《Endocrine Practice》雜志 2018年5月刊載[24(5):473-488]英國倫敦大學(xué)的Lim CT和 Korbonits M.撰寫的綜述《垂體腺瘤臨床病理學(xué)進(jìn)展UPDATE ON THE CLINICOPATHOLOGY OF PITUITARY ADENOMAS》( doi: 10.4158/EP-2018-0034.)

垂體腺瘤是第三位最為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，起源于垂體窩的垂體前葉。

垂體腺瘤患者的體征和癥狀各不相同，從大腺瘤引起的“腫塊占位效應(yīng)”到功能性垂體腺瘤產(chǎn)生的垂體激素過量的繼發(fā)性特征?；谛碌姆诸惡妥钚碌氖澜缧l(wèi)生組織指南的詳細(xì)的組織病理學(xué)評估，有助于將垂體腺瘤分類為不同的亞型，并確定特征，在某些情況下，有助于預(yù)測其行為。大多數(shù)垂體腫瘤是偶發(fā)的，沒有已知的遺傳易感性，但在極少數(shù)病例中，可以在GNAS和USP8基因中發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變。少數(shù)病例有種系遺傳缺陷或胚胎突變導(dǎo)致嵌合性(mosaicism)。易發(fā)生垂體腺瘤的種系突變基因包括AIP、GPR101、MEN1、CDKN1B、PRKAR1A、PRKAR2A、DICER1、NF1和SDHx，而最近CABLES1也被牽涉其中。

了解垂體腺瘤的發(fā)病機(jī)制將使臨床醫(yī)生能夠?qū)⒉±砗瓦z傳學(xué)特征與臨床數(shù)據(jù)聯(lián)系起來，幫助決定如何更好地治療這些腫瘤。

介紹

垂體腺瘤傳統(tǒng)上被定義為垂體的良性腫瘤。然而，垂體內(nèi)分泌腫瘤表現(xiàn)出一系列的臨床行為，從惰性穩(wěn)定的病變到難治性、侵襲性、不可手術(shù)的、治療抵抗的腫瘤，這些腫瘤即使沒有轉(zhuǎn)移也會引起顯著的病態(tài)。由于分泌垂體激素細(xì)胞也是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞族的成員，人們提出了一個(gè)新的術(shù)語來描述這些病變:“垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”或稱“PitNETs”。

垂體腺瘤的流行病學(xué)

垂體窩的病變類型繁多，最常見的如表1所示(詳見參考文獻(xiàn)中Saeger等的優(yōu)秀總結(jié))。到目前為止，垂體腺瘤是蝶鞍最常見的病變，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10%和手術(shù)切除的顱內(nèi)腫瘤的25%。使用計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)的研究顯示，約20%的“正?！贝贵w存在直徑為3mm或以上的偶發(fā)病變，這些病變被稱為垂體偶發(fā)瘤。同樣,解剖研究表明垂體腺瘤的發(fā)病率可能接近30%的年齡在50至60歲之間人群，由于所以被偶然發(fā)現(xiàn),因此出現(xiàn)在整個(gè)人生中卻不被認(rèn)識或?qū)е氯魏螁栴}。

表1

表中列出了，可以在垂體窩中識別的許多類型的病變。有關(guān)更詳細(xì)的列表，請參考Saeger等的優(yōu)秀綜述。

既往估計(jì)垂體腺瘤患病率約為一般人群的17%，而歐洲近期的橫斷面研究顯示，垂體腺瘤患病率要高3 - 5倍，臨床相關(guān)腺瘤在一般人群中約為1:10 00。表2總結(jié)基于不同人群的垂體腺瘤患病率、發(fā)病率、亞型、診斷的平均年齡、性別傾向性的研究數(shù)據(jù)。

垂體腺瘤的患病率隨年齡增長而增加，診斷的高峰年齡為30 - 60歲，診斷的中位數(shù)年齡為39 - 44歲。基于所有以人群的研究表明，女性在較年輕時(shí)微腺瘤的比例較高。女性的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（SIR）峰值在30 - 39歲，診斷常表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)則和不孕。垂體偶發(fā)瘤在男性和女性中發(fā)生率相同。一些以人群為基礎(chǔ)的研究也顯示女性在泌乳素瘤和垂體ACTH腺瘤中占較高優(yōu)勢。在Agustsson等的研究中，他們發(fā)現(xiàn)患無功能性垂體腺瘤(NFPA)和肢端肥大癥的男性多于女性(表2)，盡管結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義。Fernandez等和Raappana等的研究也顯示觀察到的男性占優(yōu)勢(表2)。相比之下，Gruppetta等的數(shù)據(jù)顯示，患有無功能性垂體腺瘤(NFPA)和分泌GH腺瘤的女性多于男性(表2)。他們還證明男性比女性有更高比例的泌乳素大腺瘤。在這些研究中，由于TSH腺瘤的病例相對較少，很難確定其真正的性別優(yōu)勢。

