) brain metastases: a dose-escalation study.》（doi: 10.3171/2019.5.JNS19222. ）

對大型腦轉(zhuǎn)移瘤(BM)患者，分割伽瑪?shù)斗派?/span>外科治療(GKS)是一種可行的選擇。然而，仍不清楚劑量分割方案在局部控制和放射性毒副作用之間的平衡。因此，作者進行了一項劑量遞增研究，使用分割伽瑪?shù)斗派渫饪疲?/span>GKS）作為大型(> 3 cm)腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）的主要治療。

排除標準為3處以上的病灶、軟腦膜轉(zhuǎn)移的證據(jù)、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、一般情況較差以及以前治療過的病灶?；颊弑浑S機分為3組，分別接受24、27或30Gr(每次分割劑量分別為8、9或10Gy)。51例(85%)使用面罩的無框架伽瑪?shù)吨委煟?例（15%）采用Leksell頭架治療。大多數(shù)病人連續(xù)分三天治療，5例患者采取2天間隔進行治療。

主要終點是由神經(jīng)放射科醫(yī)生對發(fā)生的放射壞死的評估進行盲測研究（blinded to the study.）。次要終點包括局部無進展生存率(PFS)、腫瘤體積的變化、遠處發(fā)生顱內(nèi)進展以及總體生存率。

圖2。放射壞死的典型病例(A和B)和局部控制成功的典型病例(C和D)。所有圖像均為對比增強的T1加權(quán)軸向MR圖像。A:一名60歲男性患者，有一個巨大的單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤病灶(22.4 cm³)，起源于非小細胞肺癌。伽瑪?shù)斗派渫饪疲℅KS）分3次給予10Gy(共30Gy)至50%等劑量線(黃線)。B:伽瑪?shù)斗派渫饪疲?GKS）治療后5個月，出現(xiàn)廣泛的放射性壞死及周圍水腫。C:一名32歲男性肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤(21.8 cm3)患者接受伽瑪?shù)斗派渫饪疲℅KS ）治療(27 Gy，3次分割，黃線)。D: 3個月后，出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移瘤病灶，接受伽瑪?shù)叮℅KS）治療，病灶經(jīng)分割伽瑪?shù)叮℅KS）治療被成功控制，即，體積較原來腫瘤縮小90%(藍線表示原來的腫瘤邊緣)。

在2016年9月至2018年4月間，60例患者符合研究條件，其中46例(8-、9-、10-Gy組分別有15例、17例、14例)可供進行分析。中位隨訪期為9.6個月(范圍2.5-25.1個月)。8Gy組6個月累積估計放射性壞死發(fā)生率估計為0%，9Gy組6個月累積估計放射性壞死發(fā)生率估計為13%(95%置信區(qū)間[CI] 0%- 29%)， 10Gy組6個月累積估計放射性壞死發(fā)生率估計為37% (95% CI 1%-58%)。10 Gy組是發(fā)生放射性壞死的重要危險因素(p = 0.047;危險度[HR] 7.2, 95% CI 1.1-51.4)。8Gy組、9Gy組和10Gy組12個月的無進展生存率（PFS）分別為65%、80%和75%。8Gy組是局部治療失敗的危險因素(p = 0.037；HR 2.5, 95% CI 1.1-29.6)。與基線相比，該隊列的平均體積變化為減少了47.5%。3組間顱內(nèi)遠處進展及總體生存率無明顯差異。

目前的研究提供一個劑量分割方案，作為大型腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）治療中的一個值得探討的問題。關(guān)鍵的結(jié)果是,3次分割30 Gy的分割伽瑪?shù)斗派渫饪浦委?/span>(每次分割10GY)，因為放射性壞死的發(fā)生率高，不是可接受的劑量分割針對型腦轉(zhuǎn)移瘤的分割治療方案。此外，一個3次分割，24Gy的方案(每次分割8Gy)似乎不足以達到局部控制，盡管有良好的毒副作用。

分割立體定向放射外科（SRS）治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤

尤其是對于小到中等的腦轉(zhuǎn)移瘤，立體定向放射外(SRS)治療腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）的有效性和安全性已被廣泛接受。遺憾的是，立體定向放射外科（SRS）被認為不適合大型腦轉(zhuǎn)移瘤（BM），因為需要矛盾地減低照射劑量，以避免放射性毒副作用，導致局部控制不理想。取而代之的是,將輔助立體定向放射外科治療替代對大型切除后瘤腔的常規(guī)放射治療，具有明顯的優(yōu)勢，已經(jīng)得到確立。為克服單次分割立體定向放射外科治療的限制，分割放射外科結(jié)合了立體定向放射外科（SRS）的優(yōu)勢（高度適形性，精確的靶區(qū)定位，以及靶區(qū)周圍最小的邊緣擴展)，和分割放射治療的優(yōu)勢(腫瘤細胞的再氧化，細胞周期再分布進入放射敏感期，分割治療之間正常組織的修復)。幾位作者報告與單次分割的立體定向放射外科（SRS）相比，分割立體定向放射外科或放療，有較高的腫瘤控制率，且降低毒副作用。然而，大型腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）仍然是局部進展和放射性毒副反應的重要危險因素，不過，因為立體定向放射外科治療時切除手術(shù)和常規(guī)放射治療的替代選擇，尤其是對有外科禁忌癥或認知功能障礙的病人，使用立體定向放射外科治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤（BM），同時保持腫瘤控制和毒副作用之間的平很是很重要的。

