患者王某，女性，43歲，已婚，漢族，農(nóng)民，辛集市人，主因言行異常、情緒異常、易激惹半月于2016-04-05 16:04入院。
患者緣于半月前與兒子生氣（兒子不學(xué)習(xí)，去網(wǎng)吧）后家屬發(fā)現(xiàn)其反應(yīng)遲鈍，跟患者說話半天無反應(yīng)，認(rèn)為其出現(xiàn)聽力下降，大聲說話患者仍反應(yīng)遲鈍，不能正常交流，并出現(xiàn)言語紊亂，答非所問，語無倫次，說話別人無法理解，脾氣大，易激惹，尤其是別人不理解自己的話是情緒激動，罵人，說臟話，有時有沖動行為，打自己的愛人，患者無肢體活動障礙，無惡心嘔吐，無發(fā)熱，當(dāng)?shù)夭轭^顱MRI示雙側(cè)顳葉及左側(cè)頂葉異常信號，后就診省內(nèi)某家醫(yī)院住院治療（具體不詳），因患者無法配合治療，在病房內(nèi)反復(fù)大喊大叫，沖動，不停大聲的自言自語，自動出院。回家后出現(xiàn)不認(rèn)識家人，穿衣服分不清楚正反，夜間睡眠差，有時整晚折騰，不讓家人睡覺，反復(fù)在屋中走動，要求出去散步，因在夜間家人不答應(yīng)就大發(fā)脾氣，遂強制帶到來我科門診就診，考慮腦器質(zhì)性精神障礙，因科室無單人病房拒絕住院，給予奧氮平2.50mg 口服晚一次，精神癥狀無改善，反復(fù)說無意義的詞匯，不讓家人靠近自己，不進食，故來我科住院治療。
發(fā)病以來，患者神志清楚，精神差，睡眠差，飲食差，二便正常，體重正常。
既往史：
剖宮產(chǎn)術(shù)20年；
“高血壓”病史10年，最高160/110mmHg, 平時口服“酒石酸美托洛爾 25mg 日二次”；
“糖尿病”病史4年，口服“黃連降糖舒，二甲雙胍緩釋片”。
雙耳聽力下降病史3年。
目前所有藥物因精神異常拒絕服藥。
無輸血史，無中毒史。
無藥物、食物過敏史。
個人史：生于原籍，久居本地，未到過疫區(qū)及牧區(qū)。無疫區(qū)居住史，無疫水、疫源接觸史，無吸煙史，無飲酒史，無放射物、毒物接觸史。否認(rèn)性病冶游史。
婚姻史：適齡結(jié)婚，育1子0女，兒子健康情況：良好，配偶健康情況：良好。
月經(jīng)生育史：月經(jīng)史不詳，愛人訴其平素經(jīng)期規(guī)律，目前未絕經(jīng)。孕1產(chǎn)1，足月產(chǎn)1次，流產(chǎn)0次。
家族史：家族中無相關(guān)疾病記載，否認(rèn)家族中有傳染病及遺傳病史。
查體：T：36.3℃；P：74次/分；R：18次/分；Bp：136/78mmHg，身材相對矮小，152cm，37.5kg，神志清楚，情緒緊張，一旦有人靠近自己就大喊大叫，緊張，害怕，查體不合作。部分感覺性、運動性失語，言語紊亂，表達(dá)困難，答非所問。額紋基本對稱，雙側(cè)鼻唇溝等深，四肢可自主活動。余查體均不配合。
血細(xì)胞分析：白細(xì)胞計數(shù)5.3*×10^9/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)0.514，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)0.430，紅細(xì)胞計數(shù)4.22*×10^12/L，血紅蛋白118g/L，紅細(xì)胞分布寬度16.1%，血小板計數(shù)370*×10^9/L；
尿常規(guī):潛血1+(Ca25)Ery/uL，蛋白質(zhì)2+(1.0)g/L，葡萄糖1+(5.6)mmol/L；