表2

表中匯總基于不同人群的垂體腺瘤患病率、發(fā)病率、亞型、診斷的平均年齡、性別傾向性的研究數(shù)據(jù)。

垂體腺瘤的分類

垂體腺瘤可根據(jù)其大小(Hardy分級-表3a)、通過海綿竇的侵襲性程度(Knosp分級-表3b)和臨床功能或分泌激素的能力進(jìn)行分類。2004年世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類是根據(jù)免疫組化染色、增殖指數(shù)Ki-67、有絲分裂率、p53染色以及偶爾進(jìn)行的超微結(jié)構(gòu)研究相結(jié)合，然后將腫瘤確定為典型性或非典型性腺瘤或垂體癌。WHO2017年修訂的分類根據(jù)細(xì)胞譜系、特定垂體激素產(chǎn)生的調(diào)節(jié)和可能的腺瘤腫瘤發(fā)生，確認(rèn)了轉(zhuǎn)錄因子在腫瘤分化中的作用。這種新的分類利用免疫組織化學(xué)作為診斷的主要輔助工具，只對不尋常的情況進(jìn)行超微結(jié)構(gòu)分析。“非典型性腺瘤”一詞不再推薦使用。通過有絲分裂計(jì)數(shù)和Ki-67指數(shù)評估腫瘤的增殖潛能，并評估與治療相關(guān)的其他特征，已被提到的如生長抑素受體2和5、雌激素受體α(ERα)、甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)以及促黑素細(xì)胞刺激激素(MSH)。

表3

垂體腺瘤的Hardy (a)、Knosp (b)和Trouillas (c)分類。

如果有必要描述垂體腫瘤的特點(diǎn)，也可以使用垂體轉(zhuǎn)錄因子，如Pit-1 (Pit-1譜系包括促甲狀腺激素細(xì)胞,生長激素細(xì)胞和泌乳素細(xì)胞), TPIT (促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞譜系)、類固醇激素生長因子-1（SF1） (促性腺激素細(xì)胞譜系),GATA2 (無功能性垂體腺瘤(NFPA)和促甲狀腺激素細(xì)胞譜系)和雌激素受體α（ERα）(泌乳素細(xì)胞譜系和促性腺激素細(xì)胞譜系)。圖1顯示這些垂體轉(zhuǎn)錄因子參與垂體胚胎發(fā)生和發(fā)育的各個(gè)階段。以前稱為靜默性亞型3腺瘤，現(xiàn)在已轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>Pit-1陽性多激素垂體腺瘤。這一新修訂的分類也確認(rèn)一些垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的亞型因?yàn)?/span>其可被識別的臨床難治性行為，屬于“高風(fēng)險(xiǎn)垂體腺瘤”。這些腫瘤包括稀疏顆粒性生長激素細(xì)胞腺瘤、男性泌乳素細(xì)胞腺瘤、Crooke細(xì)胞腺瘤、靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤和Pit -1陽性腺瘤。此外,新的WHO分類定義甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子- 1(TTF-1)譜系表達(dá)的垂體后葉的腫瘤代表單一的疾病分類學(xué)實(shí)體的形態(tài)譜系,如垂體細(xì)胞瘤，梭形細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞瘤，垂體后葉顆粒細(xì)胞腫瘤，和鞍區(qū)室管膜瘤。

Trouillas等還引入了一種分類方法，將臨床參數(shù)，如根據(jù)MRI研究的腫瘤侵襲性和/或術(shù)中印象，與代表預(yù)后分類的病理學(xué)特征相結(jié)合(表3c)。

垂體腺瘤的類型及臨床表現(xiàn)

腦垂體腫瘤可引起廣泛的健康問題，取決于功能狀態(tài)和大小和/或侵襲性。超過65%的垂體腺瘤是功能性或激素分泌性的，剩下的35%是無功能性的。

無功能性垂體腺瘤(NFPAs)

無功能性垂體腺瘤通常屬于促性腺激素細(xì)胞來源；然而，靜默性ACTH、靜脈性GH和罕見的靜默性泌乳素腺瘤也被報(bào)道過，它們通常具有更強(qiáng)的難治性行為。小的無功能性垂體腺瘤常被認(rèn)為是垂體偶發(fā)瘤，而大的無功能性垂體腺瘤則可能由于侵襲周圍解剖結(jié)構(gòu)而引起問題，如視野缺損、垂體激素缺乏等，總稱為“腫塊占位效應(yīng)”。垂體激素缺乏通常首先是生長激素(GH)，其次是促性腺激素、促甲狀腺激素和腎上腺促皮質(zhì)激素的功能，而泌乳素水平可能由于“垂體柄效應(yīng)”上升到正常上限的3-4倍。這可以通過多巴胺對泌乳素的抑制調(diào)節(jié)來解釋；由于垂體柄受到壓力而失去與下丘腦的連接，通常會導(dǎo)致泌乳素水平升高，這也會導(dǎo)致中樞性性腺功能減退，但很少表現(xiàn)出溢乳。未被發(fā)現(xiàn)的垂體功能障礙最危險(xiǎn)的后果是促腎上腺皮質(zhì)激素功能紊亂，導(dǎo)致皮質(zhì)醇功能不全，可導(dǎo)致疲勞、低鈉血癥、惡心、腹痛、嘔吐、低血壓、低血糖，并可在感染、創(chuàng)傷或疾病等應(yīng)急情況下危及生命(Addisonian病危象， Addisonian crisis )。

無功能性垂體腺瘤可表現(xiàn)為嫌色性、嗜酸性或部分嫌色性的、部分嗜酸性的，呈彌漫性分布，在擴(kuò)張毛細(xì)血管周圍可見細(xì)長的小細(xì)胞形成假菊形。零細(xì)胞腺瘤（null cell adenoma ）的細(xì)胞胞質(zhì)適中，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及高爾基體發(fā)育不全，見圓形分泌顆粒少。無功能性垂體腺瘤常對促黃體生成素LH和/或卵泡刺激素FSH染色，至少在分散的細(xì)胞中是如此。而之前的LH/FSH免疫染色陰性腺瘤被稱為“零細(xì)胞腺瘤”，較為常見(約占垂體腺瘤的20%)，特異性免疫染色技術(shù)的敏感性顯著影響各實(shí)驗(yàn)室的LH/FSH陽性率。WHO最新指南建議，僅用類固醇生長因子-1（SF1）染色且SF1陰性的腺瘤稱為零細(xì)胞腺瘤，因此只占無功能性垂體腺瘤的一小部分(<5%)。這種區(qū)別在臨床上是相關(guān)的，因?yàn)?/span>真正的零細(xì)胞腺瘤通常比促性腺激素細(xì)胞腺瘤更具侵襲性，而且復(fù)發(fā)率可能更高。根據(jù)腺垂體激素和轉(zhuǎn)錄因子Pit1和SF1的免疫組化，靜默性促性腺激素細(xì)胞腺瘤占靜默性腺瘤的74%。

