近些年來，隨著國家對(duì)基礎(chǔ)科研領(lǐng)域的大力支持，國內(nèi)涌現(xiàn)出了大量的優(yōu)秀科學(xué)家，他們在各自的領(lǐng)域都取得了重大的突破。在最新一期science雜志上同時(shí)發(fā)表了四篇炎癥小體(inflammasome)相關(guān)文章，其中有兩篇是由清華大學(xué)柴繼杰教授完成，由此可見，在這個(gè)領(lǐng)域國內(nèi)學(xué)者還是相當(dāng)杰出的。

首先給大家介紹一下炎癥小體(inflammasome)的概念，炎癥小體是由細(xì)胞中的NOD樣受體家族成員，ASC和蛋白剪切酶caspase-1組成的多聚蛋白復(fù)合物，在受到外界病原相關(guān)分子模式或者危險(xiǎn)相關(guān)分子模式刺激時(shí)，NOD樣受體會(huì)感知這些信號(hào)，誘導(dǎo)炎癥小體復(fù)合物組裝活化，隨后caspase-1變成活化狀態(tài)，一方面剪切炎性細(xì)胞因子IL-1β和IL-18，誘導(dǎo)后者活化釋放，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)清楚病原微生物和危險(xiǎn)信號(hào)；另一方面，caspase-1還能夠剪切GSDMD，導(dǎo)致GSDMD活化，誘導(dǎo)細(xì)胞膜穿孔，介導(dǎo)細(xì)胞焦亡(Pyroptosis)。

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在炎癥小體相關(guān)領(lǐng)域，除了柴教授，還有幾位國內(nèi)學(xué)者也相當(dāng)突出。首先要說的是北京生命科學(xué)研究所的邵峰院士，他首次發(fā)現(xiàn)了炎癥小體的非經(jīng)典通路，并且鑒定出了介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵蛋白GSDMD，在這個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)表了二十多篇主刊。

還有就是中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的周榮斌教授，他的主要貢獻(xiàn)是首次闡明了線粒體活性氧（ROS）在炎癥小體活化過程中的關(guān)鍵作用，是炎癥小體活化的三大假說之一，相關(guān)文章于2011年發(fā)表在nature雜志上，目前已經(jīng)被引用2400次，是炎癥小體領(lǐng)域引用次數(shù)最高的文章。

除此之外，華人學(xué)者陳志堅(jiān)教授在炎癥小體領(lǐng)域也有較大建樹，特別是他近期發(fā)表在nature上的文章闡明了高爾基體在NLRP3炎癥小體活化過程中的重要作用。

閑話少說，下面簡要看看這期science上的四篇關(guān)于炎癥小體的文章。

首先是兩篇關(guān)于NLRP1B炎癥小體的文章，通訊作者分別為加州大學(xué)伯克利分校的Russell E. Vance教授和隆凱特琳癌癥中心的Daniel A. Bachovchin教授。在這兩篇文章中，作者推翻了以往關(guān)于NLRP1B炎癥小體活化機(jī)制的自抑制理論，闡明了NLRP1B的功能性降解對(duì)其活化至關(guān)重要。

研究背景：NLRP1B炎癥小體是由NLRP1B受體，接頭蛋白ASC（有時(shí)候不需要）以及caspase-1前體組成的多聚蛋白復(fù)合物。目前的研究表明寄生蟲，弓形蟲以及炭疽桿菌的毒素能夠?qū)LRP1B的N端結(jié)構(gòu)域進(jìn)行水解，解除其自抑制功能，誘導(dǎo)NLRP1B炎癥小體組裝活化。雖然這種自抑制機(jī)制能夠解釋部分毒素活化的NLRP1B炎癥小體，但是卻無法解釋一些蛋白酶體抑制劑，比如MG132和Bortezomib為何也能一直NLRP1B的活化，這表明NLRP1B炎癥小體的活化還存在其他的活化機(jī)制。

研究結(jié)果：為了探究NLRP1B炎癥小體的活化機(jī)制，Russell E. Vance教授課題組對(duì)NLRP1B的N端結(jié)構(gòu)域進(jìn)行逐次突變，發(fā)現(xiàn)無論怎樣突變都不影響N端對(duì)NLRP1B的抑制作用，這表明N端的功能無氨基酸序列特異性。后期研究表明受到毒素刺激后，NLRP1B的N端序列發(fā)生水解導(dǎo)致不穩(wěn)定，隨后在泛素連接酶IpaH7.8的幫助下，N端發(fā)生蛋白酶體途徑降解，釋放出C端的UPA-CARD肽段與caspase-1結(jié)合形成NLRP1B炎癥小體。

Daniel A. Bachovchin教授課題組通過cas9技術(shù)進(jìn)行全基因組篩選參與NLRP1B炎癥小體活化的基因，發(fā)現(xiàn)大量介導(dǎo)蛋白酶體降解的基因參與炎癥小體活化，這暗示NLRP1B的降解與其活化密切相關(guān)。

隨后作者發(fā)現(xiàn)毒素的致死因子能夠?qū)LRP1B N端結(jié)構(gòu)域的44-45位點(diǎn)進(jìn)行剪切，在UBR2/4的幫助下發(fā)生降解，釋放C端結(jié)構(gòu)域和caspase-1組裝成NLRP1B炎癥小體。

可以看到，這兩篇文章雖然用了不同的研究思路和策略，但是殊途同歸，獲得了一致的結(jié)論，提出了NLRP1B炎癥小體活化的新機(jī)制，同時(shí)也表明了蛋白酶體的功能獲得性降解，顛覆了以往的認(rèn)知。

后面兩篇文章講述的植物抗病小體在抑制狀態(tài)，中間狀態(tài)和活化狀態(tài)時(shí)冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，通訊作者是清華大學(xué)柴繼杰教授、王宏偉教授和中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所周儉民教授。

研究背景：與動(dòng)物的免疫系統(tǒng)一樣，植物在長期抵抗病原微生物入侵過程中也逐漸進(jìn)化出了一套免疫系統(tǒng)，植物的免疫防御功能主要由抗病蛋白介導(dǎo)，雖然已經(jīng)有多種抗病蛋白被報(bào)道，但是抗病蛋白究竟如何發(fā)揮功能目前還不清楚。

研究結(jié)果：為了探究抗病蛋白作用的具體機(jī)制，作者使用冷凍電鏡技術(shù)，成功解析了RKS1-ZAR1復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。通過對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，作者發(fā)現(xiàn)在正常情況下，ZAR1-RKS1復(fù)合體結(jié)合ADP，導(dǎo)致其ZAR1處于失活狀態(tài)，當(dāng)受到病原微生物感染時(shí)，ZAR1識(shí)別病原蛋白的AvrAC，導(dǎo)致其NBD結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象發(fā)生改變，釋放ADP，ZAR1活化，進(jìn)而發(fā)生寡聚，誘導(dǎo)抗病小體的活化，啟動(dòng)免疫反應(yīng)，抵御病原微生物入侵。