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首先共識(shí)編寫(xiě)組通過(guò)文獻(xiàn)查閱及專家咨詢，參考國(guó)內(nèi)外藥品說(shuō)明書(shū)和國(guó)內(nèi)外RA相關(guān)治療指南，并結(jié)合美國(guó)IBM MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)有效性、推薦及證據(jù)等級(jí)分類，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)擬定了關(guān)于RA超說(shuō)明書(shū)用藥13個(gè)問(wèn)題的推薦意見(jiàn)，用德?tīng)柗品▽?duì)共識(shí)制定專家進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。

本共識(shí)充分考慮權(quán)威性、代表性和地域性，共識(shí)制定專家來(lái)自國(guó)內(nèi)24個(gè)省市及自治區(qū)，共26位臨床風(fēng)濕免疫病學(xué)專家、16位藥學(xué)專家和3位產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)專家。采用德?tīng)柗品ㄒ詥?wèn)卷的形式征集上述專家的意見(jiàn)，專家評(píng)價(jià)結(jié)果以同意、不同意、不確定3個(gè)等級(jí)進(jìn)行投票，并提出修改建議，同意率達(dá)80%及以上的推薦意見(jiàn)達(dá)成共識(shí)；對(duì)已達(dá)成共識(shí)但修改幅度較大的推薦意見(jiàn)需再次進(jìn)行專家投票。通過(guò)兩輪專家投票形成本文共識(shí)。第一輪投票結(jié)束后，共識(shí)編寫(xiě)組對(duì)每個(gè)問(wèn)題的投票情況及專家的意見(jiàn)逐條反饋，并說(shuō)明修改情況，然后再進(jìn)行第二輪投票。會(huì)議采用線下、線上相結(jié)合的形式，采用問(wèn)卷星在線匿名投票及反饋。兩輪投票的回收有效問(wèn)卷率均為100%，最終12條推薦意見(jiàn)達(dá)成共識(shí)。

MTX治療RA的機(jī)制包括抑制細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶，抑制嘌呤合成，同時(shí)具有抗炎作用。MTX口服和注射劑型的國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證均為各型急性白血病及多種惡性腫瘤，其治療RA屬超適應(yīng)證用藥。

推薦口服MTX治療RA的依據(jù)有：（1）國(guó)外藥品說(shuō)明書(shū)：美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)MTX口服用于治療成人RA。（2）治療指南：MTX是中國(guó)、ACR及EULAR關(guān)于RA治療指南公認(rèn)的首選DMARDs^［1-3］。口服MTX治療RA每周1次，逐步加量以達(dá)到最佳療效。2019年EULAR指南推薦MTX劑量應(yīng)在4~6周內(nèi)增至0.3 mg/kg，歐美患者最佳治療劑量為20~25 mg/周^［2］?？紤]到體重及可能的遺傳藥理學(xué)差異，東亞患者M(jìn)TX的最大劑量較小，如日本為16 mg/周。中國(guó)RA指南推薦的MTX常用劑量為7.5~20 mg/周^［8］。值得注意的是，每周劑量超過(guò)20 mg可能會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，包括骨髓抑制。（3）美國(guó)IBM MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)：口服MTX治療RA的有效性等級(jí)Ⅰ級(jí)，推薦級(jí)別Ⅱa級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類。

MTX干擾葉酸代謝，可能導(dǎo)致葉酸缺乏。國(guó)內(nèi)葉酸說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)證包括預(yù)防胎兒先天性神經(jīng)管畸形，妊娠期、哺乳期婦女預(yù)防用藥，各種原因引起的葉酸缺乏及其所致的巨幼紅細(xì)胞貧血。各國(guó)葉酸的藥品說(shuō)明書(shū)均未提及用于預(yù)防MTX的不良反應(yīng)。因此，葉酸用于預(yù)防MTX可能導(dǎo)致的葉酸缺乏屬超適應(yīng)證用法。