無功能性垂體腺瘤通常是良性的，雖然惡性無功能性垂體腺瘤的病例也有報(bào)道。無功能性垂體腺瘤手術(shù)治療的緊迫性取決于各種因素,包括臨床癥狀、大小和結(jié)構(gòu)周圍組織受侵襲,特別是鄰近或壓迫視交叉、垂體激素機(jī)能不全、患者的年齡、生育狀況/生育計(jì)劃,卒中的風(fēng)險(xiǎn)和手術(shù)固有的風(fēng)險(xiǎn)(最常見的經(jīng)蝶手術(shù))。這些腫瘤通常表現(xiàn)為侵襲性大腺瘤，不適合手術(shù)全切除;放射治療可用于術(shù)后殘留和復(fù)發(fā)性病變。作為輔助治療，在一項(xiàng)長期的隨訪研究中已經(jīng)有描述多巴胺激動劑治療，如卡麥角林，與降低手術(shù)切除后殘留腫瘤擴(kuò)大的患病率有關(guān)，但這種治療并沒有得到常規(guī)的廣泛應(yīng)用。大多數(shù)無功能性垂體腺瘤表達(dá)多巴胺受體，主要是多巴胺受體2 (D2R)，因此可以解釋多巴胺激動劑治療的反應(yīng)。然而，與泌乳素瘤相比，無功能性垂體腺瘤中的多巴胺能結(jié)合位點(diǎn)和D2R mRNA亞型并不豐富，這可能是多巴胺激動劑導(dǎo)致腫瘤縮小率略遜色的原因。

生長抑素類似物奧曲肽和蘭瑞肽優(yōu)先靶向生長抑素2型受體(SSTR2)，對促性腺激素來源的無功能性垂體腺瘤影響較小。但SSTR3明顯比SSTR2豐富，因此推測用帕瑞肽等多受體配體生長抑素類似物靶向SSTR3可能有幫助。使用替莫唑胺治療難治性垂體腺瘤和垂體癌似乎有潛在的益處。替莫唑胺已成功用于難治性泌乳素瘤、難治性分泌ACTH的腫瘤、Nelson綜合征和無功能性垂體腺瘤，這些腫瘤在手術(shù)、放療和藥物治療后仍能繼續(xù)生長。歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(European Society for Endocrinology)最新的指南建議，在標(biāo)準(zhǔn)療法失敗后，替莫唑胺單用療法作為難治性垂體腫瘤和垂體癌的一線化療。指南建議進(jìn)行為期三個(gè)月(或三個(gè)周期)的替莫唑胺化療試驗(yàn)，以評估患者的應(yīng)答反應(yīng)。如果病人表現(xiàn)出良好的效應(yīng)，這種治療可以持續(xù)六個(gè)月。然而，如果有放射影像學(xué)進(jìn)展的證據(jù)，則應(yīng)停止替莫唑胺治療。替莫唑胺的常見副作用包括腸胃不適(腹痛、便秘和腹瀉、嘔吐)、厭食、脫發(fā)、頭痛和疲勞。替莫唑胺可引起肝臟毒性和全血細(xì)胞減少癥。因此，指南建議在治療期間監(jiān)測血液學(xué)參數(shù)、肝功能檢查和仔細(xì)觀察潛在的不良反應(yīng)。對于替莫唑胺聯(lián)合其他藥物，如帕瑞肽、奧曲肽、卡培他濱、貝伐單抗或反應(yīng)停（thalidomide），尚無確切證據(jù)表明有更好的療效。

生長激素細(xì)胞腺瘤

功能正常的生長激素細(xì)胞腺瘤分泌生長激素（GH），分泌生長激素釋放激素(GHRH)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤導(dǎo)致生長激素細(xì)胞增生和超量的生長激素(GH)釋放。生長激素超量會導(dǎo)致肢端肥大癥，如果該病開始時(shí)，由于年輕或青春期延遲導(dǎo)致的骨骺未閉合，也會導(dǎo)致身材高大和巨人癥。其他變化包括軟組織肥大，導(dǎo)致手、足、鼻子增大，皮膚增厚，巨舌癥、皮膚贅生物，聲音深沉厚重，眉毛、下頜突出。患者還可能出現(xiàn)出汗過多、高血壓、糖尿病、腕管綜合征、睡眠呼吸暫停，以及其他新近發(fā)現(xiàn)的問題，如主動脈根部擴(kuò)張和腦動脈瘤(男性患者)?；颊呓?jīng)常抱怨頭痛、疲勞、戒指和鞋子變緊、關(guān)節(jié)疼痛和睡眠困難。肢端肥大癥對骨小梁微結(jié)構(gòu)也有不良影響，在一些病例中導(dǎo)致椎體骨折。肢端肥大癥患者患結(jié)腸息肉的風(fēng)險(xiǎn)也會增加。GH超量的臨床特征通常是進(jìn)行性和隱匿性的，平均診斷延遲6 - 8年。正在設(shè)計(jì)和研究新的診斷工具，如SAGIT(“體征和癥狀-相關(guān)合并癥- GH濃度水平- IGF-1 -腫瘤”)試驗(yàn)、PASQ(“患者評估肢端肥大癥癥狀問卷”)和AcroQoL(“肢端肥大癥生活質(zhì)量”)問卷，來改善這方面存在的問題。

