肝癌是一種非常兇險的癌癥，在所有癌癥中死亡率排第三。
肝癌對中國人的威脅又尤為巨大，全球每年一半以上的肝癌新發(fā)和死亡病例，都發(fā)生在中國[1]。
而對于肝癌的研究，尤其是對于肆虐東亞的乙型肝炎病毒導致的肝癌的研究，中國科學家必須義無反顧地挑在肩上。
去年八月，我們曾報道中國科學家在肝癌早診中取得突破。今天，國家蛋白質科學中心的賀福初院士、錢小紅教授和復旦大學的樊嘉院士，組成的聯(lián)合團隊，又在肝細胞癌（占到肝癌的90%）的治療中取得重大進展！
他們通過蛋白組學的方法，對110名肝細胞癌患者的肝癌組織和正常肝組織進行分析，鑒定出一個在肝癌的發(fā)生和轉移中，發(fā)揮了關鍵作用的蛋白SOAT1。將SOAT1用已有的藥物抑制后，肝細胞癌組織的生長便受到了極大的抑制。而且，這個靶點還被發(fā)現(xiàn)具有治療多種癌癥的潛力（如胃癌、腎癌、前列腺等）。相關研究發(fā)表在頂級學術期刊《自然》上[2]。
左：賀福初 中：錢小紅 右：樊嘉
大家都知道，癌癥越早發(fā)現(xiàn)越容易治療，而患者存活的時間也能更長。可即便如此，在肝癌早期進行過手術治療的患者，5年生存率也只有50%-70%[3]。對于很多預后很差的早期肝細胞癌患者，迫切需要找到新的輔助治療方法。
癌癥實際上是一種基因病。細胞基因突變以及表達模式的改變，導致了細胞信號通路的改變，進而促成了癌癥的發(fā)生。因此，尋找并靶向癌細胞特異的信號通路，是過去癌癥研究的主流。由此催生了癌癥的靶向治療，并促進了免疫治療的出現(xiàn)。
以往的研究大多集中在基因組和轉錄組層面，但實際上蛋白質才是生命活動的主要承擔者，DNA和RNA層面并不能展現(xiàn)癌細胞的全貌。因此，直接比較癌細胞和正常細胞蛋白組的變化，更能反映真實的情況。
而建成不久的國家蛋白質科學中心，在蛋白組學研究中擁有無與倫比的優(yōu)勢。
他們選擇了110名早期肝細胞癌患者的腫瘤切除組織，及相應的正常肝臟組織。運用質譜的方法檢測了這些組織的蛋白組。最終鑒定出了9252種蛋白，其中包括5847種磷酸化蛋白及其上的27651個磷酸化位點。隨后還對這些組織進行了基因組和轉錄組測序。
通過比較患者的臨床特征和蛋白組數(shù)據(jù)，研究人員將早期肝癌患者分為三類：S-I，S-II 和 S-III。我們前面提到過，早期肝細胞癌患者手術治療后，很大一部分仍然無法活超過5年。而這些不幸患者主要就是S-III型，占到了所有患者的30%。
相比S-I和S-II患者，S-III患者復發(fā)率更高，存活時間更短。而這次研究的一個主要目的，就是要幫助這些S-III患者，找到新的治療方法。
S-III患者手術后，預后也極差
研究人員對S-III患者的蛋白組學進行分析，希望能找到肝細胞癌的弱點。通過分析，發(fā)現(xiàn)S-III患者的腫瘤組織，與S-I，S-II相比，在蛋白水平上確實有很多不一樣的特征，與預后更差相關的分子信號更加強烈，很多腫瘤相關的蛋白水平也更高，而這些蛋白中很多是已知的藥物靶點。
尤其是一個叫SOAT1的蛋白表現(xiàn)最為突出，在所有更差預后的風險因子中排第一。
而這個SOAT1蛋白所參與的過程大家很熟悉，就是以心血管疾病中的首惡—膽固醇為底物，催化形成膽固醇脂。前面我們介紹過，降膽固醇藥物——他汀具有預防肝癌的功能，抑制膽固醇合成通路便能防癌。有意思的是，2016年中國科學家還發(fā)現(xiàn)，SOAT1的抑制劑類藥物阿伐麥布（一種降脂藥），可以助力免疫治療[4]。
而且，比較肝癌組織和正常肝臟組織，發(fā)現(xiàn)肝癌組織中SOAT1蛋白的含量明顯更高。此外，檢測244名肝癌患者，發(fā)現(xiàn)他們SOAT1基因的表達也被明顯上調。
這一切跡象都表明，SOAT1蛋白很可能在肝細胞癌中發(fā)揮了不光彩的作用。
為了證實SOAT1蛋白在肝細胞癌中的作用，研究人員將肝癌細胞中的SOAT1基因進行了敲除，發(fā)現(xiàn)癌細胞的增殖和遷移能力都受到了極大的抑制。而用SOAT1抑制劑阿伐麥布處理肝癌細胞，也得到了類似的結果。
研究人員還觀察到，當SOAT1被敲除或抑制后，癌細胞膜上很多重要的膽固醇脂類受體便大大減少了，而這些受體對癌細胞的生長和遷移是非常重要的。（這個研究其實也闡明了部分他汀抗癌的機制）
敲除或抑制SOAT1后，多種膜受體受影響
這些證據(jù)表明，SOAT1是通過促進膽固醇脂的合成，進而提高細胞上很多受體的數(shù)量，進而促進癌癥的發(fā)生與轉移。這實際上與酪氨酸激酶突變致癌的作用類似。
隨后，研究人員將人類肝細胞癌組織移植到小鼠上，然后用阿伐麥布進行處理，發(fā)現(xiàn)能明顯減少小鼠身上移植腫瘤的體積。這表明，SOAT1確實是一個治療肝細胞癌的潛力靶點。
阿伐麥布減小腫瘤體積
事實上，研究人員發(fā)現(xiàn)SOAT1不僅在肝癌中作惡，在其他腫瘤隊列中檢測還發(fā)現(xiàn)，SOAT1基因的高表達與甲狀腺癌、頭頸癌、胃癌、腎癌、前列腺癌、胰腺癌的不良預后都有關。
綜上所述，這些結果強烈顯示，SOAT1可能被廣泛用作多種腫瘤的預后生物標志物和治療靶點。
因此，這個研究的發(fā)現(xiàn)可能具有普適性，或將有助于更多類型腫瘤的治療。
編輯神叨叨
看來膽固醇真不是好東西啊，又是心血管疾病，又是癌癥......但是人類又不能少了它，又愛又恨
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參考資料：
[1] Yu L X, Schwabe R F. The gut microbiome and liver cancer: mechanisms and clinical translation[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2017, 14(9): 527
[2] Ying Jiang et al. Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma.Nature, 2019, DOI.org/10.1038/s41586-019-0987-8
[3] Galle P R, Forner A, Llovet J M, et al. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Hepatology, 2018, 69(1): 182-236.
[4] Yang W, Bai Y, Xiong Y, et al. Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism[J]. Nature, 2016, 531(7596): 651-655.
