文章來源：中華放射學(xué)雜志, 2019,53(3) : 237-240
作者：黃杉 楊迪 郭應(yīng)坤
得益于現(xiàn)代腫瘤治療方法的進(jìn)步，患者得以長期生存。但由腫瘤治療造成的心臟毒性又對醫(yī)師和患者帶來了巨大的挑戰(zhàn)。早期檢測及準(zhǔn)確評估腫瘤治療相關(guān)心血管毒性對指導(dǎo)臨床治療和改善患者預(yù)后尤為重要。心臟MR可對腫瘤化療相關(guān)心臟毒性的發(fā)展過程進(jìn)行功能和組織學(xué)的全面評估。在疾病早期，可利用T2序列和早期強(qiáng)化序列評估心肌水腫，利用心肌應(yīng)力參數(shù)評估亞臨床心肌功能改變；在疾病晚期，利用延遲強(qiáng)化和T1 mapping序列對局灶性和彌漫性心肌纖維化進(jìn)行定性和定量評估，以及準(zhǔn)確測量心肌質(zhì)量與心臟整體功能。另外MR還可對右心室和大動脈受累情況進(jìn)行評估。并且已有研究者利用MR評估心肌保護(hù)藥物對此類患者的作用?？傊琈R不僅能夠更加精準(zhǔn)、敏感地測得各種功能和結(jié)構(gòu)參數(shù)，還能特征性識別心肌組織學(xué)改變，為腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的診斷、監(jiān)測、療效評估以及預(yù)后判斷提供豐富而全面的信息，具有重要臨床價值和應(yīng)用前景。
一、化療相關(guān)心臟毒性的臨床表現(xiàn)
腫瘤患者的心臟毒性主要受以下3種因素影響：（1）患者本身的心血管疾病風(fēng)險因子，如年齡、糖尿病、高血壓等；（2）腫瘤直接或間接影響心血管系統(tǒng)；（3）化療、靶向治療及放療所致相關(guān)心血管損傷。2016年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）發(fā)布的指南文件將腫瘤治療相關(guān)心血管毒性概括為以下9個方面：心功能不全與心力衰竭、冠心病、心臟瓣膜病、心律失常、高血壓、血栓栓塞性疾病、周圍血管病和卒中、肺動脈高壓及心包并發(fā)癥[2]。其中最常見的表現(xiàn)是無癥狀性心功能降低。
不同化療藥物所致心肌毒性的發(fā)病時間窗并不相同。對于蒽環(huán)類藥物，損傷在化療開始時即可發(fā)生，但由于心臟本身的代償機(jī)制，并不一定立刻出現(xiàn)癥狀。按發(fā)病時間可將蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性分成3種類型：（1）急性心臟毒性：發(fā)生于放化療當(dāng)時或治療結(jié)束后很短的一段時間內(nèi)；（2）慢性早發(fā)性心臟毒性：常在治療結(jié)束后1年內(nèi)，由心肌運動功能減退發(fā)展為心力衰竭，多為不可逆性改變，此型為臨床最常見的類型；（3）慢性遲發(fā)性心臟毒性：可能發(fā)生在停藥后幾年到幾十年不等，表現(xiàn)為遲發(fā)性心功能不全、心力衰竭。有研究表明在成年患者中蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的發(fā)病率約為9%，其中98%的患者在化療結(jié)束后1年內(nèi)發(fā)生[3]。累計蒽環(huán)類藥物劑量是發(fā)生心臟毒性的最重要的決定性因素，當(dāng)累計藥物劑量為400、550、700 mg/m2,時，心肌毒性的發(fā)生率分別為3%~5%、7%~26%、18%~48%[4]。
二、常見化療藥物及致病機(jī)制
傳統(tǒng)上根據(jù)抗腫瘤藥物引起的損傷是否可逆，將化療藥物分為兩種類型：Ⅰ型藥物常導(dǎo)致細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷，且一般認(rèn)為不可逆，微觀上表現(xiàn)為空泡化、肌纖維排列紊亂、丟失、壞死，并具有劑量累積效應(yīng)，主要代表藥物為蒽環(huán)類藥物，如阿霉素；Ⅱ型藥物所致?lián)p傷一般不會發(fā)生細(xì)胞壞死，損傷多可逆，主要代表藥物為分子靶向藥物，如曲妥單抗。但在實際臨床治療過程中心血管損傷并不是由單一藥物作用所致，而是多種藥物及放療產(chǎn)生的綜合結(jié)果。
