第5期胃腸食管腫瘤資訊~
文丨Cindy
來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
新型結(jié)直腸癌疫苗I期試驗(yàn)獲陽性結(jié)果；
共識分子亞型可有效預(yù)測轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存；
非晚期腺瘤家族史不增加結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。
一
新型結(jié)直腸癌疫苗
I期試驗(yàn)獲陽性結(jié)果
一種新型結(jié)直腸癌疫苗的I期臨床試驗(yàn)顯示，該疫苗安全、無嚴(yán)重不良事件，并且疫苗可激活免疫細(xì)胞以對抗結(jié)直腸腫瘤及轉(zhuǎn)移。該疫苗由美國杰斐遜（費(fèi)城大學(xué)和托馬斯杰斐遜大學(xué)）的研究人員開發(fā)[1-3]。
該研究為有效結(jié)直腸癌疫苗進(jìn)入臨床提供了希望，結(jié)果發(fā)表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。
美國費(fèi)城杰斐遜健康Sidney Kimmel癌癥中心主任Karen E. Knudsen指出，這項(xiàng)關(guān)鍵性研究為安全引導(dǎo)患者自身的免疫系統(tǒng)尋找和摧毀結(jié)直腸癌提供了初步證據(jù)。這是一個(gè)真正的里程碑，結(jié)直腸癌團(tuán)隊(duì)中的科學(xué)家和臨床醫(yī)生同步工作為此提供了可能性。
■ 疫苗設(shè)計(jì)
正常細(xì)胞與癌細(xì)胞幾乎共享所有相同的分子，所以免疫系統(tǒng)難以區(qū)分正常細(xì)胞與癌細(xì)胞。而腫瘤抗原是免疫系統(tǒng)可以識別的不同于正常細(xì)胞的癌細(xì)胞分子。因此，通常情況下，腫瘤疫苗是針對腫瘤的一種分子標(biāo)志（sign-post）而開發(fā)。
圖1 Ad5-GUCY2C-PADRE設(shè)計(jì)和抗原表達(dá)
Sidney Kimmel癌癥中心Scott Waldman發(fā)現(xiàn)了一種結(jié)直腸癌抗原，稱為GUCY2C分子。在此基礎(chǔ)上，Waldman與研究第一作者、托馬斯杰斐遜大學(xué)藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)系A(chǔ)dam Snook等，通過將GUCY2C分子與增強(qiáng)免疫反應(yīng)的分子PADRE連接起來，并將其加載到腺病毒載體中，進(jìn)而開發(fā)了專門針對結(jié)直腸癌的疫苗Ad5-GUCY2C-PADRE。
據(jù)介紹，該疫苗通過激活免疫系統(tǒng)抗擊GUCY2C分子發(fā)揮作用，已在早期的臨床前小鼠模型中被證實(shí)。
■ I期臨床試驗(yàn)
目前的臨床試驗(yàn)招募了10名患有I期或II期結(jié)腸癌的患者?；颊呓邮芤粍┮呙纾⒂诿庖吆?0、90、180天抽血。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者在注射部位出現(xiàn)一些不適，但報(bào)告沒有發(fā)生嚴(yán)重的疫苗副作用。血液樣本顯示“殺傷性T細(xì)胞”激活，而這一過程可致T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)并摧毀結(jié)腸癌細(xì)胞。
■ 進(jìn)一步的研究
研究人員表示，即將開展進(jìn)一步的研究，以確定疫苗是否可有效減緩腫瘤生長。
“我們正準(zhǔn)備進(jìn)行II期研究，將于今年秋季開始招募患者，”Snook說?！拔覀兾∏绊?xiàng)研究中的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)對疫苗進(jìn)行修改，希望疫苗能更有效?！?/p>
另外，自開始試驗(yàn)以來，研究人員還發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌以外的癌癥也表達(dá)GUCY2C，包括胃癌、食管癌和胰腺癌。事實(shí)上，加上結(jié)直腸癌，這四種癌癥類型占所有癌癥相關(guān)死亡的20%。由此，Snook指出，即將開展的進(jìn)一步研究旨在證明該疫苗2.0版本更好，且其可能使整個(gè)癌癥群體中更大一組患者受益。
二
共識分子亞型：
有效預(yù)測轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生存
結(jié)直腸癌共識分子亞型（CMS）自2015年在《Nature Medicine》發(fā)表提出，其分為：CMS1，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性免疫型；CMS2，經(jīng)典型；CMS3，代謝型；CMS4，間質(zhì)型。那么，CMS的預(yù)測和預(yù)后價(jià)值如何？
南加州大學(xué)諾里斯綜合癌癥中心Heinz-Josef Lenz等的研究顯示，CMS分類是接受一線治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的獨(dú)立預(yù)后因素，可能對指導(dǎo)選擇抗VEGF和抗EGFR靶向治療的具有預(yù)測價(jià)值[4]。
結(jié)果發(fā)表于《Journal of Clinical Oncology》。
研究者使用新型NanoString基因表達(dá)面板，對來自CALGB/SWOG 80405試驗(yàn)的581例患者的原發(fā)結(jié)直腸癌進(jìn)行CMS分類，以評估CMS在這些患者中的預(yù)后和預(yù)測價(jià)值。
CALGB/SWOG 80405是一項(xiàng)III期試驗(yàn)，旨在明確FOLFOX（氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸和奧沙利鉑）或FOLFIRI（氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸和伊立替康）聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗作為mCRC一線治療，是否可獲得更好的結(jié)果。