在生物化學(xué)上，GH和IGF-1水平升高。肢端肥大癥的金標(biāo)準(zhǔn)生化診斷試驗(yàn)是在口服葡萄糖耐受試驗(yàn)后測量生長激素水平。連續(xù)數(shù)小時(shí)的GH測量中未檢測到GH水平，而IGF-1水平高于與年齡相關(guān)的正常范圍，確診診斷。在肢端肥大癥患者中，有16-27%的患者的泌乳素水平升高，這可能是由于腫瘤本身分泌泌乳素所致，也可能是由于垂體柄效應(yīng)所致。垂體MRI通?？梢宰R別微腺瘤或大腺瘤，但偶爾MRI上會看不到病變?；诿庖呓M化，引起GH超量的腺瘤有五種不同類型:密集顆粒型單形的生長激素細(xì)胞腺瘤、稀疏顆粒型生長激素細(xì)胞腺瘤、泌乳素生長激素細(xì)胞腺瘤、混合型生長激素-泌乳素細(xì)胞腺瘤和嗜酸干細(xì)胞腺瘤，但X連鎖肢端肥大巨人癥患者可表現(xiàn)出較少見的組織學(xué)表現(xiàn)(65)。

靜默性生長激素細(xì)胞腺瘤是GH免疫反應(yīng)性腫瘤，臨床表現(xiàn)為GH超量，約占所有垂體腺瘤的2%。其中一些腫瘤在臨床上是靜默性的，但可能存在高血清IGF-1水平，體外研究也可能顯示少量GH的分泌和對外源性GHRH刺激的反應(yīng)。靜默性生長激素細(xì)胞腺瘤比活躍型生長激素細(xì)胞體腺瘤更容易出現(xiàn)稀疏顆?；哂懈捅壤?/span>GH免疫反應(yīng)細(xì)胞，且更常出現(xiàn)多激素型(GH/PRL或GH/PRL/TSH)。

治療方案包括手術(shù)、放療和藥物治療。外科手術(shù)是黃金標(biāo)準(zhǔn)，一些研究支持術(shù)前藥物治療。根據(jù)目前的共識指南，蝶竇內(nèi)微腺瘤、無侵襲性大腺瘤(無海綿竇或骨的侵襲)、腫瘤產(chǎn)生壓迫癥狀時(shí)可選擇經(jīng)蝶竇手術(shù)治療。手術(shù)為75-95%的鞍內(nèi)微腺瘤患者和40-68%的非侵襲性大腺瘤患者提供了生物化學(xué)控制，使IGF-1正?；?/span>大于2 cm的腺瘤的治愈率較低。肢端肥大癥手術(shù)的成功率也依賴于垂體神經(jīng)外科醫(yī)生的技能和經(jīng)驗(yàn)。藥物治療包括生長抑素類似物如奧曲肽、蘭瑞肽和帕瑞肽、多巴胺受體激動劑卡麥角林，以及GH受體拮抗劑培維索孟。藥物治療的目標(biāo)是達(dá)到安全的GH和IGF- 1水平(隨機(jī)GH < 1.0μg / L和年齡-正常的血清IGF- 1水平)以及如果可能的話控制腫瘤殘留的增長。由于現(xiàn)在的藥物治療可以控制高比例的術(shù)后活動性疾病的患者，因此，在藥物治療無法獲得、不成功或不能耐受的情況下，盡管進(jìn)行藥物治療，放射治療仍可以限制殘留腫瘤的生長。

泌乳素細(xì)胞腺瘤

泌乳素細(xì)胞腺瘤可引起高泌乳素血癥，通常是單一激素的，出現(xiàn)溢乳、閉經(jīng)、不孕和性功能障礙。大多數(shù)泌乳素瘤為微泌乳素瘤，通常診斷于20 - 50歲女性，男女比例為10:1。男性患者在診斷時(shí)通常比女性患者呈現(xiàn)出更大的泌乳素大腺瘤。雖然男性患者更為普遍有診斷的延遲，但這并不能解釋男性和女性患者在大小上的顯著差異。基于增殖標(biāo)志物的研究，男性泌乳素大腺瘤ERα表達(dá)較低，具有較高的生長潛力。從生物化學(xué)角度來看，患者的泌乳素水平升高。需要仔細(xì)考慮(如上所述的)垂體柄效應(yīng)以及鉤狀效應(yīng)(hook effect)，鉤狀效應(yīng)是在泌乳素水平非常高的情況下，使用雙位點(diǎn)免疫法（two-site immunoassays ）檢測，由于錯(cuò)誤的泌乳素免疫分析所導(dǎo)致的。