目前對蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性發(fā)病機(jī)制的研究最多，其中最為廣泛接受的機(jī)制是'氧化應(yīng)激學(xué)說' [5]：氧自由基（ROS）產(chǎn)生增多，膜脂過氧化作用導(dǎo)致膠原纖維網(wǎng)及心肌細(xì)胞破壞，從而影響心肌能量代謝和心臟舒縮功能。另外，近年來2β-拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOP 2β）在蒽環(huán)藥介導(dǎo)心臟毒性的作用機(jī)制也得到了廣泛的認(rèn)可[6]：蒽環(huán)藥對TOP酶的阻斷導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂及轉(zhuǎn)錄組改變，繼而發(fā)生線粒體生物合成障礙，氧自由基產(chǎn)生增多。病理上表現(xiàn)為線粒體腫脹，肌漿網(wǎng)斷裂，細(xì)胞空泡化，肌纖維排列紊亂，心肌細(xì)胞凋亡，肌纖維溶解，晚期發(fā)生心肌纖維化。曲妥單抗相關(guān)心肌毒性的發(fā)生則與心肌細(xì)胞的表皮生長因子受體被阻斷有關(guān)，使得ATP合成減少，心肌收縮功能下降。一些化療藥物及放療作用還可以通過促進(jìn)血管痙攣，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑或是長期脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致動脈粥樣硬化，發(fā)生心肌缺血、梗死?；熕幬镆话悴恢苯訐p傷瓣膜，但聯(lián)合放療治療者可出現(xiàn)瓣膜纖維化及鈣化。另外有研究顯示化療患者在化療開始后的短期（1~4個月）內(nèi)出現(xiàn)大動脈順應(yīng)性降低，因其發(fā)生時間較快，研究者更傾向于認(rèn)為此種情況是由于炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂導(dǎo)致血管平滑肌緊張度增加，而非慢性的粥樣硬化[7]。
三、檢查方法
目前對于心臟毒性的檢查方法有影像學(xué)檢查、生物標(biāo)志物檢查、心電圖、心肌活檢等。其中影像學(xué)檢查主要包括超聲心動圖（UCG）、CMR、放射性核素血管顯影（MUGA）等。超聲心動圖具有廣泛的實用性，簡單方便、無輻射，但其聲窗較小，對細(xì)微變化敏感度較低。新一代的超聲技術(shù)，包括3D超聲心動圖（3DE）、組織多普勒成像（TDI）、斑點追蹤超聲心動圖（STE）等，能夠更全面地評價心臟結(jié)構(gòu)和功能，但無法識別心肌組織特征改變。雖然MUGA在測量LVEF方面準(zhǔn)確性和重復(fù)性都較高，但由于其具有放射性且對心臟結(jié)構(gòu)的顯示能力有限，使其臨床應(yīng)用受到一定的限制。而CMR無論是對心臟結(jié)構(gòu)和功能的評價，還是對心肌組織特征的識別能力都顯示出更高的優(yōu)越性，可為患者提供'一站式'全面檢查。
四、CMR監(jiān)測心臟損傷的臨床應(yīng)用進(jìn)展
CMR監(jiān)測心臟損傷的臨床應(yīng)用主要包括以下幾個方面：（1）檢測早期心臟損傷，包括反映心肌炎癥、水腫，心肌應(yīng)力減小，亞臨床射血分?jǐn)?shù)減低；（2）評價晚期心臟病變，包括反映心功能不全、心肌纖維化、心肌質(zhì)量降低；（3）評價抗心臟毒性藥物的治療效果。
1．評價心功能不全：
