進(jìn)入21世紀(jì)，雖然免疫治療飛速發(fā)展，多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑接連獲批，但是我們對免疫系統(tǒng)和癌癥之間曠日持久的戰(zhàn)爭，仍所知甚少。
以至于已經(jīng)有無數(shù)的患者用過免疫治療，但是這個(gè)領(lǐng)域仍舊不停地涌現(xiàn)一些刷新我們認(rèn)知的新發(fā)現(xiàn)。
這不，今天又有一個(gè)。
由美國埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院Haydn Kissick領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，今天在頂級期刊《自然》發(fā)表重要研究成果。
他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤中竟然存在干細(xì)胞樣CD8 T細(xì)胞，而且它們與一些抗原呈遞細(xì)胞（APC）聯(lián)合抱團(tuán)，組成一個(gè)個(gè)獨(dú)立的抗癌“根據(jù)地”[1]。
更重要的是，研究人員推測，T細(xì)胞對腫瘤的殺傷力降低，根本不在于檢查點(diǎn)陽性的耗竭T細(xì)胞太多，或者腫瘤的PD-L1的表達(dá)水平太高，而是干細(xì)胞樣CD8 T細(xì)胞組建的抗癌“根據(jù)地”太少[1]。
這在一定程度上刷新了我們對腫瘤免疫的認(rèn)知。
同期發(fā)表的評論文章認(rèn)為[2]，這個(gè)研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)腫瘤中浸潤性T細(xì)胞的全新來源，或許會(huì)改變現(xiàn)行免疫治療模式。
沒有干細(xì)胞樣T細(xì)胞（a）和有干細(xì)胞樣T細(xì)胞（b）的腫瘤
Kissick是埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院的助理教授，他的研究方向是泌尿系統(tǒng)腫瘤和免疫治療。他一直在關(guān)注免疫治療的研究進(jìn)展。
他注意到，現(xiàn)在學(xué)界都知道腫瘤中浸潤性T細(xì)胞的多寡，與腫瘤患者的生存獲益和免疫治療的響應(yīng)程度密切相關(guān)[3-5]。這個(gè)相關(guān)性，引出一個(gè)問題，“為什么有些腫瘤的浸潤T細(xì)胞多，有些那么少”？
為了搞清楚上面的問題，Kissick和他的團(tuán)隊(duì)開始了自己的研究。
左到右：Carey Jansen, Nataliya Prokhnevska, Hadyn Kissick和Viraj Master
（圖源：埃默里大學(xué)）
他們收集了一些腎癌患者的腫瘤組織，然后用流式細(xì)胞術(shù)分析腫瘤組織中癌細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞的狀況。這一通分析獲得的第一個(gè)數(shù)據(jù)是，在所有患者的腫瘤組織中，CD8 T細(xì)胞占比在0.002%到20%以上。
再結(jié)合患者的疾病進(jìn)展?fàn)顩r來看，那些CD8 T細(xì)胞占比在2.2%以下的腎癌患者，術(shù)后進(jìn)展速度快了4倍。而且，CD8 T細(xì)胞的占比，與其他的臨床數(shù)據(jù)都沒有相關(guān)性。這就意味著，有一種不為人知的機(jī)制，在調(diào)控腫瘤中CD8 T細(xì)胞的數(shù)量。
CD8 T細(xì)胞的數(shù)量，以及與預(yù)后的關(guān)系
Kissick團(tuán)隊(duì)推測，腫瘤中CD8 T細(xì)胞的比例，可能與腫瘤中T細(xì)胞的組成有關(guān)。于是他們以T細(xì)胞相關(guān)的重要蛋白分子為錨點(diǎn)，細(xì)致地檢視了T細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)、共刺激因子和重要的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。
他們首先是發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)PD-1、CTLA4和TIM3等免疫檢查點(diǎn)分子的耗竭性CD8 T細(xì)胞。它們的出現(xiàn)再正常不過了。
但是，他們還發(fā)現(xiàn)了一群免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)水平低，共刺激分子CD28和轉(zhuǎn)錄因子TCF1表達(dá)水平高的CD8 T細(xì)胞?？吹絋CF1讓Kissick眼前一亮，因?yàn)樗莻€(gè)干細(xì)胞樣T細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[6]。
隨后，Kissick等證實(shí)，他們找到的TCF1表達(dá)水平高的CD8 T細(xì)胞，確實(shí)具備干細(xì)胞的能力，可以分化成表達(dá)免疫檢查點(diǎn)的終末殺傷性T細(xì)胞。而且腫瘤內(nèi)T細(xì)胞反應(yīng)的強(qiáng)度，與具備干細(xì)胞特性的TCF1 T細(xì)胞群體產(chǎn)生終末分化T細(xì)胞的能力有關(guān)。
為了證實(shí)腫瘤中確實(shí)存在上述兩個(gè)不同的CD8 T細(xì)胞群體，Kissick團(tuán)隊(duì)甚至還從表觀遺傳學(xué)的角度分析了它們的差異。最終確認(rèn)，腫瘤中實(shí)實(shí)在在地存在兩種不同類型的CD8 T細(xì)胞，一種有增殖的能力，一種有殺傷癌細(xì)胞的能力。
論文首頁
在腫瘤里面發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞樣CD8 T細(xì)胞，出乎Kissick團(tuán)隊(duì)研究人員的意料。畢竟之前的小鼠模型研究認(rèn)為，此類細(xì)胞只存在于淋巴結(jié)樣組織中[6]。
這個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)，讓Kissick意識到，腫瘤里面可能有某種特殊環(huán)境，在默默支持干細(xì)胞樣CD8 T細(xì)胞的生存。他們把目標(biāo)定在了抗原呈遞細(xì)胞上。