便常規(guī)：隱血(免疫法)+，余結(jié)果未見異常；
血沉：31mm/h；
血乳酸：3.5mmol/l（未運動）；
凝血七項:未見明顯異常；
甲功五項：總T3 0.74ng/ml，余未見異常；
電解質(zhì)+肝腎功能+心肌酶+腦卒中篩查：血糖11.02mmol/L，甘油三酯1.71mmol/L，總膽固醇6.34mmol/L，低密度脂蛋白4.80mmol/L，脂蛋白A339.6mg/L，AST/ALT1.36，乳酸脫氫酶394.0U/L，羥丁酸脫氫酶298.0U/L，肌酸激酶344.0U/L，肌酸激酶同工酶31.0IU/L，超敏C反應(yīng)蛋白4.87mg/L，同型半胱氨酸15.22umol/L；
貧血三項+腫瘤五項：未見明顯異常；
經(jīng)胸超聲心動圖提示：主動脈瓣輕度返流，二尖瓣輕度返流，三尖瓣中度返流，左室舒張功能輕度減低（因患者肺氣干擾明顯，檢查切面顯示欠清，主肺動脈分支顯示不清，建議動態(tài)觀察，必要時進一步檢查，或病情平穩(wěn)后復(fù)查）。
心電圖：竇性心律，電軸不偏，ST-T改變，異常心電圖。
胸部正位：兩肺上野多發(fā)點狀高密度影，體表異物？請結(jié)合臨床。
經(jīng)顱多普勒超聲：腦動脈超聲未見明顯異常。
腦電圖：全導(dǎo)可見陣發(fā)中量6Hz左右中幅慢波，不正常腦電圖，建議結(jié)合臨床。
丙肝抗體、梅毒抗體、艾滋病抗體未見異常
乙肝五項、丙肝核心抗原未見異常
抗核抗體20項：未見異常。
可惜的是，在2016-4-7及2016-4-11兩次擬行磁共振檢查，檢查前分別給予氟哌啶醇、異丙嗪、咪達(dá)唑侖、地西泮等藥物治療，患者均不能配合磁共振檢查，不能入睡，后家屬拒絕進一步檢查。
腰穿也是同樣的原因不能完成。
病情演變1:
患者出院后一直應(yīng)用異丙嗪片25.00mg口服晚一次，二甲雙胍緩釋片0.5g日三次，丁苯酞軟膠囊200.00mg口服日三次，奧氮平片10mg口服晚一次，維生素C片0.20g口服日三次，輔酶Q10軟膠囊10.00mg口服日三次，氯硝西泮片1.00mg口服晚一次，癥狀控制相對穩(wěn)定，情緒好轉(zhuǎn)，能部分聽懂他人言語。能部分配合檢查，前來我院查磁共振。
圖像如下：
可惜的是，尚未完成頭MRA及MRS檢查，患者躁動，不能配合。
病情演變2:
主因情緒激動、不能聽懂他人言語1周于2016-10-31 10:48第二次入院。
患者于1周前因家中有事（門前修路自覺心煩，孩子不愿意上學(xué)患者著急生氣）后出現(xiàn)情緒激動，脾氣暴躁，在屋內(nèi)來回走動，聽不懂他人言語，加量奧氮平至5mg晚一次、并應(yīng)用丁苯酞氯化鈉后，患者情緒激動好轉(zhuǎn)，但仍不能聽懂他人言語，容易哭泣，有時有發(fā)作性扭頭，問話不答，十幾秒鐘癥狀緩解，但反復(fù)發(fā)作，無明顯規(guī)律，無肢體抽搐，無大小便失禁，無口吐白沫，為求進一步診治而來我院，門診以“器質(zhì)性精神障礙”收入病房。發(fā)病以來，患者神志清楚，精神欠佳，情緒激動，睡眠正常，飲食正常，二便正常，體重正常。
查體：T：36.4℃；P：86次/分；R：20次/分；Bp：116/94mmHg，神清，查體欠合作。完全感覺性失語，能言語，反復(fù)說自己“沒有事，什么事都沒有”，雙瞳孔正大等圓，，對光反射靈敏，額紋對稱，鼻唇溝基本等深，張口伸舌不合作。四肢均能自主活動，肌張力基本正常，雙側(cè)病理征陰性。
輔助檢查：