慢性心力衰竭是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死亡原因，因此心功能評價成為臨床醫(yī)師最關(guān)注的問題。CMR的高空間和時間分辨率使其可以精確測量心室容積、心肌質(zhì)量及射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)，由此被認(rèn)為是評價心功能的'金標(biāo)準(zhǔn)' 。因此CMR可在臨床決策中提供可靠的準(zhǔn)確量化的評價信息，例如當(dāng)患者的LVEF處于停藥指標(biāo)臨界值，但又不足以馬上撤退化療藥物時，CMR提供的精確的左心室功能值在臨床決策中起決定性作用。由于心臟本身的代償機(jī)制，當(dāng)LVEF出現(xiàn)明顯下降時，往往已經(jīng)發(fā)生了不可逆的損傷。因此，以LVEF評價心臟毒性較為滯后，不能及時發(fā)現(xiàn)亞臨床心功能損傷，而使患者錯失最佳治療時間窗。
心肌應(yīng)變（strain），又稱應(yīng)力，對于心功能的評價比傳統(tǒng)的功能參數(shù)更敏感，能在LVEF尚正常時發(fā)現(xiàn)早期心功能損傷。目前超聲斑點追蹤技術(shù)（STE）已廣泛應(yīng)用于評價腫瘤患者心肌功能的研究，其對于腫瘤相關(guān)心臟毒性的早期檢測和預(yù)后判斷的價值已成為專家共識。CMR可以很好地彌補(bǔ)超聲檢查在聲窗和分辨率方面的不足，具有更廣泛的應(yīng)用前景。磁共振心肌標(biāo)記（myocardial tagging）技術(shù)最早被應(yīng)用于心肌應(yīng)變的研究，但由于它需要特定的序列、復(fù)雜的后處理且要求屏氣時間長等特點，而難以廣泛應(yīng)用于臨床。新一代的組織特征追蹤（feature tracking）技術(shù)使應(yīng)力參數(shù)的測定過程更加自動化和穩(wěn)定，且耗時更短，有很好的臨床應(yīng)用前景，且已有研究報道了其對于連續(xù)監(jiān)測化療患者亞臨床心肌功能變化的可行性[8]。但心肌應(yīng)力的改變與患者預(yù)后的關(guān)系還有待長期隨訪確認(rèn)。
2．心肌炎癥、水腫：
心肌炎癥和水腫是心肌損傷的早期病理改變。當(dāng)心肌發(fā)生炎癥反應(yīng)時，由于心肌充血和毛細(xì)血管通透性增加，可在CMR早期強(qiáng)化序列（early gadolinium enhancement, EGE）上表現(xiàn)為注射對比劑后早期T1信號升高。Wassmuth等[9]對22例患者在化療3 d后行CMR增強(qiáng)掃描時發(fā)現(xiàn)，注射對比劑后早期，心肌強(qiáng)化程度較基線水平明顯上升（3.8±0.4 vs.6.9±1.1,P<0.01)，提示此時心肌發(fā)生急性炎性反應(yīng)。
近年來，磁共振組織特征成像新技術(shù)T1mapping逐步應(yīng)用于臨床，可以直接檢測心肌組織T1值改變，并計算出細(xì)胞外間質(zhì)分?jǐn)?shù)（extracellular volume, ECV）。由于心肌水腫可使細(xì)胞外間隙擴(kuò)大，理論上ECV也可用于心肌水腫的檢測。動物試驗證實，心肌ECV值的升高與胞質(zhì)空泡化及彌漫性間質(zhì)水腫明顯相關(guān)（r=0.979,P<0.001)，并先于LVEF和初始T1值（native T1）出現(xiàn)變化，說明ECV能用于早期心臟損傷的檢測[10]。另外，T2WI序列對于心肌含水量的變化非常敏感，常用于檢測心肌水腫。有動物實驗表明，給予阿霉素（5.0 mg·kg-1·周-1）5周后，實驗組小鼠心肌的T2值較對照組明顯升高[（32±4.0）ms vs.（21±3.0）ms，P<0.05]，并與同一時間點組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞空泡化、線粒體腫脹及間質(zhì)擴(kuò)張明顯相關(guān)（r=0.90，P<0.001）[11]。
