Endotext [Internet]. 2018 11月 28日在線發(fā)表巴西Federal University of Minas Gerais的Drummond JB , Ribeiro-Oliveira A Jr , Soares BS .撰寫的綜述《無功能性垂體腺瘤》。

垂體腺瘤約占顱內(nèi)腫瘤的10-20%。無功能性垂體腺瘤(NFPAs)是一種良性腺垂體腫瘤，與激素超量分泌的臨床證據(jù)無關(guān)。NFPAs包括不同的組織學(xué)亞型，根據(jù)其對(duì)不同的腺垂體激素和轉(zhuǎn)錄因子的免疫染色進(jìn)行分類。靜止性腺瘤是最常見的亞型，其次是促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤，PIT-1 (POU1F1)基因譜系和零細(xì)胞腫瘤（null cell tumors）。無功能性垂體腺瘤（NFPA）患者通常會(huì)因“占位效應(yīng)（mass effects）”癥狀(如頭痛、視覺障礙和/或顱內(nèi)神經(jīng)功能障礙)而就診，這些癥狀是由大到足以破壞周圍結(jié)構(gòu)的病變引起的。垂體功能減退，是由于正常垂體前葉受壓和高泌乳素血癥引起的，也可由于垂體柄移位。有些病例可通過為其他目的進(jìn)行的影像學(xué)研究偶然診斷。NFPAs無功能性垂體腺瘤（NFPA）患者應(yīng)接受激素、臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查，以確定是否患有垂體功能亢進(jìn)和垂體功能減退。對(duì)所有患者均建議對(duì)泌乳素和IGF-1水平進(jìn)行評(píng)估，而在出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，建議篩查皮質(zhì)醇過量。如有需要，應(yīng)通過基線激素測(cè)量和/或刺激試驗(yàn)評(píng)估垂體功能的損害。腫瘤毗鄰視交叉的患者應(yīng)行視野檢查。

對(duì)于有癥狀的NFPA患者，也就是，對(duì)患有神經(jīng)眼科疾病及/或影響視神經(jīng)通路的腫瘤的患者，手術(shù)切除是主要的治療方法。雖然手術(shù)方法偶爾也會(huì)出現(xiàn)新的激素缺乏，但手術(shù)治療后視力缺陷和(較少發(fā)生的)激素缺乏可能會(huì)改善。術(shù)后放療尚未達(dá)成共識(shí)，一般保留針對(duì)未完全手術(shù)切除的腫瘤、隨訪中腫瘤逐漸生長(zhǎng)的病例，或診斷時(shí)已具有侵襲難治性（aggressive）特點(diǎn)的腫瘤患者。對(duì)于這些患者，可以根據(jù)個(gè)別病例的臨床判斷，嘗試使用卡麥角林進(jìn)行治療。對(duì)于微腺瘤和無癥狀患者，“觀察和等待（watch and wait）”的選項(xiàng)是合理的。隨訪應(yīng)個(gè)體化，應(yīng)考慮腫瘤大小、既往治療史和臨床癥狀。

垂體腺瘤或最近提出的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PitNETs)是常見的腫瘤，包括大約10 - 20%的顱內(nèi)腫瘤。無功能性垂體腺瘤(NFPA)是良性的腫瘤，起源于腺垂體細(xì)胞，并沒有與臨床相關(guān)的激素超量分泌的證據(jù)。它們組成一個(gè)大型的和異質(zhì)性的群體，在所有垂體腺瘤中，占相當(dāng)大的比例(22% - 54%)。

無功能性垂體腺瘤（NFPA）可以根據(jù)其垂體激素和轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)一步分類。根據(jù)2017年世界衛(wèi)生組織(WHO)定義的分類屬于內(nèi)分泌腫瘤。腫瘤表達(dá)一個(gè)或多個(gè)垂體前葉激素或他們的轉(zhuǎn)錄因子與免疫組織化學(xué)(包含IHC)，但不分泌激素。在臨床相關(guān)層面，可以被稱為靜止性垂體腺瘤(silent pituitary adenomas ，SPAs）。因此，“零細(xì)胞腺瘤”的定義現(xiàn)在局限于一種罕見的原發(fā)性腺垂體瘤，它表現(xiàn)出對(duì)所有腺垂體激素的免疫陰性和缺乏細(xì)胞類型特異性轉(zhuǎn)錄因子（圖1）。

