?微骨折治療：生存還是死亡？這是個(gè)問題
作者：紫川秀第二童勇駿 2015-01-26
膝關(guān)節(jié)軟骨小缺損是臨床治療難題，而微骨折治療在臨床治療膝關(guān)節(jié)軟骨小缺損時(shí)比較常用，其理論基礎(chǔ)是，通過創(chuàng)造骨折縫隙來釋放軟骨下骨的多功能成骨細(xì)胞，借以修復(fù)軟骨缺損。近期Adam B. Yanke等人在Orthopedics雜志上對(duì)微骨折治療膝關(guān)節(jié)軟骨小缺損的歷史和當(dāng)今發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了述評(píng)，現(xiàn)介紹如下。
極具希望的開始
總所周知，關(guān)節(jié)內(nèi)復(fù)雜的環(huán)境意味著一旦關(guān)節(jié)內(nèi)出現(xiàn)軟骨損傷，則其缺乏自行修復(fù)的能力。關(guān)節(jié)下軟骨面有多能間充質(zhì)干細(xì)胞，通過軟骨破損面的縫隙進(jìn)入到軟骨面可以進(jìn)行軟骨再生，其再生能力遠(yuǎn)較軟骨細(xì)胞爬行修復(fù)來的有用。
基于上述基礎(chǔ)，Steadman等人在1997年首次介紹了微骨折療法，其迅速成為臨床上治療關(guān)節(jié)軟骨損傷的主流。Steadman報(bào)道，即便在術(shù)后17年隨訪時(shí)，微骨折術(shù)后的臨床療效仍令人鼓舞。但是令人困惑的是，為什么仍有很多臨床醫(yī)生前赴后繼在尋找比微骨折治療癥狀性軟骨缺損更有效的治療方法？
在尷尬中前行
隨著微骨折技術(shù)在臨床上廣泛開展，后期多個(gè)關(guān)于微骨折治療癥狀性軟骨缺損的研究均不支持微骨折的療效。有Goyal等人完成的一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)，對(duì)微骨折治療的患者，早期可以獲得短暫臨床功能改善，而在隨訪2-5年時(shí)，即便患者的軟骨缺損非常輕微，其臨床效果也急劇惡化。
對(duì)微骨折治療技術(shù)進(jìn)行仔細(xì)的審視會(huì)發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致其療效不佳的原因可能也恰恰是其所標(biāo)本的“技術(shù)簡(jiǎn)單”。對(duì)大部分的創(chuàng)面采用微骨折治療時(shí)，盡管需要特別的技術(shù)，但無需其他輔助設(shè)備，僅使用關(guān)節(jié)鏡技術(shù)即可完成，無需詳細(xì)的術(shù)前計(jì)劃，無需特別的術(shù)前宣教。
開展微骨折技術(shù)的這些“簡(jiǎn)便條件”從某些程度上造成了該技術(shù)在臨床中使用指征無限制擴(kuò)大，也正是因?yàn)槠洹凹夹g(shù)簡(jiǎn)單”，使得臨床醫(yī)生對(duì)合并某些疾病的，如膝關(guān)節(jié)軸線不良，半月板損傷或缺失，韌帶不穩(wěn)定等可能會(huì)影響微骨折治療效果的疾病狀況也沒有給與一定的關(guān)注。
臨床上判斷一項(xiàng)治療技術(shù)是否可以成為治療首選的一個(gè)主要原則是，在進(jìn)行該項(xiàng)治療方案能取得良好治療效果的基礎(chǔ)上，并不葬送后期治療效果惡化后采取進(jìn)一步處置措施的可能性。Minas和Pestka等人對(duì)骨髓刺激療法（微骨折）治療失敗后采取第一代異體軟骨細(xì)胞移植治療的患者進(jìn)行功能隨訪發(fā)現(xiàn)，這類人群的臨床功能預(yù)后較差。
此外，在某些作者所在的研究中心，僅有輕微軟骨缺損的患者采用微骨折療法進(jìn)行治療后會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀。基于上述研究事實(shí)，既往微骨折療法所宣稱的“微骨折治療不會(huì)對(duì)遠(yuǎn)期治療方案選擇和臨床預(yù)后產(chǎn)生影響”的優(yōu)勢(shì)點(diǎn)現(xiàn)階段需要進(jìn)一步的審視。
臨床中運(yùn)用微骨折療法治療，除了要選擇合適指征的人群外，還需要采用特別的技術(shù)和術(shù)后康復(fù)鍛煉策略，包括去除鈣化的軟骨層（CCL），使用持續(xù)的CPM機(jī)，嚴(yán)格保護(hù)的負(fù)重鍛煉等。
加拿大骨科醫(yī)師協(xié)會(huì)的一項(xiàng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，上述處置措施在不同的醫(yī)生之間存在極大的差異，約45%的醫(yī)生在進(jìn)行微骨折治療時(shí)不去除鈣化軟骨層，59%的醫(yī)生在術(shù)后不限制患者負(fù)重，98%的醫(yī)生在術(shù)后不使用CPM機(jī)進(jìn)行康復(fù)鍛煉。
現(xiàn)階段研究資料總結(jié)的可以獲得較好微骨折治療效果的條件是：
患者年齡小于40歲，軟骨缺損小于4平方厘米，體重指數(shù)小于30kg/m2，Tegner評(píng)分大于4分，既往無關(guān)節(jié)手術(shù)史，去除鈣化的軟骨層，清創(chuàng)后創(chuàng)面邊緣軟骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，治療前關(guān)節(jié)軟骨磨損癥狀持續(xù)時(shí)間非常短，軟骨缺損處于股骨髁部位，術(shù)后軟骨缺損部位有66%以上有修復(fù)組織填充，術(shù)后嚴(yán)格的康復(fù)鍛煉措施，并限制負(fù)重。