■ CMS是重要預(yù)后標(biāo)志物
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CMS分類是總生存（OS）的重要預(yù)后標(biāo)志物（P<0.001），CMS1、CMS2、CMS3和CMS4相對應(yīng)的中位OS分別為15個(gè)月、40.3個(gè)月、24.3個(gè)月和31.4個(gè)月（圖2）。
圖2 患者的總生存
在貝伐珠單抗治療組，CMS是多變量調(diào)整前OS的重要預(yù)后指標(biāo)（log-rank P=0.015），但在多變量調(diào)整后，CMS與OS之間的關(guān)聯(lián)減弱。在西妥昔單抗治療組，CMS是OS的重要預(yù)后指標(biāo)（P<0.001），CMS1、CMS2、CMS3和CMS4相對應(yīng)的中位OS分別為11.7個(gè)月、42個(gè)月、26.8個(gè)月和30.8個(gè)月。
CMS也是整個(gè)隊(duì)列（P<0.001）、貝伐珠單抗治療組（P=0.027）和西妥昔單抗治療組（P<0.001）無進(jìn)展生存（PFS）的重要預(yù)后指標(biāo)。
■ CMS可有效預(yù)測療效
CMS分類是西妥昔單抗和貝伐珠單抗治療OS（交互作用檢驗(yàn)P<0.001）和PFS（交互作用檢驗(yàn)P=0.0032）預(yù)測標(biāo)志物。更具體地說，在CMS1隊(duì)列中，接受貝伐珠單抗治療者的OS顯著長于西妥昔單抗治療者（22.5個(gè)月 vs 11.7個(gè)月，P<0.001）。在CMS2隊(duì)列中，接受西妥昔單抗治療者的OS顯著長于貝伐珠單抗治療者（42個(gè)月 vs 36個(gè)月，P =0.0046）。
總之，研究結(jié)果突出了CMS的可能臨床效用，并且表明CMS分類的細(xì)化或有助識別最有可能從特定靶向治療中受益的mCRC患者。
三
非晚期腺瘤家族史
不增加結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)
目前指南建議，對有結(jié)直腸癌或晚期腺瘤家族史的個(gè)體進(jìn)行早期篩查。但是，對于非晚期腺瘤家族史是否增加結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。
我國香港中文大學(xué)Siew C Ng等的前瞻性結(jié)腸鏡檢查研究顯示，非晚期腺瘤陽性家族史未顯著增加晚期腺瘤和結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)。該數(shù)據(jù)支持目前的指南，即不提倡在具有非晚期腺瘤家族史的個(gè)體中進(jìn)行早期結(jié)直腸癌篩查[5]。
結(jié)果發(fā)表于《Gut》。
該研究旨在確定非晚期腺瘤患者的一級親屬（FDR）與未患腺瘤者的FDR的結(jié)直腸腫瘤患病率。
在該項(xiàng)盲法、橫斷面研究中，研究者從結(jié)腸鏡檢查數(shù)據(jù)庫中確定了新診斷的非晚期腺瘤患者（被稱為先證者）。納入414名非晚期腺瘤患者FDR（稱為暴露的FDR，平均年齡55.0±8.1歲）和年齡、性別匹配的414名結(jié)腸鏡檢查結(jié)果正常者FDR（稱為未暴露的FDR，平均年齡55.2±7.8歲），進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。排除有結(jié)直腸癌家族史的FDR，且從每個(gè)家庭僅招募一名FDR。主要終點(diǎn)是晚期腺瘤患病率。次要終點(diǎn)包括所有腺瘤和癌癥的患病率。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在暴露的FDR中，晚期腺瘤患病率為3.9%；在未暴露的FDR中，晚期腺瘤患病率為2.4%（mOR=1.67，調(diào)整先證者性別和年齡因素P=0.238），兩組無顯著差異。兩組也均未檢出癌癥。
暴露的FDR的所有腺瘤（29.2% vs 18.6%，mOR=1.87，P<0.001）和非晚期腺瘤（25.4% vs 16.2%，mOR=1.91，P=0.001）患病率顯著高于未暴露的FDR。這表明，先證者的非晚期腺瘤病史是其FDR所有腺瘤和非晚期腺瘤患病率增加的獨(dú)立相關(guān)因素。
此外，暴露的FDR患多個(gè)腺瘤的比例（4.3% vs 2.2%，調(diào)整的mOR=2.44，P=0.047）也明顯高于未暴露的FDR。
參考文獻(xiàn)
[1] Snook AE, Baybutt TR, Xiang B, et al. Split tolerance permits safe Ad5-GUCY2C-PADRE vaccine-induced T-cell responses in colon cancer patients[J]. J Immunother Cancer. 2019;7(1):104.
[2]https://medicalxpress.com/news/2019-04-vaccine-colorectal-cancer-positive-phase.html
[3]https://www.medicalnewstoday.com/articles/325102.php
[4]Lenz HJ, Ou FS, Venook AP, et al. Impact of Consensus Molecular Subtype on Survival in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results From CALGB/SWOG 80405 (Alliance)[J]. J Clin Oncol. 2019 May 1. [Epub ahead of print]
[5]Ng SC, Kyaw MH, Suen BY, et al. Prospective colonoscopic study to investigate risk of colorectal neoplasms in first-degree relatives of patients with non-advanced adenomas[J]. Gut. 2019 Apr 26. [Epub ahead of print]