圖1 無功能性垂體腺瘤的分類依賴于臨床特征和組織病理學(xué)資料

提出的“完全沉默（totally silent）”一詞是指無功能性垂體腺瘤（NFPA）患者血清中相應(yīng)激素的基礎(chǔ)濃度和刺激濃度在正常范圍內(nèi)，且沒有可歸因于激素過量的臨床癥狀。當(dāng)無功能性垂體腺瘤（NFPA）分泌激素產(chǎn)物導(dǎo)致血清濃度升高，但未導(dǎo)致激素分泌過度的臨床癥狀或體征時(shí)，可使用“臨床沉默（clinically silent）”一詞。有些病例被稱為“細(xì)語（whispering）”腺瘤，臨床癥狀和體征呈臨界性的（borderline）、輕微的、常被忽視的（overlooked）。

流行病學(xué)

無功能性垂體腺瘤（NFPA）的發(fā)病率是可變的，通常是基于尸檢或磁共振成像(MRI)研究。來自歐洲、北美和南美的數(shù)據(jù)估計(jì)，臨床上相關(guān)的無功能性垂體腺瘤（NFPA）的患病率為每10萬人中7-41.3例。這很可能低估了真正的患病率，因?yàn)樵S多無功能性垂體腺瘤（NFPA）只有在非常大的范圍內(nèi)并引起占位效應(yīng)或意外發(fā)現(xiàn)時(shí)才被診斷出來。有關(guān)性別優(yōu)勢(shì)的數(shù)據(jù)不一致，高峰出現(xiàn)在40至80歲。

臨床表現(xiàn)

由于缺乏激素分泌亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)，往往導(dǎo)致診斷延遲，因此往往當(dāng)無功能性垂體腺瘤（NFPA）大到足以對(duì)周圍結(jié)構(gòu)造成占位效應(yīng)時(shí)，引起頭痛、視覺障礙和/或顱神經(jīng)功能障礙等癥狀，才被診斷為無功能性垂體腺瘤（NFPA）。其他表現(xiàn)為垂體柄偏斜引起的高泌乳素血癥和較少見的垂體卒中。此外，一些病例可能是通過為其他目的進(jìn)行的影像學(xué)研究偶然診斷的，即所謂的垂體偶發(fā)瘤（pituitary incidentaloma）。

神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

視力損害

腺瘤擴(kuò)展到鞍上壓迫視交叉引起的視力損害是最常見的神經(jīng)眼科癥狀。不同類型的視覺障礙取決于神經(jīng)受壓的程度和部位。雖然分別在33%和16%的病例中，相當(dāng)大比例的患者可能存在單側(cè)或視野缺損問題(altitudinal problems )，但雙眼通常都會(huì)受到影響。復(fù)視，可發(fā)生于腺瘤鞍旁擴(kuò)展造成動(dòng)眼神經(jīng)受壓所引起，偶爾累及第四、第五、第六對(duì)顱神經(jīng)。然而，與垂體腫瘤相關(guān)的典型視野缺損是雙顳側(cè)偏盲（bitemporal hemianopia），約有40%的患者報(bào)告出現(xiàn)。

頭痛

頭痛，是第二大最常見的神經(jīng)癥狀，無論腫瘤大小，在19-75%的垂體腫瘤患者中發(fā)生。對(duì)偶然發(fā)現(xiàn)的的無功能性垂體腺瘤（NFPA）的一項(xiàng)回顧性病例研究中，大約20%的病例出現(xiàn)頭痛。雖然尚不清楚出現(xiàn)頭痛是否與腫瘤有關(guān)，但提出的頭痛機(jī)制包括鞍內(nèi)壓力增加、硬膜疼痛受體拉伸（無功能性垂體腺瘤（NFPA））、三叉神經(jīng)痛通路激活。腦脊液(CSF)鼻漏，與頭痛相關(guān)或無關(guān)，腫瘤造成的鞍底侵蝕并向下延伸至蝶竇會(huì)發(fā)生腦脊液鼻漏。