3．心肌質(zhì)量減少：
目前，CMR是臨床最常用的心肌質(zhì)量評價方法。由于Ⅰ型化療藥物可導(dǎo)致心肌纖維破壞、丟失，在CMR上可反映為心肌質(zhì)量（mass）減小。有研究報道，左心室心肌質(zhì)量在化療后短期內(nèi)雖處于正常范圍，但其隨時間逐漸減小，6~9年后出現(xiàn)明顯的降低[12]。根據(jù)Neilan等[13]的研究，左心室心肌質(zhì)量與蒽環(huán)類藥物劑量呈負(fù)相關(guān)（r=-0.67，P<0.001），并可預(yù)示晚期不良心血管事件的發(fā)生（HR=0.89，P<0.001）。
4．心肌纖維化：
心肌纖維化是各種心臟疾病終末階段的組織學(xué)改變的共同特點，是導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能異常的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。越來越多的研究顯示，心肌細(xì)胞外間質(zhì)擴(kuò)張及纖維化可通過藥物治療逆轉(zhuǎn)[14,15]，因此對心肌細(xì)胞外間質(zhì)及纖維化的早期檢測就顯得尤為重要。一直以來，CMR延遲強(qiáng)化（late gadolinium enhancement, LGE）序列被認(rèn)為是檢測心肌纖維化和瘢痕組織的'金標(biāo)準(zhǔn)' 。理論上，LGE也可有效檢測出抗腫瘤治療所致的心肌纖維化，然而，目前多項研究對于LGE在該領(lǐng)域的應(yīng)用價值存在較大爭議：一部分研究在經(jīng)化療后患者身上很少或未能觀察到任何心肌延遲強(qiáng)化征象[16,17,18]，但也有一部分研究檢測到心內(nèi)膜下的線性延遲強(qiáng)化[19]。究其原因，可能是因為上述不同研究對心臟毒性的檢測時間以及檢測時心臟損傷程度不同。一項臨床病理學(xué)研究顯示，遲發(fā)性蒽環(huán)類藥物相關(guān)心肌病的纖維化病灶多呈彌漫性或多灶性，而LGE成像需要以正常心肌組織作為參照，這也可能是在部分試驗中較少或未能檢測到延遲強(qiáng)化灶的原因[20]。
T1 mapping技術(shù)則可以很好地彌補(bǔ)LGE在檢測彌漫性纖維化方面的不足，尤其是細(xì)胞外間質(zhì)分?jǐn)?shù)（ECV）已被證實能夠有效檢測心肌纖維化，現(xiàn)已逐漸被應(yīng)用于各項研究中。有臨床研究報道[14]，化療組患者的心肌ECV值明顯高于正常對照組（0.36±0.03 vs.0.28±0.02, P<0.001)，而其中出現(xiàn)LVEF下降者其ECV值則比LVEF正常者更高。Izawa等[15]研究顯示，LVEF尚未出現(xiàn)明顯下降的化療后患者，其ECV值升高與蒽環(huán)類藥物劑量（r=0.40）、運動耐量下降（r=-0.52）及室壁變?。?em>r=-0.72）明顯相關(guān)，提示ECV可以在功能參數(shù)變化之前反映心室重塑。由此可見，針對化療所致的彌漫性心肌纖維化，T1 mapping成像提供的ECV將成為臨床更好的量化評價指標(biāo)，但其遠(yuǎn)期預(yù)測價值尚需在長期臨床應(yīng)用中進(jìn)一步深入探索。
5．右心室功能受損：
右心室的受累也不容忽視，由于右心室本身結(jié)構(gòu)復(fù)雜、變異大，而常規(guī)超聲檢查聲窗及組織分辨力有限，并不能準(zhǔn)確并且穩(wěn)定連續(xù)地評估右心室功能，此時則更體現(xiàn)出CMR的優(yōu)越性。有研究者利用MR評價曾在童年期接受蒽環(huán)類藥物化療的腫瘤患者（平均約7.8年后）的心功能發(fā)現(xiàn)，約18%的患者出現(xiàn)LVEF<45%,而約27%的患者出現(xiàn)了右心室功能異常[21]。
6．動脈硬化：