泌乳素細(xì)胞腺瘤可分為臨床上相關(guān)的三種組織學(xué)亞型:稀疏顆粒型泌乳素細(xì)胞腺瘤、致密顆粒型泌乳素細(xì)胞腺瘤和嗜酸干細(xì)胞腺瘤。最常見的腫瘤類型是稀疏顆粒型，在電子顯微鏡下，沿細(xì)胞外側(cè)表面分泌顆粒擠壓進(jìn)入高爾基體的細(xì)胞外空間(“錯(cuò)位胞吐（misplaced exocytosis ）”)，這是稀疏顆粒型泌乳素腺瘤的一個(gè)特點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞典型具有嫌色性，免疫組化上在細(xì)胞核附近高爾基區(qū)域含有濃縮的PRL。通常對多巴胺激動劑有很高的應(yīng)答反應(yīng)。致密顆粒型腺瘤是罕見的，有嗜酸性的（eosinophilic to acidophilic ）細(xì)胞質(zhì)和豐富和彌漫的細(xì)胞質(zhì)PRL顆粒。嗜酸干細(xì)胞腺瘤是由嗜酸性細(xì)胞質(zhì)、空泡清晰反映出胞漿線粒體異常積聚且常擴(kuò)張、間質(zhì)纖維化、以及核多形性等多種嗜酸性瘤細(xì)胞特點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞組成。

在對卡麥角林治療的效應(yīng)方面，治療泌乳素微腺瘤6個(gè)月后的成功率高于泌乳素大腺瘤。男性和女性的治療效應(yīng)相似。同一組經(jīng)24個(gè)月治療的長期隨訪研究也表明，卡麥角林對男性和女性的泌乳素瘤患者均有效且安全?？溄橇忠部梢猿晒Φ刈鳛槟行?/span>泌乳素巨腺瘤的主要治療，女性患者有相同的卡麥角林效應(yīng)。在副作用方面，用于治療高泌乳素血癥的卡麥角林劑量一般是安全的，盡管有時(shí)會引起輕微的副作用，如口干、麻木或刺痛感、腹脹和惡心嘔吐?？溄橇植粫黾有呐K瓣膜疾病的風(fēng)險(xiǎn)。目前的數(shù)據(jù)還表明，卡麥角林在妊娠期使用是安全的，盡管目前還沒有這種用法的許可。在多巴胺激動劑治療的患者中沖動控制障礙（Impulsive control disorder ）(通常與性欲亢進(jìn)、病態(tài)性賭博和沖動性進(jìn)食有關(guān))得到廣泛認(rèn)識，最初在帕金森病患者中有報(bào)道，但肢端肥大癥和泌乳素瘤患者，甚至在兒科病例中也可能受到影響。

手術(shù)方法保留針對(高達(dá)10%)多巴胺激動劑治療沒有應(yīng)答反應(yīng)的患者或視野缺損服用多巴胺激動劑治療不能改善的患者。其他手術(shù)適應(yīng)證包括伴有神經(jīng)系統(tǒng)征象的泌乳激素大腺瘤卒中，引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的泌乳素囊性大腺瘤(在多巴胺激動劑治療下通常不會縮小)，以及多巴胺能激動劑的耐受不良或不可接受的副作用。經(jīng)蝶竇手術(shù)并不一定能長期治愈，高泌乳素血癥的復(fù)發(fā)也很常見。泌乳素微腺瘤的手術(shù)成功率約75%，患者泌乳素水平低于200μg / l(4000mIU/ l),腫瘤小和閉經(jīng)時(shí)間短,手術(shù)成功率更高。泌乳素大腺瘤的治愈率較低，擴(kuò)展到海綿竇的腫瘤不太可能通過手術(shù)治愈。如果泌乳素瘤在最大劑量的藥物治療中體積仍增大則需要放療治療，或惡性泌乳素瘤可能需與替莫唑胺聯(lián)合使用。

促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤

促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤可導(dǎo)致高促腎上腺皮質(zhì)激素血癥（hypercortisolaemia ），具有庫欣病的臨床和生物學(xué)征象。具體包括體重增加，高血壓，多毛癥，月經(jīng)紊亂，圓臉，肩胛間脂肪墊和疲勞。糖尿病也可以作為發(fā)生庫欣病的糖皮質(zhì)激素超量的直接和間接后果。糖皮質(zhì)激素超量可直接通過干擾胰島素受體信號通路或間接通過刺激脂肪分解和蛋白分解，進(jìn)而增加脂肪酸和氨基酸，從而刺激肝臟糖異生，并損害肝臟和骨骼肌的胰島素敏感性。糖皮質(zhì)激素超量也會損害胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌。庫欣病患者還存在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫^量的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素會增加骨吸收，減少骨形成，抑制腸道鈣吸收，增加尿鈣排泄。

從生物化學(xué)角度看，它們的特征是皮質(zhì)醇和ACTH水平升高。由于異位ACTH神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，ACTH和皮質(zhì)醇超量的生化鑒別診斷具有挑戰(zhàn)性，綜述作者參考了最近的優(yōu)秀指南。簡而言之，地塞米松抑制試驗(yàn)、夜間高皮質(zhì)醇值和某些情患者高尿皮質(zhì)醇值可以確定皮質(zhì)醇超量的診斷。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)刺激試驗(yàn)聯(lián)合雙側(cè)同時(shí)巖下竇采血，對于皮質(zhì)醇超量并伴有可測量的或高ACTH水平的患者是有幫助的，起源于垂體的分泌ACTH腫瘤需要與異位分泌ACTH腫瘤相鑒別。

大多數(shù)分泌ACTH的腺瘤屬于微腺瘤，為單一圓形細(xì)胞，呈嗜堿性和強(qiáng)烈過碘酸-雪夫反應(yīng)(PAS染色）陽性。通過免疫組織化學(xué),這些腫瘤ACTH,β促脂解素（β-LPH）和β-內(nèi)啡肽 （β-endorphin）強(qiáng)陽性。有些腫瘤呈嫌色性，PAS染色呈弱陽性。在活躍性分泌促腎上腺皮質(zhì)激素的腺瘤存在時(shí)，非腫瘤性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞可在Crooke細(xì)胞中表現(xiàn)出特征性的改變，比正常ACTH細(xì)胞大，表現(xiàn)為胞漿內(nèi)透明環(huán)。促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤本身一般不發(fā)生Crooke玻璃樣變，但在少數(shù)情況下稱為Crooke細(xì)胞腺瘤。這些細(xì)胞的特征是致密的嗜酸性和透明細(xì)胞質(zhì)，后者具有強(qiáng)烈的細(xì)胞角蛋白免疫反應(yīng)性。Crooke細(xì)胞腺瘤在臨床上較其他促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤更具難治性和侵襲性，復(fù)發(fā)率高，可發(fā)展為垂體癌。

靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤ACTH免疫染色呈陽性，但臨床上未表現(xiàn)出庫欣綜合征的臨床特征，ACTH和皮質(zhì)醇水平常在正常范圍內(nèi)。這些腫瘤占靜默性垂體腺瘤的10%至20%，約占所有促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤的40%。靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤以女性為主，常表現(xiàn)為伴有腫塊相關(guān)癥狀的大腺瘤，患者一般比靜默性促性腺激素細(xì)胞腺瘤和零細(xì)胞腺瘤的患者年輕。靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤可分為兩種亞型:1型(致密顆粒型)和2型(稀疏顆粒型)。1型靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤類似于以庫欣氏病為表現(xiàn)的致密顆粒型促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤，表現(xiàn)出較強(qiáng)的ACTH免疫反應(yīng)活性。而2型靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤，不太常見，類似罕見的嫌色性靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤，ACTH免疫反應(yīng)活性較弱。靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤的特點(diǎn)是轉(zhuǎn)錄因子TPIT和低分子量細(xì)胞角蛋白呈陽性，以及典型的缺乏非腫瘤性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞的Crooke透明樣變。

治療庫欣病的目標(biāo)是消除ACTH超量的來源，達(dá)到現(xiàn)生化皮質(zhì)醇正常和長期緩解，逆轉(zhuǎn)臨床特點(diǎn)，減少長期并發(fā)癥和死亡率，提高生活質(zhì)量。手術(shù)切除確診的垂體腺瘤仍是一線治療，然而，據(jù)報(bào)道，微腺瘤緩解率為65-90%，大腺瘤緩解率低于65%。重復(fù)垂體手術(shù)、放療和雙側(cè)腎上腺切除術(shù)已被用于輔助治療持續(xù)性皮質(zhì)醇增多癥。以下情況應(yīng)考慮藥物治療:(i)作為術(shù)后持續(xù)皮質(zhì)醇增多癥的輔助治療；(ii)作為嚴(yán)重病例的術(shù)前治療；(iii)治療急性和危及生命的皮質(zhì)增多癥的并發(fā)癥，如敗血癥、心臟衰竭、高血壓失控、頑固性低鉀血癥、精神病和嚴(yán)重高血糖癥；（iv）在等待放射治療的充分治療效果期間；(v)作為拒絕手術(shù)、有手術(shù)禁忌癥或腫瘤處于不利位置的患者的一線治療。藥物治療包括腎上腺類固醇生成抑制劑，如酮康唑，美替拉酮。在嚴(yán)重的情況下，依托咪酯可以挽救生命，而當(dāng)雙側(cè)腎上腺切除術(shù)不能進(jìn)行時(shí)，可以使用米托坦。多巴胺2型(D2)受體激動劑卡麥角林聯(lián)合其他治療已被使用。盡管糖尿病并發(fā)癥很常見，由于促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞表達(dá)生長抑素受體5型(SSTR5)，可以使用多配體生長抑素類似物帕瑞肽。糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑米非司酮為隨訪提供了一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)槠べ|(zhì)醇水平不能用于監(jiān)測治療。CDK2/Cyclin E抑制劑R核抑制劑(R-roscovitine)和核受體配體維甲酸正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)研究。

促甲狀腺激素細(xì)胞腺瘤

產(chǎn)生促甲狀腺激素的腫瘤很少見。在促甲狀腺激素（TSH）水平未被抑制的情況下，甲狀腺激素升高的患者往往會出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)。這種生物化學(xué)模式也見于一些對甲狀腺素治療依從性較差的患者，或在胺碘酮（amiodarone ）等藥物治療中的患者，以及因甲狀腺受體突變而對甲狀腺激素產(chǎn)生耐藥性的患者。從病人的全面的病史和仔細(xì)的生化評估是區(qū)分這些診斷的關(guān)鍵。測量血清糖蛋白激素α-亞基(α-GSU)（α-亞單位α-GSU ）/ TSH摩爾比率(TSH腺瘤中升高80%),基礎(chǔ)水平的血清性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)(TSH腺瘤中升高和有甲狀腺激素抵抗時(shí)正常)和動態(tài)測試,如促甲狀腺素釋放激素(TRH)刺激測試。在一些TSH腺瘤病例中，由于多激素腺瘤，GH和泌乳素水平升高。TSH腺瘤可以是大腺瘤，通常具有侵襲性的特征，但微腺瘤現(xiàn)在越來越多地被診斷出來。

TSH腺瘤由嫌色性細(xì)胞組成，TSHβ和α亞基免疫組織化學(xué)陽性，55%呈多激素(GH和/或泌乳素)表達(dá)。它們經(jīng)常表現(xiàn)為基質(zhì)纖維化。臨床和生化上甲狀腺機(jī)能正常的患者有靜默的甲狀腺激素細(xì)胞腺瘤(常為大腺瘤)，在TSH陽性病變中較為常見，占總病例數(shù)的三分之一以，在20%以上的腫瘤細(xì)胞中除了TSH陽性外，還表達(dá)Pit-1和GATA-2。