血氣分析回報：pH7.32，pCo2 37.4mmHg，PO2 84.5mmHg；
血乳酸：4.2mmol/l（未運動）
反復(fù)在樓道中活動后 8.8mmol/l
尿常規(guī)：蛋白質(zhì)1+(0.3)g/L，余指標(biāo)正常；
血細(xì)胞分析：白細(xì)胞計數(shù)6.7*10^9/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)0.648，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)0.303，紅細(xì)胞計數(shù)3.92*10^12/L，血紅蛋白112g/L，血小板計數(shù)444*10^9/L；
血沉：33mm/h；
肝功能、心肌酶、腎功能、電解質(zhì)、腦卒中篩查：鉀5.31mmol/L，血糖7.46mmol/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶11.4U/L，AST/ALT1.24，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶58U/L，超敏C反應(yīng)蛋白7.14mg/L，同型半胱氨酸23.23umol/L，余指標(biāo)正常；
甲功五項：總T3 0.61ng/ml，余指標(biāo)正常；
貧血三項：維生素B12>1500pg/ml，余指標(biāo)正常；
凝血七項：D-二聚體236ng/ml，余指標(biāo)正常；
激素六項：睪酮0.01ng/ml，余指標(biāo)正常；
腫瘤五項未見異常。
單純皰疹病毒抗體、EB病毒抗體、巨細(xì)胞病毒抗體IgG、IgM：均未見異常。
胸片：心肺未見異常。
心電圖：竇性心律、電軸不偏，ST-T改變，異常心電圖；
心臟彩超：主動脈瓣輕度返流，二尖瓣輕-中度返流，三尖瓣輕-中度返流，左室舒張功能輕度減低；經(jīng)顱多普勒：腦動脈硬化頻譜形態(tài)改變；
頭MRI+MRA+DWI+MRS：雙側(cè)枕葉、頂葉、左側(cè)顳葉異常信號；左側(cè)額葉及右側(cè)基底節(jié)小軟化灶；雙側(cè)額頂葉腦白質(zhì)小缺血灶；腦萎縮；空蝶鞍；顱腦磁共振血管（動脈）成像示腦動脈粥樣硬化，雙側(cè)頸內(nèi)動脈C7段局限性稍膨隆。波譜分析：左側(cè)枕葉NAA/Cr為0.71，Cho/Cr為0.97，mI/Cr為0.63，可見高大的乳酸峰。結(jié)合平掃，考慮線粒體腦病可能性大
雙側(cè)頸動脈彩超：左側(cè)球部斑塊，右椎動脈全程狹窄（生理性），右鎖骨下動脈起始處斑塊。
擬行腰穿及基因檢測，腰穿患者及家屬不同意，也不配合。肌肉活檢也不同意。
基因檢測家屬說考慮，但患者應(yīng)用改善癥狀藥物后癥狀有所緩解，家屬再次猶豫。
以下是患者本次入院的磁共振圖像。
發(fā)言與討論：
李艷敏 醫(yī)大一院：病例特點總結(jié)
1患者中年女性，急性起病
2 急性起病，以精神障礙、失語為主要特征，隨后出現(xiàn)癲癇發(fā)作
3 既往高血壓，糖尿病、聽力減退病史
4 查體：生命體征相對穩(wěn)定，身材相對矮小，神志清楚，情緒緊張，查體欠合作。雙耳聽力似有減退，感覺性、運動性失語，言語紊亂，表達(dá)困難，答非所問。四肢均可自主活動，雙側(cè)病理征陰性
5 輔助檢查：
頭顱MRI（2016-03-26 辛集市第一醫(yī)院）示雙側(cè)顳葉及左側(cè)頂葉異常信號。
