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作者：Albert

導(dǎo)讀：非編碼區(qū)突變是否也會(huì)導(dǎo)致癌癥，始終是個(gè)未解之謎。本文將揭開一層神秘面紗——研究人員創(chuàng)建了一個(gè)突變數(shù)據(jù)庫，現(xiàn)在可以通過已知的生物學(xué)機(jī)制將其與癌癥風(fēng)險(xiǎn)掛鉤。

1 生命之書

多年來，人類基因組被視為一本生命之書，其中決定口才和經(jīng)商能力的基因部分盤踞著大量“亂碼”。包含用于制造細(xì)胞蛋白的代碼等可讀部分僅占10%；而其余90%則被稱為“垃圾DNA”，無法識別。

不過最新研究推翻了之前的無效論——許多非編碼區(qū)可不是無用的填充物，已被證明在調(diào)節(jié)基因活性方面起著關(guān)鍵作用——按需增減。那么問題來了：如果說編碼區(qū)突變導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生有缺陷的蛋白質(zhì)，那么非編碼區(qū)突變會(huì)怎樣？是否也會(huì)導(dǎo)致癌癥呢？

鑒于非編碼區(qū)同樣參與了基因調(diào)控，研究人員自然假設(shè)非編碼區(qū)突變通過干擾基因活性誘發(fā)癌癥。然而研究發(fā)現(xiàn)，情況通常并非如此，非編碼突變的生物學(xué)影響仍是未解之謎。近期，哈佛大學(xué)丹娜法伯癌癥研究院（Dana-Farber Cancer Institute）的研究人員在《Nature Genetics》上發(fā)表的論文——“Allelic imbalance of chromatin accessibility in cancer identifies candidate causal risk variants and their mechanisms”，則為其揭開了一層神秘面紗。

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01075-2

2 重大發(fā)現(xiàn)

通過將研究范圍縮小到非編碼區(qū)突變的特定DNA，他們發(fā)現(xiàn)在所研究的絕大多數(shù)病例中，這種突變具有表觀遺傳效應(yīng)（表觀遺傳是指DNA序列未發(fā)生變化，但基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳改變），即它們改變了DNA包裹的緊密程度，通過影響其與DNA其他部分或某些蛋白質(zhì)的結(jié)合程度，進(jìn)而影響癌癥基因活性。

這一發(fā)現(xiàn)首次揭示了一種普遍存在的生物學(xué)機(jī)制：非編碼區(qū)突變可以通過該機(jī)制影響患癌風(fēng)險(xiǎn)。它還為治療開辟了道路——通過破壞這種機(jī)制降低高危人群患某些癌癥的可能性。

研究人員表示：“研究已經(jīng)確定了基因組中大量可能與癌癥有關(guān)的突變，其挑戰(zhàn)性在于具體哪些變異會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)。我們的研究應(yīng)當(dāng)算作該領(lǐng)域的一項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)。”

3 突變會(huì)改變表達(dá)嗎？

為識別增加患癌風(fēng)險(xiǎn)的遺傳性（種系）突變，研究人員進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）——血液樣本達(dá)數(shù)萬至數(shù)十萬人，通過掃描基因組尋找突變或其他變異，這些突變或其他變異在癌癥患者中比在沒有這種疾病的人中更常見。

測試結(jié)果篩選出數(shù)千個(gè)突變，但其中只有一小部分是在基因組的編碼部分，相對容易與癌癥聯(lián)系起來，比如乳腺癌?！耙呀?jīng)確定了300多個(gè)與患癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的突變，”研究人員表示，“其中不到10%實(shí)際上在編碼區(qū)。其余的都在非編碼區(qū)，目前尚不清楚它們?nèi)绾斡绊懟及╋L(fēng)險(xiǎn)。

隨后，研究人員收集了兩組數(shù)據(jù)：

1 GWAS數(shù)據(jù)顯示特定類型癌癥的突變；

2 關(guān)于該癌癥類型的另一個(gè)基因組特征的數(shù)據(jù)——例如某些基因的活動(dòng)水平異常高或異常低。通過尋找這些數(shù)據(jù)集之間的重疊區(qū)域（即共定位）的過程中，研究人員可以確定突變是否與這些基因活性的上升或下降相對應(yīng)。如果存在這種關(guān)系，這將有助于解釋非編碼區(qū)突變導(dǎo)致癌癥。

然而，盡管對共定位投入了大量研究，卻很少發(fā)現(xiàn)這樣的對應(yīng)關(guān)系。“已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GWAS鑒定的大量突變根本沒有共定位基因，”研究人員表示：“在大多數(shù)情況下，與患癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的非編碼突變與公共數(shù)據(jù)集中記錄的基因表達(dá)[活性]變化不重疊。

4 舍遠(yuǎn)求近

既然此路不通，研究者嘗試了另一種更基本的方法——不是從非編碼區(qū)突變可能影響基因表達(dá)的前提開始，而是探尋它們?nèi)绾胃淖兤浼彝キh(huán)境——是否影響附近DNA包裹的緊密程度。

研究者表示：“我們假設(shè)，一旦發(fā)現(xiàn)這些突變對局部表觀遺傳學(xué)的影響——特別是它們是否導(dǎo)致附近的DNA更緊密或松散地纏繞——我們將能夠檢測到在基于表達(dá)的研究中不明顯的變化。”

他們的推理如下：“如果突變對患癌有影響，這種影響可能很微妙，無法在基因表達(dá)水平上捕獲，但也可能不會(huì)太微妙，無法在局部表觀遺傳學(xué)水平上捕獲——突變周圍發(fā)生的事情。”

就好像以前的研究試圖了解加州灌木叢火災(zāi)如何影響科羅拉多州天氣，而研究人員則希望看到“火災(zāi)”對它最近的“山坡”的影響。

為此，他們進(jìn)行了不同類型的疊加研究。他們收集了GWAS關(guān)于癌癥相關(guān)突變的數(shù)據(jù)和七種常見癌癥類型表觀遺傳變化的數(shù)據(jù)，并檢查了它們是否有重疊以及在哪里相交。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，“雖然大多數(shù)非編碼區(qū)突變對基因表達(dá)沒有影響，但其中大多數(shù)確實(shí)對局部表觀遺傳調(diào)節(jié)有影響，”Gusev說?！拔覀儸F(xiàn)在對絕大多數(shù)患癌風(fēng)險(xiǎn)突變?nèi)绾闻c癌癥掛鉤有一個(gè)基本的生物學(xué)解釋，而這樣的機(jī)制是前所未有的。

5 結(jié)語

通過上述方法，研究人員創(chuàng)建了一個(gè)突變數(shù)據(jù)庫，現(xiàn)在可以通過已知的生物學(xué)機(jī)制將其與患癌風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來。該數(shù)據(jù)庫可以作為研究藥物的起點(diǎn)，通過靶向該機(jī)制，可以降低個(gè)體患某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

“例如，如果我們知道某種轉(zhuǎn)錄因子（一種參與打開和關(guān)閉基因的蛋白質(zhì)）與癌癥相關(guān)突變相結(jié)合，我們就可以開發(fā)針對該因子的藥物，從而可能降低出生時(shí)患有該突變的人患癌癥的可能性，”研究人員表示。

參考資料：

https://medicalxpress.com/news/2022-06-mechanism-linking-mutations-dark-genome.html

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01075-2

注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

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