人類最早和其他物種同起源于單細(xì)胞生物。隨著進(jìn)化，人類逐漸表現(xiàn)出獨(dú)特的性狀，與其他生物的遺傳差別越來越大，并維持自己獨(dú)有的特征。這種獨(dú)特特征的傳遞正是依賴于生殖細(xì)胞基因組的穩(wěn)定。從配子發(fā)生到受精以后形成新的個(gè)體再發(fā)育整個(gè)過程，現(xiàn)在科學(xué)家都了解得非常少，這一奧秘有賴各領(lǐng)域的科學(xué)家共同去探索。隨著科學(xué)技術(shù)進(jìn)步，測(cè)序技術(shù)不管從價(jià)格上還是從人力成本上迅速下降，讓科學(xué)家能夠做更多事，尤其是高通量單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，為人類了解生命起源提供了非常好的手段。轉(zhuǎn)錄組，基因組，表觀組利用這個(gè)技術(shù)能揭示細(xì)胞命運(yùn)決定的很多分子機(jī)制。近年來，我們的科研團(tuán)隊(duì)和BIOPIC科研團(tuán)隊(duì)合作，圍繞生殖細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)育與成熟進(jìn)行了系統(tǒng)研究，揭示了人類早期胚胎發(fā)育、著床過程，胎兒生殖細(xì)胞產(chǎn)生、育齡男性精子成熟、卵泡成熟等多個(gè)關(guān)鍵發(fā)育階段的基因組特征、DNA甲基化重編程及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控關(guān)系。我們使精子及卵細(xì)胞中每個(gè)基因、堿基都能追蹤到親本來源，為遺傳疾病診斷的連鎖分析奠定了基礎(chǔ)。在此過程中有很多有意思的事情，比如配子形成合子后，分裂到兩個(gè)細(xì)胞、八個(gè)細(xì)胞，再到上百個(gè)細(xì)胞，這些細(xì)胞之間有哪些變化？利用單細(xì)胞RNA-Seq技術(shù)，可以對(duì)卵母細(xì)胞和不同發(fā)育階段的早期胚胎進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。隨著受精卵的分裂，胚胎細(xì)胞逐漸出現(xiàn)了命運(yùn)的分化，形成具有三種細(xì)胞類型的囊胚，其中以上胚層細(xì)胞為主的胚層前體細(xì)胞快速增殖、遷移，形成內(nèi)中外三個(gè)胚層，胚層前體細(xì)胞命運(yùn)決定是胚胎發(fā)育的關(guān)鍵，如果胚層誘導(dǎo)和分化發(fā)生異常，將會(huì)導(dǎo)致不良妊娠及胎兒畸形的發(fā)生。而胚層細(xì)胞命運(yùn)區(qū)域化何時(shí)建立及如何受到遺傳、表觀遺傳調(diào)控，是發(fā)育研究的重大基礎(chǔ)問題，相關(guān)研究一直在進(jìn)行。近年通過單細(xì)胞測(cè)序等手段，初步解析了斑馬魚、非洲爪蛙等模式動(dòng)物原腸期不同胚層細(xì)胞譜系的變化特征，小鼠中的研究也表明胚層細(xì)胞譜系區(qū)域化這一特征可以追溯到卵裂期，這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的頂端控制因素尚不明確；此外，該過程的關(guān)鍵決定因素是否可以追溯到卵裂期之前也是尚未解決的重要科學(xué)問題。胎兒原始生殖細(xì)胞發(fā)育過程的研究也是十分困難的。2017年，我們利用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)，分析了超過2000個(gè)胎兒生殖細(xì)胞及生殖脊周圍體細(xì)胞，包括男性和女性胚胎并且涵蓋了多個(gè)發(fā)育時(shí)期。此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)女性胎兒生殖細(xì)胞經(jīng)歷4個(gè)時(shí)期：有絲分裂、視黃酸信號(hào)傳導(dǎo)、減數(shù)分裂前期與卵子發(fā)生；而男性胎兒生殖細(xì)胞則經(jīng)歷3個(gè)時(shí)期：遷移、有絲分裂與細(xì)胞周期阻滯。該項(xiàng)研究描繪的體內(nèi)正常生理情況下人類胚胎生殖細(xì)胞的發(fā)育歷程，將為生殖細(xì)胞相關(guān)疾病如不孕不育和畸胎瘤等的診斷和治療提供路標(biāo)。經(jīng)過一系列研究就能畫出這樣一個(gè)圖譜，精卵DNA甲基化在著床前和胎兒原始生殖細(xì)胞階段發(fā)生兩次大規(guī)模重編程——生命周期中兩次大規(guī)模甲基化重編程。這一過程中，印記基因甲基化在胚胎發(fā)育中維持，原始生殖細(xì)胞擦除，精、卵成熟過程分別重新建立父源、母源印記，發(fā)現(xiàn)新的等位基因差異甲基化區(qū)域，潛在新的印記基因；重復(fù)序列元件保留大量甲基化，以保持基因組穩(wěn)定；而父源母源DNA甲基化對(duì)胚胎發(fā)育貢獻(xiàn)可能不同。（作者：喬杰，系北京大學(xué)第三醫(yī)院院長(zhǎng)、中國(guó)工程院院士）
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