頭MRI+MRA+DWI+MRS（2016-11-2）：雙側(cè)枕葉、頂葉、左側(cè)顳葉異常信號，考慮線粒體腦病可能性大；左側(cè)額葉及右側(cè)基底節(jié)小軟化灶；雙側(cè)額頂葉腦白質(zhì)小缺血灶；腦萎縮；空蝶鞍；顱腦磁共振血管（動脈）成像示腦動脈粥樣硬化，雙側(cè)頸內(nèi)動脈C7段局限性稍膨隆。波譜分析：左側(cè)枕葉NAA/Cr為0.71，Cho/Cr為0.97，mI/Cr為0.63，可見高大的乳酸峰。
血乳酸：4.2mmol/l（未運動）
反復(fù)在樓道中活動后 8.8mmol/l
丙肝抗體、梅毒抗體、艾滋病抗體未見異常
乙肝五項、丙肝核心抗原未見異常
抗核抗體20項：未見異常。
單純皰疹病毒抗體、EB病毒抗體、巨細(xì)胞病毒抗體IgG、IgM：均未見異常。
腫瘤五項及胸腔、腹腔、盆腔腫瘤篩查未見異常。
李艷敏 醫(yī)大一院：定位診斷：
感覺運動性失語、癲癇發(fā)作：額葉、顳葉、頂葉皮層
情緒障礙及精神癥狀：邊緣系統(tǒng)
定性診斷：
遺傳性疾病
MELAS可能性大
李曉強邢臺三院：游走性病灶，層狀壞死，mrs應(yīng)該支持，還是考慮melas可能性大。
建議肌肉活檢，查基因。
查自免腦抗體除外自免腦
李艷敏 醫(yī)大一院： 一、MELAS影像學(xué)檢查及特點
好發(fā)于腦的后部（枕葉、頂葉或顳葉），少數(shù)累及基底節(jié)區(qū)、丘腦、小腦、腦干及額葉，一般局限在皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)，深部白質(zhì)較少受累，呈腦回樣異常信號影。
急性期病變在平掃T2WI 和FLAIR 序列最敏感，呈高信號，可見腦皮質(zhì)增厚，增強掃描局部呈輕度腦回樣強化；慢性期T1WI 及T2WI 無明顯異常，F(xiàn)LAIR 可呈高信號， 增強掃描呈軟化灶樣改變，病變區(qū)及邊緣無強化，若急性發(fā)作，可見新舊病變交替樣改變，病灶可向周圍腦組織蔓延，有一定的提示意義。DWI 往往表現(xiàn)為皮質(zhì)及皮質(zhì)下高信號，而ADC 值隨著病變所處的不同時期呈交替性變化。急性期病變ADC 值通常正常甚至出現(xiàn)輕度增高，提示病變的水腫類型主要為血管源性水腫；1 周后ADC 值輕度減低， 可能是由于皮質(zhì)能量供應(yīng)不足，腦組織缺血、缺氧導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫，從而出現(xiàn)ADC 值降低；隨后由于出現(xiàn)皮質(zhì)萎縮和多發(fā)腦軟化灶，引起ADC 值增高；急性期治療后（>25 d）ADC 值可恢復(fù)正常。急性期MRA 提示病變區(qū)血管增多、增粗，這與急性期乳酸血癥導(dǎo)致血管舒張、灌注增高有關(guān)， 罕有病變區(qū)供應(yīng)血管狹窄或閉塞，這些均有助于與缺血性梗死相鑒別。
MRS 檢查在1.33ppm 位置附近出現(xiàn)倒置的雙Lac 峰，比DWI 出現(xiàn)異常高信號的時間要早2 周，NAA/Cr 及NAA 峰值略顯減低或正常，Cho 及Cr 峰值正常。正常腦組織及腦脊液均檢測到乳酸峰，提示機體無氧代謝程度在增加，此對臨床診斷意義更大。
李艷敏 醫(yī)大一院：主要的影像鑒別診斷如下：
1、腦梗死一般年紀(jì)較大，多有心臟病、高血壓等基礎(chǔ)?。籇WI 序列高信號與供應(yīng)血管分布區(qū)相一致，急性期ADC 圖呈明顯低信號，MRA 檢查可見相應(yīng)供血血管纖細(xì)、狹窄或閉塞改變。