垂體卒中

垂體卒中(突然出血進(jìn)入垂體大腺瘤)是罕見的。它引起急性發(fā)作的嚴(yán)重頭痛與視覺障礙有關(guān)，并可發(fā)生在所有類型的垂體腫瘤。對(duì)485例無功能垂體腺瘤（NFPAs）患者的回顧性病例研究中，8%的患者以垂體卒中為首發(fā)表現(xiàn)。有研究認(rèn)為，垂體腺瘤的高代謝與其特殊的血供相結(jié)合，使其更容易發(fā)生血管損害（vascular events）。垂體卒中的發(fā)生可能沒有明確的危險(xiǎn)因素，但也有報(bào)道稱其與妊娠、抗凝血藥物的使用、手術(shù)過程，以及動(dòng)態(tài)試驗(yàn)(如促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、促性腺激素釋放激素(GnRH)、胰島素耐受刺激試驗(yàn)）等相關(guān)。

無功能性垂體腺瘤（NFPA）卒中的實(shí)際長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)尚未明確定義。在一項(xiàng)日本前瞻性隊(duì)列研究中，42例無癥狀無功能性垂體腺瘤患者(平均初始腫瘤大小18.3 mm)，隨訪約4年，其中9.5%的患者報(bào)道出現(xiàn)垂體卒中。最近的系統(tǒng)性回顧和薈萃分析評(píng)價(jià)的結(jié)果，無功能性垂體腺瘤（NFPA）和接受保守治療的垂體偶發(fā)瘤患者，平均隨訪3.9年，顯示垂體卒中很少見(0.2/100 例患者-每年),盡管存在趨勢(shì)垂體大腺瘤相比垂體微腺瘤垂體卒中的發(fā)生率更高,每年報(bào)告卒中的發(fā)生率為1.1% 。

內(nèi)分泌表現(xiàn)

激素分泌減少

大多數(shù)垂體大腺瘤患者由于正常垂體前葉和(或)垂體柄受壓，從而阻礙下丘腦因子對(duì)垂體細(xì)胞的刺激，導(dǎo)致至少一項(xiàng)垂體激素缺乏。性腺功能低下可能是由于對(duì)促性腺細(xì)胞的壓迫作用，也可能是由于高泌乳素血癥導(dǎo)致的結(jié)果。這種“分離性高泌乳素血癥（disconnection hyperprolactinemia）”或非腫瘤性高泌乳素血癥，通常<2000mIU/L (95ng/mL)，其特征是垂體柄受壓，阻止多巴胺到達(dá)垂體前葉，而多巴胺是泌乳素的主要抑制劑(垂體柄效應(yīng))。生長(zhǎng)激素（GH）軸是所有垂體軸中最常見的受累軸，其次是性腺功能低下和腎上腺功能不全。

激素超量產(chǎn)生

促性腺激素腺瘤通常被認(rèn)為是“無功能”的，盡管它們可以分泌完整的促性腺激素，因?yàn)樗鼈兺ǔ２粫?huì)導(dǎo)致臨床綜合征。有時(shí)，促性腺激素腺瘤主要分泌卵泡雌激素（FSH），但也分泌黃體生成素（LH），其數(shù)量高到足以提高血清促性腺激素水平，進(jìn)而可能導(dǎo)致某些特定癥狀的發(fā)展，如年輕女性卵巢過度刺激，或更少見的男性性早熟（precocious puberty ）或睪丸增大（testicular enlargement）。此外，在臨床分泌促性腺激素腺瘤中，血清LH:FSH比值(通常< 1.0)較低。α-亞基（subunit）測(cè)量也可能有助于術(shù)前診斷在臨床靜止性但有生化分泌的無功能性垂體腺瘤,因?yàn)?/span>一部分病例中，α-亞基（subunit）可能是促性腺激素腺瘤亞型唯一的生化標(biāo)記。此外,循環(huán)FSH,LH和α-亞基水平可以幫助這些患者進(jìn)行術(shù)后監(jiān)測(cè)。

組織病理學(xué)分類

世界衛(wèi)生組織2017年內(nèi)分泌腫瘤分類現(xiàn)在根據(jù)垂體激素和轉(zhuǎn)錄因子情況來定義包括無功能性腺瘤在內(nèi)的垂體腺瘤。值得注意的是，在這個(gè)分類系統(tǒng)中，免疫組織學(xué)分類（IHC）構(gòu)成了新的分類的基礎(chǔ)（new categorization），其中垂體腺瘤的腺垂體細(xì)胞系的命名（adenohypophyseal cell lineage designation）取代了“產(chǎn)生激素的垂體腺瘤（hormone-producing pituitary adenoma）”的概念-表1。