歐洲甲狀腺協(xié)會TSH腺瘤管理指南建議手術(shù)切除作為一線治療，請參考這篇文章。長效生長抑素類似物的藥物治療幾乎在所有病例中誘導(dǎo)TSH分泌減少，其中大多數(shù)病例恢復(fù)正常甲狀腺機(jī)能狀態(tài)。超過90%使用生長抑素類似物的患者循環(huán)中的甲狀腺激素水平正常，約30%的患者使用生長抑素類似物治療后甲狀腺腫大也明顯減少。在接受生長抑素類似物治療的患者中，約40%的患者垂體腫瘤體積縮小，約70%的患者視力改善。多巴胺激動劑在治療TSH腺瘤上的效果混雜，大多數(shù)病例中只有部分TSH受到抑制。

促性腺激素細(xì)胞腺瘤

在臨床上“靜默性”的垂體腺瘤中，80% - 90%是促性腺激素細(xì)胞腺瘤，但也有一小部分垂體腺瘤具有與臨床相關(guān)的高激素分泌。分泌促性腺激素細(xì)胞腺瘤按頻率遞減的順序包括:FSH, FSH-β,α亞基, LH, LH-β。

雖然大多數(shù)患者的癥狀與腫瘤的“腫塊效應(yīng)”有關(guān)，但功能正常的促性腺激素細(xì)胞腺瘤患者的臨床表現(xiàn)包括絕經(jīng)前婦女和少女月經(jīng)紊亂、超排卵和卵巢腫大，男性睪丸腫大、兒童同性性早熟等。生化上,絕經(jīng)期前女性可以出現(xiàn)高雌激素血癥(雌激素水平偶爾正常或波動),FSH正?；蜉p度升高,LH正常或抑制，正?；蛏哐?/span>α-亞基和抑制素。男性中，血清FSH升高。血清LH和睪酮水平較參考范圍可略低、正常或升高。血清α-亞基和抑制素水平可正常或升高。

促性腺激素腺瘤經(jīng)常表現(xiàn)出獨(dú)特的形態(tài)，其特征是許多呈“假菊形團(tuán)”排列的嫌色梭形細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞免疫組織化學(xué)FSH-β和α亞基染色常呈陽性。LH-β染色很少陽性。如無功能性垂體腺瘤部分所述，治療方案包括手術(shù)和必要時(shí)的放射治療。目前，對于促性腺激素細(xì)胞腺瘤尚無有效的藥物治療。研究表明，奧曲肽和蘭瑞肽對促性腺激素細(xì)胞腺瘤療效甚微。

垂體腺瘤的遺傳異常

雖然大多數(shù)垂體腺瘤是偶發(fā)的，但越來越多的家族性病例被發(fā)現(xiàn)。在散發(fā)性病例中，體細(xì)胞變化中也識別出GNAS和USP8基因，而PIK3A和復(fù)雜I型基因的數(shù)據(jù)有待證實(shí)。

種系突變

在觀察到的垂體腺瘤中，種系突變約占5% - 7%。種系突變患者可分為多內(nèi)分泌腫瘤病1 型(MEN1)、MEN4、Carney復(fù)合征、DICER1綜合征、琥珀酸脫氫酶(SDH)基因相關(guān)綜合征、神經(jīng)纖維瘤病1型綜合征等綜合征組，或僅有垂體腺瘤:家族性孤立型垂體腺瘤(FIPA)。這一異質(zhì)性群體包括芳基烴受體相互作用蛋白(AIP)基因突變的患者，由于GPR101基因復(fù)制而導(dǎo)致的X連鎖肢端肥大癥巨人癥(XLAG)患者，以及有垂體腺瘤家族史但未發(fā)現(xiàn)遺傳原因的患者。在某些病例中，由于外顯率低(如AIP突變陽性單純性病例)或由于新生突變(大多數(shù)病例為XLAG)而無已知的家族史。最近，在182名庫欣病患者的隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)出4例促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤患者(2名年輕人和2名兒科患者)存在稱為CABLES1基因的種系突變，盡管沒有家族性病例被報(bào)道。CABLES1是細(xì)胞周期進(jìn)程的負(fù)調(diào)節(jié)因子，在糖皮質(zhì)激素的作用下，促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞被激活。在大約一半的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤病例中，CABLES1蛋白表達(dá)缺失。需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)這些數(shù)據(jù)。

表4總結(jié)了垂體腺瘤的種系突變及其臨床特點(diǎn)。

表4

表中總結(jié)垂體腺瘤的種系突變及其臨床特點(diǎn)。

體細(xì)胞突變

與惡性腫瘤相比，散發(fā)性垂體腺瘤的體細(xì)胞突變率一般較低，而且在與基因相關(guān)的其他器官的惡性腫瘤中很少顯示突變，如RAS、TP53(腫瘤蛋白53；p53)、BRAF、CTNNB1 (連環(huán)蛋白Catenin Beta 1)、ATM以及其他等。這與它們典型的低增殖率和良性表型相一致。然而，在GNAS和USP8基因中發(fā)現(xiàn)了反復(fù)的體細(xì)胞突變。GNAS基因編碼Gs蛋白的alpha亞基，其突變形式傳統(tǒng)上稱為gsp致癌基因。該基因的體細(xì)胞突變可在多達(dá)40%的生長激素細(xì)胞腺瘤中發(fā)現(xiàn)。Gs蛋白的alpha亞基的GTP酶(GTP-ase)活性被堿基對221或227的錯(cuò)義改變破壞，同時(shí)保持腺苷酸環(huán)化酶的活化功能，使其結(jié)構(gòu)性性激活（constitutively activated ），導(dǎo)致cAMP的產(chǎn)生增加。這導(dǎo)致活化的蛋白激酶A水平升高，進(jìn)而激活細(xì)胞核中的CREB（環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白）, CREB再激活促進(jìn)GH合成和細(xì)胞增殖的Pit1 (垂體轉(zhuǎn)錄因子1，POU1F1)轉(zhuǎn)錄因子。在無功能性垂體腺瘤(約7%的患病率)(148)和至少一例促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤中也發(fā)現(xiàn)了這種突變。