2、單純皰疹病毒腦炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的病毒感染性疾病。多有頭痛、發(fā)熱、腦膜刺激癥等前驅(qū)癥狀，常累及大腦顳葉、額葉及邊緣系統(tǒng)，很少跨葉；MRI表現(xiàn)為稍長T1 稍長T2 信號，發(fā)病早期DWI 呈明顯高信號，ADC 圖呈低信號，隨著時間延長，DWI 信號減低。
3、副腫瘤邊緣葉腦炎受累及的部位以邊緣葉最常見，MRI 表現(xiàn)為受累腦組織的T2WI 呈輕度高信號，F(xiàn)LAIR 顯示病灶比T2WI 清楚，增強掃描呈不強化或只有輕度小斑片狀強化。
4、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的MRI 平掃呈長T1 長T2 信號，F(xiàn)LAIR 呈高信號, 部分內(nèi)見小片低信號， 梯度回波序列可見大小不等的出血灶；增強后影像呈輕度片樣強化或腦回樣強化。CTA 和MRA 主要表現(xiàn)為受累血管的狹窄或閉塞, 慢性病灶可見側(cè)支循環(huán)形成。
5、克雅氏病的特征性腦電圖為高幅三相、雙相或多相尖波及尖-慢綜合波，但在早期和晚期常缺如；國內(nèi)外研究者普遍認(rèn)為DWI 在克雅氏病的早期診斷中比腦電圖和腦脊液14-3-3 蛋白更敏感，DWI?？汕宄@示大腦皮質(zhì)和基底節(jié)信號改變，大腦皮質(zhì)高信號呈“花邊征”。
李艷敏 醫(yī)大一院：二、電生理檢查
1、肌電圖為常用首選檢查之一,臨床有肌無力、肌萎縮等肌病表現(xiàn)時肌電圖檢查尤其重要。多數(shù)為肌源性改變,少數(shù)病例也可見神經(jīng)源改變或兩者兼有,偶見線粒體腦病患者肌電圖正常。一些以腦病為主要表現(xiàn)的患者,肌電圖亦可見到神經(jīng)源或肌源性改變。
2、腦電圖在伴有抽搐、癲癇樣發(fā)作的線粒體腦病具有重要意義,其中以皮層損害為主的MELAS、MERRF、Alpers病不僅具有彌散全腦性腦電失律,亦可有局灶性改變,特別可見癲癇腦電圖特有的棘慢波綜合、尖波慢波綜合。而Leigh病、KSS和Menke病的腦電圖改變則相對較輕,局灶或特征性改變較少。有些患者發(fā)病之初,雖有發(fā)作性頭痛,尚未出現(xiàn)腦損害,腦電圖不僅可見彌散性全腦失律,亦可見明顯局灶性病變,而線粒體肌病CPEO的腦電圖卻較少有陽性所見。
3、心電圖檢查對KSS具有重要診斷意義。對母系遺傳線粒體肌病合并心臟病變也具有重要輔助診斷意義。
4、血清乳酸檢查
線粒體疾病血清乳酸值的升高也是重要診斷篩選指標(biāo)。安靜狀態(tài)乳酸值若大于1.8～2.0 ,即為異常。特別是運動后乳酸值升高更有意義。
血清乳酸與丙酮酸的比值異常被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)氧化還原代謝的指標(biāo)。此比值小于20為正常,在呼吸鏈缺陷時升高。
通常情況下腦脊液乳酸值低于血清值,病理狀態(tài)下可升高,僅見于MELAS等腦組織損害明顯疾病,其他類型線粒體疾病可見血清乳酸升高而腦脊液乳酸值無明顯升高。
5、分子生物學(xué)進展和基因檢測方法
mtDNA A3243G 最常見 約占60-80%；
mtDNA T3271C，約占10%
還有T3291C, C3256T, A3260C.