表1-根據(jù)腺垂體激素和轉(zhuǎn)錄因子對(duì)靜止型垂體腺瘤進(jìn)行分類。

事實(shí)上，無功能性垂體腺瘤的不同組織學(xué)亞型的普遍程度取決于免疫組化譜（IHC profile）的范圍。根據(jù)最近的一個(gè)大型回顧性病例研究，促性腺激素腺瘤是最常見的亞型，其次是促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤、PIT-1 (GH/泌乳素/促甲狀腺激素TSH)譜系和零細(xì)胞（null cell ）-圖2。

圖2.-根據(jù)垂體前葉激素和轉(zhuǎn)錄因子的免疫化學(xué)分析，無癥狀垂體腺瘤亞型的患病率。

無功能性垂體腺瘤（NFPA）的亞型

零細(xì)胞腺瘤和靜止性促性腺激素腺瘤

零細(xì)胞腺瘤（Null cell adenomas）和靜止性促性腺激素腺瘤(silent gonadotroph adenomas ，SGAs)以前被誤認(rèn)為是同一類型的腫瘤。在垂體病變的診斷中加入類固醇生成因子1型 (SF1)的免疫染色作為診斷工具顯示，許多LH/FSH免疫陰性腺瘤實(shí)際上是靜止性促性腺激素腺瘤(SGAs)，幾乎占切除的無功能性垂體腺瘤（NFPA）的80%。靜止性促性腺激素腺瘤(SGAs)與零細(xì)胞腺瘤的區(qū)別具有臨床意義，因?yàn)檎嬲?/span>零細(xì)胞腺瘤可能比靜止性促性腺激素腺瘤(SGAs)更具難治性和侵襲性。來自516例無功能性垂體腺瘤（NFPA）患者的回顧性病例研究的數(shù)據(jù)顯示，23%最初僅使用經(jīng)典垂體激素免疫組化而被歸類為零細(xì)胞腺瘤的腫瘤中，只有5%的腫瘤保留為真正的零細(xì)胞類型。事實(shí)上,免疫染色使用譜系-特異性（lineage-specific）標(biāo)記,即PIT-1[POU 1類同位序列編碼（coded by the POU class 1 homeobox 1 ） （POU1F1)基因]、類固醇生成因子1型 (SF1),TPIT [T-Box編碼轉(zhuǎn)錄因子19(TBX19)基因]和雌激素受體-α(ERα)，能對(duì)95%的病例提供腫瘤的重新分類。靜止性促性腺激素腺瘤(SGAs)患者, 雌激素受體-α(ERα)似乎男性再次干預(yù)（re-intervention）的預(yù)后因素，結(jié)合缺乏ERα表達(dá)和年紀(jì)輕是良好的預(yù)測(cè)難治性的標(biāo)記。

靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤

靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤(Silent corticotroph adenomas，SCAs)的特點(diǎn)是缺乏庫欣綜合征的臨床特征，伴有正常節(jié)律的皮質(zhì)醇分泌（完全靜止性）或ACTH升高(臨床靜止性)。目前，它們約占無功能性垂體腺瘤的15%，這一比例被低估了，因?yàn)椴]有廣泛應(yīng)用轉(zhuǎn)錄因子TPIT的免疫組化。TPIT是由促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞起源的前黑阿皮素原（proopiomelanocortin ，POMC ）譜系調(diào)節(jié)的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞的分化標(biāo)志。

靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（SCAs）常表現(xiàn)為與占位相關(guān)癥狀有關(guān)的大腺瘤。與靜止性促性腺激素腺瘤（SGAs）相比，靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（SCAs）以女性為主，多為巨型腺瘤，多伴有明顯的海綿竇浸潤。重要的是，無功能性垂體腺瘤（NFPA）中T2加權(quán)垂體MRI序列中存在多個(gè)微囊（multiple microcysts），是促腎上腺皮質(zhì)激素亞型所具有的高度特異性。

組織學(xué)上，靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（SCAs）可進(jìn)一步分為I型(密集顆粒型)和2型(稀疏顆粒型)。1型靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（SCAs）表現(xiàn)出強(qiáng)烈的ACTH免疫反應(yīng)活性，而2型靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（SCAs）類似于罕見的嫌色的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（chromophobe corticotroph adenoma ），表現(xiàn)為弱而局灶性ACTH免疫反應(yīng)活性。2 型靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（SCAs）似乎比1 型靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（SCAs）更為常見，而且與1 型靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（SCAs）相比，可能顯示更高的移行和增殖因子(migration and proliferation factors)表達(dá)。由于靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（SCAs）常是無功能的，需要注意的重要一點(diǎn)是，因?yàn)闆]有暴露于高循環(huán)糖皮質(zhì)激素水平所導(dǎo)致的促進(jìn)正常促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞胞質(zhì)（cytoplasm of normal corticotrophs）中細(xì)胞角蛋白細(xì)絲（cytokeratin filaments ）的玻璃樣沉著物（hyaline deposits），不存在Crooke的玻璃樣變（hyalinization）。

靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)閹煨啦〉倪^程已經(jīng)被描述，盡管這種現(xiàn)象涉及的機(jī)制還沒有被很好地理解。一個(gè)引人注目且目前最有可能的假設(shè)是，庫欣病的臨床表現(xiàn)取決于激素前體（pro-hormone）前黑阿皮素原（POMC ）在促腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中的加工。前激素轉(zhuǎn)化酶1/3 ( pro-hormone convertase 1/3, PC1/3)參與前黑阿皮素原（POMC ）轉(zhuǎn)化為成熟的、具有生物活性的ACTH的翻譯后過程。與同庫欣病相關(guān)的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤相比，靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（SCAs）顯示與前激素轉(zhuǎn)化酶1/3 （PC1/3）基因下調(diào)相關(guān)的PC1/3表達(dá)降低。

靜止性生長(zhǎng)激素腺瘤

靜止性生長(zhǎng)激素腺瘤（Silent somatotroph adenomas）是PIT1和GH免疫反應(yīng)性腫瘤，臨床和生物學(xué)上沒有肢端肥大癥的征象。在手術(shù)病例組中，約占所有垂體腺瘤的2%。靜止性生長(zhǎng)激素腺瘤患者通常術(shù)前GH和IGF-1水平正常，但“臨床靜止性”的病例報(bào)道極少，血清GH不被抑制，IGF-1水平升高。

根據(jù)低分子量細(xì)胞角蛋白染色的存在和模式，靜止性生長(zhǎng)激素腺瘤與分泌型生長(zhǎng)激素腺瘤腺瘤相似，分為密集顆粒型和稀疏顆粒型。與臨床上分泌功能性生長(zhǎng)激素腫瘤不同，靜止性生長(zhǎng)激素腫瘤更容易是稀疏顆粒型，具有更強(qiáng)的難治性行為，對(duì)生長(zhǎng)激素抑制素類似物的治療的效應(yīng)較低。此外，與分泌型腺瘤相比，靜止性生長(zhǎng)激素腺瘤在女性中更常見，發(fā)病年齡更年輕，體積較大，侵襲性更強(qiáng)，復(fù)發(fā)較早且較頻繁。

靜止性促甲狀腺激素腺瘤

靜止性促甲狀腺激素腺瘤（silent thyrotrophy adenomas）通常以變化的方式在免疫組織化學(xué)IHC上呈現(xiàn)TSHβ、α-亞基、和PIT-1表達(dá)。與功能性腺瘤相比，它們出現(xiàn)的頻率稍高一些，并且在治療結(jié)果和復(fù)發(fā)率方面表現(xiàn)類似。

靜止性泌乳素腺瘤

靜止性泌乳素腺瘤（silent lactrtroph adenomas）臨床上很少見。免疫組織化學(xué)泌乳素染色陽性，臨床無高泌乳素血癥征象，常伴有GH染色陽性(靜止性混合生長(zhǎng)激素養(yǎng)-泌乳素腺瘤。它們在免疫染色中也可以表達(dá)ERα。

PIT-1陽性多激素腺瘤

這些單形的（monomorphous）PIT-1陽性腺瘤(PIT-1 positive plurihormonal adenomas)，通常血清垂體激素陰性，以前稱為3型靜止性腺瘤。PIT-1陽性多激素腺瘤是一個(gè)獨(dú)特的實(shí)體，據(jù)報(bào)道具有難治性(aggressvie)行為。一個(gè)單中心回顧性病例研究報(bào)告，在13年的時(shí)間里，切除的垂體腫瘤中“3型靜止性腺瘤”患病率為0.9%。所有腫瘤均為大腺瘤，難治性，侵襲性，持續(xù)率、復(fù)發(fā)率高。有趣的是，這些腫瘤可能出現(xiàn)激素產(chǎn)生超量的臨床癥狀，如肢端肥大癥、甲狀腺功能亢進(jìn)或明顯的高泌乳素血癥。