促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中泛素特異性肽酶8 (USP8)常發(fā)生突變。在分泌ACTH的垂體腺瘤中這種突變的發(fā)生率約為62%。USP8蛋白從其他蛋白中去除泛素(“去泛素化”)，從而阻止其降解。該基因的“功能獲得性 (Gain-of-function)”突變導(dǎo)致水解酶活性增加，從而導(dǎo)致去泛素化，尤其是上皮生長因子受體(EGFR)的去泛素化。后者導(dǎo)致EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞生長增加(圖2)。

RAS蛋白是Raf/MEK/ERK通路的一個(gè)組成部分，眾所周知，如果該通路被破壞，將導(dǎo)致無法控制的腫瘤生長。少數(shù)侵襲性泌乳素瘤垂體腺瘤涉及到H-RAS。在一些垂體癌中發(fā)現(xiàn)了TP53突變，通常是在放療后發(fā)生。

嵌合突變

嵌合現(xiàn)象是指一個(gè)個(gè)體從一個(gè)受精卵（a single fertilised egg or zygote ）發(fā)育成具有不同基因型的兩個(gè)或多個(gè)細(xì)胞群體的表現(xiàn)。伴有GNAS突變的體細(xì)胞嵌合體患者患有McCune-Albright綜合征。這種綜合癥影響骨骼,皮膚和內(nèi)分泌組織導(dǎo)致多發(fā)性骨纖維性發(fā)育不良（異常疤痕樣骨纖維組織),骨骼畸形,牛奶咖啡斑(通常是身體的一側(cè)),性早熟,甲狀腺結(jié)節(jié)或增大,甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，皮質(zhì)醇增多癥和垂體增生或垂體腫瘤，導(dǎo)致GH和有時(shí)泌乳素水平的增加。分泌GH的腫瘤的發(fā)病年齡通常在20歲之前，但由于顱面纖維性發(fā)育不良類似肢端肥大癥的特征，診斷可能會延遲。

除了種系突變，在GPR101中也描述了嵌合現(xiàn)象。嵌合GPR101復(fù)制迄今僅在男性患者中被報(bào)道。嵌合表型的病例與種系突變病例沒有區(qū)別，但對種系DNA的檢測并不能揭示診斷結(jié)果，需要對其他組織來源(理想情況下是垂體組織)進(jìn)行檢測，這對診斷提出了挑戰(zhàn)。

臨床上的遺傳篩查

大多數(shù)垂體腺瘤患者是散發(fā)性的，雖然有一些遺傳因素會增加發(fā)展為垂體腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但需要仔細(xì)選擇患者，以減少焦慮、壓力和費(fèi)用成本。

應(yīng)從所有垂體腺瘤患者中獲得詳細(xì)的病史和家族史，重點(diǎn)是確定發(fā)病年齡和識別任何綜合征情況的特征性提示。然而，由于低外顯率和新生突變，家族史陰性并不能排除潛在種系基因突變的可能性。在家族性垂體腺瘤的綜合征形式中，垂體疾病的外顯率與其他一些表現(xiàn)的外顯率有顯著差異。例如，在多內(nèi)分泌腺瘤病1型(MEN1)中，甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的終生外顯率超過95%，而約40%的基因攜帶者發(fā)生垂體腺瘤。全面的體格檢查會有助于鑒別診斷，識別綜合征情況，和指導(dǎo)基因測試。

可以向(發(fā)病年齡≤30歲)年輕的(存在大腺瘤的）垂體腺瘤患者,尤其是生長激素細(xì)胞腺瘤的患者，提供AIP(芳烴受體影響蛋白)突變的基因檢測。突變篩選應(yīng)包括Sanger測序和大缺失的分析，如多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(MLPA)分析。年輕發(fā)病的(<5歲)垂體巨人癥患者應(yīng)篩查種系和嵌合的GPR101突變。如果這些是陰性的，就可以開始檢測AIP突變。

垂體腺瘤中MEN1突變的基因檢測應(yīng)遵循當(dāng)前的指南。篩查與垂體腺瘤相關(guān)的其他綜合征，如MEN4、Carney復(fù)合征、DICER1綜合征、琥珀酸脫氫酶(SDH)基因相關(guān)綜合征和神經(jīng)纖維瘤病1型綜合征，可根據(jù)患者個(gè)體特點(diǎn)進(jìn)行。

陽性檢測將使治療和隨訪計(jì)劃更有針對性。處于風(fēng)險(xiǎn)中的親屬的級聯(lián)篩查可以識別攜帶者，即使在明顯無癥狀的被檢查者中，臨床評估也可能導(dǎo)致早期干預(yù)，這是篩查的一個(gè)重要目的。應(yīng)讓家庭成員充分了解陽性結(jié)果的影響，包括在其國家的癥狀前檢測的保險(xiǎn)政策的影響。應(yīng)該考慮篩查的好處和對不利影響的擔(dān)憂焦慮以及成本費(fèi)用之間的平衡。經(jīng)過適當(dāng)遺傳教育和咨詢的查明的攜帶者可以對生育選擇和計(jì)劃生育作出決定。