動脈硬化的發(fā)生也與不良心血管事件的發(fā)生明顯相關(guān)，尤其是在老年人或本身具有心血管疾病風(fēng)險因子的患者。主動脈硬化可加重心臟后負(fù)荷，導(dǎo)致心肌肥厚，心功能降低，出現(xiàn)不良心血管事件，甚至死亡。已有研究利用MR脈搏波動傳導(dǎo)速度法（PWV）評估化療后患者的主動脈順應(yīng)性變化，研究顯示在化療開始后早期（1~4個月），患者的主動脈脈搏傳導(dǎo)速度（PWV）較基線水平明顯增快（P<0.001），提示主動脈順應(yīng)性降低[7]。
7．評價藥物療效：
目前已有前瞻性臨床隨機(jī)對照試驗（如PRADA[22], MANTICORE 101-Breast[23]及OVERCOME[24]試驗等）利用CMR評估β受體阻滯劑及ACEⅠ類藥物等對化療患者的心臟保護(hù)作用。除了以LVEF監(jiān)測心功能變化外，PRADA系列試驗還利用T1 mapping技術(shù)評價坎地沙坦和（或）美托洛爾對蒽環(huán)藥相關(guān)心肌毒性的保護(hù)作用[25]，試驗顯示ECV值隨蒽環(huán)藥的劑量的增加而升高，坎地沙坦組細(xì)胞總?cè)莘e相對安慰劑組降低。
五、診斷標(biāo)準(zhǔn)
目前,對于腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的診斷尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，國際指南一般以LVEF下降作為心臟毒性的標(biāo)志。根據(jù)2014年歐洲心血管影像學(xué)會（EACVI）和美國超聲心動圖學(xué)會（ASE）發(fā)布的共識文件[18]，腫瘤治療相關(guān)心功能不全（cancer therapeutics-related cardiac dysfunction，CTRCD）定義為：接受腫瘤治療后患者的LVEF（二維超聲心動圖）下降幅度超過10%，絕對值<53%，在2~3周后復(fù)查確認(rèn)。心臟評估委員會（Cardiac Review and Evaluation Committee，CREC）對曲妥單抗相關(guān)心臟毒性的定義是：治療后LVEF較基線水平下降幅度≥5%，達(dá)到<55%并伴有心力衰竭癥狀或無癥狀患者LVEF下降幅度≥10%，達(dá)到<55%。
六、臨床價值及預(yù)后判斷
CMR對于腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的臨床價值主要在于以下幾個方面：（1）準(zhǔn)確評價心功能指導(dǎo)治療：臨床上常需要根據(jù)準(zhǔn)確的LVEF值來決定是否停用某種對患者腫瘤治療效果尚佳卻對心血管系統(tǒng)有所損傷的藥物，此時即使很小的LVEF變化，也會對患者的治療和預(yù)后產(chǎn)生重要影響。（2）病變的早期檢測和預(yù)后判斷：有研究分別報道，化療后急性期心肌的早期強(qiáng)化（EGE）程度與后期LVEF減低有關(guān)[9]；急性期心肌水腫的發(fā)生與亞急性期心肌纖維化明顯相關(guān)，且這兩者都可預(yù)測實驗動物的晚期死亡。（3）危險度分層：左心室心肌質(zhì)量和心肌延遲強(qiáng)化都被證實可作為不良心血管事件的預(yù)測因子[12]。（4）評價抗心肌毒性藥物的預(yù)防及治療效果。因此，CMR對腫瘤患者心臟全面詳盡的評估，有助于治療方案的制定、調(diào)整，有效預(yù)防不良心血管事件的發(fā)生，以使患者在腫瘤治療中獲益最大化。
綜上所述，隨著各種新的MR序列和技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，CMR不僅能夠更加精準(zhǔn)、敏感地測得各種功能和結(jié)構(gòu)參數(shù)，還能特征性識別心肌組織學(xué)改變，為腫瘤相關(guān)心臟毒性的診斷、監(jiān)測、療效評估以及預(yù)后判斷提供豐富而全面的信息，具有重要臨床價值和應(yīng)用前景。