在系統(tǒng)地分析抗原呈遞細(xì)胞的數(shù)量之后，他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤中干細(xì)胞樣CD8 T細(xì)胞的數(shù)量與樹突狀細(xì)胞之間存在顯著的相關(guān)性，而巨噬細(xì)胞之間沒有相關(guān)性。
不過數(shù)據(jù)上的相關(guān)性，并不能直觀的反應(yīng)抗原呈遞細(xì)胞與干細(xì)胞樣CD8 T細(xì)胞之間的位置關(guān)系。為了看清二者之間的關(guān)系，Kissick團(tuán)隊(duì)用了免疫熒光標(biāo)記技術(shù)。從標(biāo)記的結(jié)果來看，干細(xì)胞樣CD8 T細(xì)胞的生存環(huán)境有個(gè)特點(diǎn)：每10000平方微米的范圍之內(nèi)至少有5個(gè)攜帶MHC-II的抗原呈遞細(xì)胞。
干細(xì)胞樣T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞的位置關(guān)系
相較而言，不表達(dá)TCF1的非干細(xì)胞樣CD8 T細(xì)胞的分布，就沒有這個(gè)特點(diǎn)。而且多種腫瘤組織均存在這個(gè)分布現(xiàn)象。
根據(jù)這個(gè)結(jié)果，研究人員認(rèn)為，抗原呈遞細(xì)胞為干細(xì)胞樣CD8 T細(xì)胞提供適宜的生存空間，而干細(xì)胞樣CD8 T細(xì)胞就在這個(gè)小空間里分化成殺傷性T細(xì)胞，維持腫瘤的免疫應(yīng)答。
最后，他們在人體腫瘤樣本中檢驗(yàn)了他們的這一新發(fā)現(xiàn)。在26個(gè)腫瘤樣本的10萬多個(gè)視野中，研究人員發(fā)現(xiàn)，無論患者的腫瘤中CD8 T細(xì)胞的浸潤程度如何，通常都能確定幾個(gè)MHC-II密集區(qū)域，TCF1陽性的CD8 T細(xì)胞穩(wěn)坐其中。不過，那些疾病沒有進(jìn)展的患者，MHC-II密集區(qū)域明顯更多。
進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，MHC-II密集區(qū)域少的患者無進(jìn)展生存期明顯要短很多，而且這個(gè)因素的影響還獨(dú)立于PD-L1的表達(dá)水平。
MHC-II的多寡與預(yù)后的關(guān)系
他們還專門分析了III期患者的術(shù)后存活情況，發(fā)現(xiàn)術(shù)后約50%患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，這些患者腫瘤內(nèi)MHC-II密集區(qū)域不足沒出現(xiàn)進(jìn)展患者的十分之一。
Kissick認(rèn)為，這表明腫瘤為了逃避CD8 T細(xì)胞的破壞，它必須阻止干細(xì)胞樣CD8 T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)組建抗癌“根據(jù)地”，甚至那些難治的腫瘤也找到了破壞抗癌“根據(jù)地”的方法。
“淋巴結(jié)就像干性T細(xì)胞的大本營，我們也一直以為干性T細(xì)胞會(huì)穩(wěn)坐淋巴結(jié)中，遠(yuǎn)程指揮戰(zhàn)斗。”本研究第一作者Carey Jansen博士說[7]，“讓我們沒想到的是，免疫系統(tǒng)似乎在腫瘤內(nèi)部建立了一個(gè)前哨基地?！?/p>
“這個(gè)研究意義重大?！北狙芯繀⑴c者之一，埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)泌尿外科教授Viraj Master說[7]，“很多腎癌患者即使做了根治性手術(shù)，仍會(huì)復(fù)發(fā)。有了這個(gè)研究進(jìn)展，我們就可以據(jù)此判斷哪些患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，就給予適當(dāng)?shù)闹委煛?/strong>這可以避免過度治療。”
實(shí)際上，從免疫治療的角度講，這個(gè)研究還可以輔助篩選患者，腫瘤組織呈TCF1陽性的患者，響應(yīng)免疫治療的可能性也更高。這一點(diǎn)對于那些不適合手術(shù)的患者而言，尤其重要。
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參考資料：
[1].Caroline S. Jansen, Nataliya Prokhnevska, Viraj A. Master, et al. An intra-tumoral niche maintains and differentiates stem-like CD8 T cells[J]. Nature, 2019. DOI：10.1038/s41586-019-1836-5
[2].Suman Kumar Vodnala, Nicholas P. Restifo, et al. Identifying the source of tumour-infiltrating T cells[J]. Nature, 2019. DOI：10.1038/d41586-019-03670-6
[3].Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome[J]. Science, 2006, 313(5795): 1960-1964.
[4].Pagès F, Berger A, Camus M, et al. Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer[J]. New England journal of medicine, 2005, 353(25): 2654-2666.
[5].Eroglu Z, Zaretsky J M, Hu-Lieskovan S, et al. High response rate to PD-1 blockade in desmoplastic melanomas[J]. Nature, 2018, 553(7688): 347.
[6].Im S J, Hashimoto M, Gerner M Y, et al. Defining CD8 T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy[J]. Nature, 2016, 537(7620): 417.
[7].https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-12/ehs-ioi121019.php
本文作者 | BioTalker