當(dāng)細(xì)胞中mtDNA A3243G的突變率在70%以上時，往往造成較嚴(yán)重的線粒體腦肌病如MELAS、MERRF、CPEO等，而當(dāng)患者血液中該突變低于30%時則多表現(xiàn)為糖尿病，且多伴隨聽力損傷。
基本原理：A3243G突變影響tRNA Leu(UUR)的空間結(jié)構(gòu)，降低了tRNA Leu(UUR)的氨基?；芰Γ煌瑫r也造成tRNA Leu(UUR)反密碼子環(huán)上搖擺堿基(34U)的?；撬嵝揎椚毕?，影響該tRNA上反密碼子的結(jié)合識別作用，使得線粒體蛋白合成受限。此外，A3243G突變還影響了線粒體長片段轉(zhuǎn)錄前體產(chǎn)物RNA19的剪切和加工，造成呼吸鏈復(fù)合物的活性和功能下降，最終導(dǎo)致線粒體功能障礙。
mtDNA突變所導(dǎo)致的線粒體呼吸鏈功能缺陷和氧化磷酸化障礙是線粒體腦肌病發(fā)病的根本病因。線粒體腦肌病相關(guān)的線粒體mtRNA突變，可通過影響mtRNA的高級結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄后加工及堿基修飾，引起mtRNA穩(wěn)定性下降，影響線粒體整體蛋白合成的效率和準(zhǔn)確性，造成4個mtDNA參與編碼的復(fù)合物（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ）的活性和功能均下降；而位于呼吸鏈復(fù)合物亞基的編碼基因上的點突變，則可直接影響相應(yīng)復(fù)合物的生物學(xué)功能，造成其他相關(guān)呼吸鏈復(fù)合物的工作效率也下降。
突變造成基因產(chǎn)物數(shù)量和功能發(fā)生改變，導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)等相關(guān)細(xì)胞的線粒體呼吸鏈缺陷和氧化磷酸化障礙，使得生成的ATP降低，造成區(qū)域神經(jīng)元能量代謝失衡，引起全身多系統(tǒng)、多器官能量供應(yīng)障礙。同時，氧化磷酸化的缺陷導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基過量產(chǎn)生，損傷細(xì)胞內(nèi)和線粒體的蛋白質(zhì)、脂類和DNA大分子，造成線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔道開放，啟動細(xì)胞凋亡途徑，引起相關(guān)腦組織的壞死和功能衰退，還可累及心肌、內(nèi)分泌、消化泌尿循環(huán)、視聽覺等系統(tǒng)，表現(xiàn)為線粒體腦肌病。
李艷敏 醫(yī)大一院：其實這個患者給我們造成了很大的困擾，從一開始嚴(yán)重的精神癥狀，擾亂病房，不能配合各種檢查，到后邊的依從性差，復(fù)發(fā)了才來進一步檢查，這在我們臨床中都很常見。
李曉強邢臺三院：臨床確實會疑惑，因為melas以精神癥狀起病的很少見。
卜一 承德附屬醫(yī)院：想問問基因陰性的melas如何解釋呢？
卜一 承德附屬醫(yī)院：
我曾經(jīng)也管過一例melas患者，暫且這么診斷，他家里不做病理，其他的影像學(xué)，臨床表現(xiàn)，波譜都特符合，就是基因陰性
董玉娟 省三院：可以通過測定血清和腦脊液中乳酸、丙酮酸水平作為輔助診斷。疲勞試驗可作為簡便易行的篩選試驗。對MELAS篩查可以采用最小運動量試驗，測定運動前后血清乳酸、丙酮酸水平，以乳酸/丙酮酸比值作為判定標(biāo)準(zhǔn)，以運動前血清乳酸/丙酮酸比值>17或者<7、運動后乳酸 酮酸比值="">22或者<7為異常的標(biāo)準(zhǔn)。血清乳酸水平>0.25 g/L，或乳酸/丙酮酸比值>20時，強烈提示線粒體功能障礙；通常情況下腦脊液乳酸值低于血清值，腦脊液中乳酸水平升高，多在0.30～0.40 g/L（超過0.20 g/L為異常），常提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。如果運動試驗中乳酸和丙酮酸同時增高或者兩者比值異常，則認(rèn)為可能存在線粒體肌病。
