在ASCO 2017大會上，一個名為CEA-TCB的免疫治療新藥報告了兩項I期臨床試驗結(jié)果(口頭報告，摘要號：3002)，并引起廣泛關(guān)注。
該藥全稱carcinoembryonic antigen CD3T-cell bispecific antibody (癌胚抗原CD3 T細(xì)胞雙特異性抗體)，結(jié)構(gòu)如下：
抗體的兩臂上，各有一個抗CEA的高親和力Fab片段，可同腫瘤細(xì)胞表面的CEA結(jié)合。同時，在其中一臂上，還有一個可同T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合的低親和力Fab片段。幾個Fab片段在空間上有一定的活動范圍。這種2-to-1的結(jié)構(gòu)，使得CEA-TCB可以同時與腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞結(jié)合。
抗體Fc區(qū)域的存在延長了抗體在體內(nèi)的半衰期，同時通過基因工程方法降低其同Fc γ受體(FcγR)的結(jié)合，從而降低了FcγR介導(dǎo)的輸液反應(yīng)。
CEA-TCB的作用機(jī)制是招募并激活T細(xì)胞，通過釋放細(xì)胞毒素顆粒，選擇性地殺死CEA高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞(見下圖)。值得注意的是，這種殺瘤作用不需要預(yù)先免疫。另外，T細(xì)胞還可以在激活的部位增殖。
體外研究還顯示，抗PD-L1 (atezo)可以增強(qiáng)CEA-TCB的抗腫瘤活性(見下圖)。
再來看看這次ASCO報告的臨床試驗數(shù)據(jù)。
兩項研究分別對CEA-TCB單藥(Study 1)和CEA-TCB聯(lián)合atezolizumab (Study 2)進(jìn)行了探索，設(shè)計上均為I期臨床試驗常見的劑量爬坡 + 擴(kuò)展隊列的形式。
研究納入的患者的主要特征為：局部進(jìn)展/晚期的CEA陽性的實體瘤，標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展或無法耐受，有可活檢的病灶。主要研究目標(biāo)包括安全性、耐受性、劑量探索、有效性、PK/PD等等。
研究納入的主要瘤種為結(jié)直腸癌，其他還包括胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃/食管癌和其他腫瘤。所有患者均納入安全性分析，本次報告的有效性結(jié)果主要是結(jié)直腸癌的(詳見下圖)。
安全性方面，絕大多數(shù)的不良事件主要發(fā)生在頭2次給藥，大多為1-2級，單藥試驗中3級以上不良事件的比例為7.9%，聯(lián)合方案為8.1%。在CEA-TCB劑量≥40mg的患者中，3級以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為37% (單藥)和39% (聯(lián)合)，主要為輸液反應(yīng)和腹瀉。治療相關(guān)不良反應(yīng)的詳細(xì)數(shù)據(jù)見下圖。
有趣的是，CEA-TCB可誘導(dǎo)腫瘤部位快速發(fā)炎(例見下圖)，這同該藥的作用機(jī)制是一致的；與此相關(guān)的不良反應(yīng)是短暫的，且同劑量以及病灶的數(shù)量、大小、部位相關(guān)。
有效性方面，納入分析人群的基線情況詳見下圖，主要的特征是：mCRC，之前重度治療，大部分為MSS——也就是目前被認(rèn)為無法從抗PD-1/PD-L免疫治療中獲益的人群。
從縮瘤情況看，劑量≥ 60mg的CEA-TCB在單藥和聯(lián)合方案中，都顯示了臨床活性(見下圖)。
短期療效方面，在劑量≥ 60mg的患者中，單藥試驗的ORR為6%，DCR為45%；聯(lián)合方案試驗的ORR為18%，DCR高達(dá)82%，頗為驚艷(詳見下圖)。
劑量≥ 60mg的CEA-TCB + atezo聯(lián)合組的治療結(jié)果詳見下圖。個人覺得有2個特點：一是疾病控制率很高，但是腫瘤緩解不“深”；二是疾病控制時間很較長。這跟很多其他抗PD-1/PD-L1治療結(jié)果的特征很相似——問題是，這部分患者目前被認(rèn)為對免疫檢查點抑制劑原發(fā)耐藥。
下圖是一例MSS患者的影像學(xué)療效評估。
研究結(jié)論認(rèn)為，CEA-TCB在重度經(jīng)治的MSS的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，顯示了令人鼓舞的抗腫瘤活性；單藥即具有臨床活性，聯(lián)合atezo之后活性增強(qiáng)；無論單藥還是聯(lián)合atezo，安全性譜均可管理；CEA-TCB有潛力在表達(dá)CEA的許多腫瘤中有效，從而讓腫瘤免疫治療惠及更多的患者。
目前，在結(jié)直腸癌免疫治療中，最大的瓶頸在于，占晚期患者95%以上的MSS的患者對免疫檢查點抑制劑的療效不佳。CEA-TCB的出現(xiàn)無疑令人眼前一亮。相比免疫檢查點抑制劑，CEA-TCB對適用人群的選擇性要低得多：僅要求腫瘤高表達(dá)CEA即可，而超過90%的晚期結(jié)直腸癌患者都是高表答CEA的。除了自身的抗腫瘤活性，CEA-TCB還表現(xiàn)出與抗PD-L1治療的協(xié)同效應(yīng)，似乎能夠逆轉(zhuǎn)MSS患者對免疫檢查點抑制劑的耐藥，這為擴(kuò)大免疫治療在結(jié)直腸癌的應(yīng)用又增加了新的選項。
此外，除了結(jié)直腸癌，還有許多腫瘤是高表達(dá)CEA的，比如胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等等。CEA-TCB看起來潛力無限，令人期待！
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