Negrin等人完成的一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)格選擇適應(yīng)癥并采取標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的技術(shù)后，微骨折治療可以獲得相對(duì)滿意的功能預(yù)后。
曲折中漸入寒冬
盡管目前臨床報(bào)道微骨折治療軟骨缺損的效果不一，但其仍是評(píng)價(jià)其他新技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。很多科學(xué)家開始著手進(jìn)行干細(xì)胞研究以解決軟骨細(xì)胞的儲(chǔ)存問題。但是上述研究在實(shí)際操作過程中遇到了一阻礙。在1997年，美國(guó)FDA組建了TRG（組織研究組）以指導(dǎo)人類細(xì)胞，組織和細(xì)胞、組織化產(chǎn)品的研究流程。
上述指導(dǎo)原則建議，細(xì)胞或組織進(jìn)行研究時(shí)，在不接受任何儀器或者藥物的情況下，可以不認(rèn)定為臨床試驗(yàn)；組織標(biāo)本在進(jìn)行研究時(shí)不可以改變其基本的結(jié)構(gòu)，上述兩種情況可以不在FDA的監(jiān)管范圍之內(nèi)。但是很多情況下，研究往往不符合上述要求而被FDA否決。
如2011年，有一個(gè)研究將去礦物化骨基質(zhì)作為軟骨細(xì)胞的儲(chǔ)存結(jié)構(gòu)的研究被美國(guó)FDA否定，因研究的骨基質(zhì)已經(jīng)改變了結(jié)構(gòu)，并非原先的組織結(jié)構(gòu)。
又比如，2013年，骨髓源性的間充質(zhì)干細(xì)胞研究就因?yàn)椴环蟃RG規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)而被美國(guó)FDA叫停，因?qū)㈤g充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增使得其變成為一個(gè)生物產(chǎn)品，從而被納入了FDA復(fù)雜的臨床試驗(yàn)監(jiān)管和批準(zhǔn)路徑中。FDA制定的嚴(yán)格監(jiān)管措施初衷是提高臨床試驗(yàn)的安全性，但是從某些程度上也確實(shí)損害了很多生物科技創(chuàng)新公司進(jìn)擊的動(dòng)力。
峰回路轉(zhuǎn)，如旭日東升
因骨軟骨缺損的患者數(shù)量巨大，其所造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較為沉重，在目前還沒有有效地治療方案前，微骨折療法又逐漸成為了各種新式治療方的基礎(chǔ)。因此，臨床文獻(xiàn)中有關(guān)提高微骨折療法效果的報(bào)道又開始增多，較為突破性的進(jìn)展包括，和內(nèi)側(cè)間隙相比，外側(cè)間隙更容易獲得骨髓。
鑿穿軟骨下骨6mm比鑿穿2mm所能獲得軟骨填充效果更好；股骨滑車部位的軟骨形成要好于股骨髁部；電鉆頭產(chǎn)生的熱量所造成的組織壞死面積要小于克式針。微骨折治療技術(shù)的持續(xù)改進(jìn)將會(huì)增加軟骨細(xì)胞的數(shù)量和修復(fù)組織的完整性，并且在微骨折治療后仍可保存軟骨下骨。
組織工程學(xué)的核心內(nèi)容包括組織支架（scaffold），生長(zhǎng)因子，細(xì)胞成分，因此目前臨床上微骨折治療的研究焦點(diǎn)主要是增強(qiáng)上述核心內(nèi)容在治療個(gè)體中的產(chǎn)生，這一階段的目標(biāo)是改進(jìn)機(jī)體保存血凝塊（軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)的組織支架）的能力或者改善細(xì)胞暴露的環(huán)境（組織生長(zhǎng)因子和細(xì)胞成分）。
穩(wěn)定關(guān)節(jié)腔內(nèi)的血凝塊，可以增加缺損軟骨范圍內(nèi)的細(xì)胞數(shù)量，穩(wěn)定軟骨下骨并允許早期負(fù)重，達(dá)到最終改善軟骨缺損的目的。增加關(guān)節(jié)腔內(nèi)血凝塊的方法包括使用透明質(zhì)酸，殼聚糖，纖維膠及其他的高分子聚合物。
學(xué)者Sanish等人比較了單純的微骨折療法和微骨折+其他措施兩種治療方案的臨床效果。盡管在術(shù)后12月時(shí)，患者在臨床癥狀感受方面無顯著差異，但是在MRI上可以看到，微骨折聯(lián)合其他治療措施治療后，關(guān)節(jié)內(nèi)小病灶的軟骨填充有所改善，這提示我們使用微骨折療法進(jìn)行治療時(shí)聯(lián)合其他方案會(huì)改善患者的軟骨缺損修復(fù)的效果。
回顧以往，目前唯一有效改善軟骨再生的方法是微骨折療法+其他措施。顯然，單純提高軟骨細(xì)胞的數(shù)量并不能獲得滿意的效果，需要聯(lián)合其他諸如增強(qiáng)關(guān)節(jié)內(nèi)血凝塊穩(wěn)定性的措施，合適的術(shù)后康復(fù)鍛煉策略，嚴(yán)格限制負(fù)重訓(xùn)練等才能增強(qiáng)微骨折的療效。