放射外科治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤引起的毒副反應和局部控制

對于單次分割伽瑪?shù)叮?/span>GKS），在靶區(qū)大小和不良反應風險之間顯示存在明顯的相關(guān)性。 Han等報道使用相對較低的照射劑量13.8Gy下進行單次分割伽瑪?shù)斗派渫饪疲?/span>GKS）后的4級或5級毒副作用發(fā)生率為13%。被照射的正常腦部體積已經(jīng)被證明與放射性壞死的發(fā)生率有關(guān)。有些作者使用直線加速器治療大型病灶時，報告病灶的V12Gy > 10.9 cm^3，，放射性壞死的風險發(fā)生率為47%。V12Gy和單次分割放射外科治療的放射性副反應的相關(guān)性意味著當靶區(qū)體積較大時，并發(fā)癥的風險增加。然而,本研究中V12Gy并不能預測放射性壞死的出現(xiàn)。這個結(jié)果可以被解釋隨著靶體積的增大，分割放射外科治療可以減輕放射毒副反應增加的風險。對于分割伽瑪?shù)斗派渫饪浦委煟?/span>治療結(jié)果的確切預測是模棱兩可的。雖然在以前的研究中，經(jīng)常使用BED（生物有效劑量）以比較療效或毒副作用，其可靠性現(xiàn)在備受爭議。因此，在劑量遞增試驗中探索最優(yōu)的劑量分割方案得到鼓勵。

已經(jīng)報道的幾個小組使用大分割立體定向放射外科治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤，有希望達到腫瘤控制和良好的毒副作用情況。Minniti等比較局部控制率和放射性壞死發(fā)生率使用單次分割(15-18Gy)和大分割(27 Gy，3次分割)立體定向放射外科（SRS）治療大于2cm的腦轉(zhuǎn)移瘤。他們報道使用9×3 Gy(每次分割9 Gy×3次分割)的治療方法，局部控制率達到91%，并產(chǎn)生9%的放射性壞死的1年累積發(fā)生率于，與目前的研究所注意到的率的比較表明，大分割立體定向放射外科（SRS）的效果比單次分割立體定向放射外科治療的好（局部控制率為77%，1年放射性壞死的發(fā)生率為18%）。使用射波刀劑量遞增的結(jié)果的研究表明，連續(xù)幾天每日給予27-30Gy,3次分割；以及31-35Gy，5次分割似乎是可以忍受的，盡管存在大型腦轉(zhuǎn)移瘤。

我們的結(jié)果表明，GKS的3次分割24 Gy是最安全的方案，但未能實現(xiàn)成功的腫瘤控制。一些作者主張使用8x3Gy治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤，取得良好的結(jié)果(90%為局部控制，2.7%的放射性壞死發(fā)生率)，雖然隊列的三分之一接受不同的劑量方案。 Wiggenraad等進行的對單次和分割放射外科治療的局部控制率的的系統(tǒng)綜述。他們發(fā)現(xiàn)，需使用基于調(diào)整后的線性二次模型計算的相對應于8.5×3 Gy，BED₁₂至少為40Gy，以實現(xiàn)1年局部控制率為70%或更高

最佳的劑量分割方案

在本研究中，30 Gy，3次分割，導致不可接受的毒副作用。3次分割24 Gy不足以控制大型腦轉(zhuǎn)移瘤。因此，3次分割27Gy,似乎是一個相關(guān)的劑量分割方案，在局部控制率和毒副作用發(fā)生率之間達到平衡。然而,臨床應用時應考慮到一些因素。首先，應該考慮到分割之間的時間間隔。本研究中每日分割的概念是從常規(guī)放療中被采用的并有助于縮短治療周期。然而，Higuchi等回顧性分析43例10×3 Gy的伽瑪?shù)斗派渫饪浦委煷笮湍X轉(zhuǎn)移瘤，報告1年的局部控制率為75.9%，僅1例(2.3%)發(fā)生3級毒副反應。他們建議2周的間隔治療是有利的，以減少毒副作用。他們解釋靶體積在第二和第三次治療時縮小讓對正常腦組織的照射劑量降低，因為大多數(shù)腫瘤在此期間縮小。在同樣的背景下，需要更進一步進行“自適應（adaptive）放射外科”的研究，以在分割治療過程中優(yōu)化照射靶區(qū)，減少對周圍結(jié)構(gòu)的照射。其次，采用相同的延長方案（protracted regimen）(> 3次分割)，可以考慮使用同一個總的照射劑量。Jiang等報道使用線性加速器4次分割40Gy治療后的局部控制率為94.2%，放射性壞死的發(fā)生率為2.5%。Fahrig等報道隨著分割次數(shù)的增加，毒副作用的風險降低。因此，需要按照總劑量，分割次數(shù)和分割之間的間隔的其他組合進行臨床研究和放射生物學實驗。

在本項劑量遞增研究中，3次分割27 Gy顯示是大型腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）的伽瑪?shù)斗派渫饪疲?/span>GKS）的分割方案，因為3次分割30 Gy會導致不可接受的毒性反應，而3次分割24 Gy與局部治療失敗相關(guān)。