葉酸用于預(yù)防MTX不良反應(yīng)的依據(jù)有：（1）治療指南：英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)建議，使用MTX的患者每周至少補(bǔ)充1次5 mg的葉酸，但未具體說(shuō)明何時(shí)服用^［9］。2018年意大利風(fēng)濕病學(xué)研究組關(guān)于MTX治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的專家共識(shí)推薦補(bǔ)充葉酸預(yù)防MTX的不良反應(yīng)，葉酸劑量約為MTX劑量的1/3，至少在每周服用MTX的24 h后服用葉酸；如果采取每天補(bǔ)充1 mg葉酸，則需在服用MTX當(dāng)天停用葉酸^［10］。2018年中國(guó)專家共識(shí)建議在MTX治療應(yīng)用24 h后補(bǔ)充葉酸5 mg，在MTX劑量較大時(shí)，可考慮適當(dāng)增加葉酸的劑量^［8］。2019年日本風(fēng)濕病學(xué)會(huì)關(guān)于MTX治療RA的指南推薦使用MTX治療時(shí)考慮補(bǔ)充葉酸，因其對(duì)預(yù)防和治療肝功能損害、胃腸道癥狀和口炎有效，尤其推薦MTX用量>8 mg/周、不良事件風(fēng)險(xiǎn)較高的老年患者或腎功能不全患者補(bǔ)充葉酸；應(yīng)在服用MTX后24~48 h補(bǔ)充5 mg/周的葉酸^［11］。

補(bǔ)充高劑量葉酸（≥25 mg/周）與低劑量葉酸（≤10 mg/周）對(duì)MTX的療效和預(yù)防不良反應(yīng)無(wú)顯著差異^［12］。根據(jù)MTX的FDA說(shuō)明書(shū)，MTX的血漿半衰期為3~10 h，24 h腎臟排泄率為80%~90%，因此葉酸應(yīng)在MTX應(yīng)用24 h之后服用，以避免降低MTX療效。預(yù)防MTX不良反應(yīng)時(shí)，葉酸選擇口服給藥，除非MTX過(guò)量導(dǎo)致中毒時(shí)需使用亞葉酸鈉或亞葉酸鈣等注射給藥。

（2）美國(guó)IBM MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)：一項(xiàng)納入6項(xiàng)共174例受試者服用葉酸的隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸可降低81%的血清轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險(xiǎn)，退出MTX治療的人數(shù)明顯減少，胃腸不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降低24%，口腔炎的發(fā)生率也有降低趨勢(shì)（雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）；而在疾病活動(dòng)性方面，葉酸與安慰劑相比未發(fā)現(xiàn)差異^［13］。葉酸用于預(yù)防MTX（≤25 mg/周）不良反應(yīng)的有效性等級(jí)Ⅱa級(jí)，推薦級(jí)別Ⅱb級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度A類。

CTX較少用于RA，僅對(duì)多種藥物治療難以緩解的重癥患者酌情使用。國(guó)內(nèi)CTX說(shuō)明書(shū)，僅德國(guó)進(jìn)口注射劑型CTX（生產(chǎn)企業(yè)：Baxter Oncology GmbH）說(shuō)明書(shū)有RA適應(yīng)證，國(guó)產(chǎn)注射劑型CTX說(shuō)明書(shū)無(wú)RA適應(yīng)證。配備德國(guó)進(jìn)口注射劑型CTX的醫(yī)療機(jī)構(gòu)不建議其他CTX注射劑型超適應(yīng)證用于治療RA，僅未配備德國(guó)進(jìn)口注射劑型CTX的醫(yī)療機(jī)構(gòu)方可考慮對(duì)CTX注射劑型治療RA進(jìn)行超說(shuō)明書(shū)備案。國(guó)內(nèi)口服的單方或復(fù)方CTX片的說(shuō)明書(shū)無(wú)RA適應(yīng)證，其治療RA屬超適應(yīng)證用法，可每天口服CTX成分1~2 mg/（kg·d）^［14］。

推薦CTX治療RA的依據(jù)有：（1）國(guó)外藥品說(shuō)明書(shū)：德國(guó)批準(zhǔn)注射劑型CTX用于治療RA。（2）治療指南：2010年EULAR/ACR關(guān)于RA治療推薦^［15］建議，對(duì)于難治性的嚴(yán)重RA或現(xiàn)有生物制劑及DMARDs有禁忌者，CTX是可考慮使用的藥物之一。2010年中國(guó)RA指南推薦CTX的常用劑量為400 mg/2~4周^［16］。值得注意的是，2013年以后更新的ACR、EULAR及中國(guó)等RA治療指南均未提及CTX，主要原因是越來(lái)越多的生物制劑和tsDMARDs上市，可有效地控制相當(dāng)一部分難治性RA患者的病情，而CTX用于治療RA的受益/風(fēng)險(xiǎn)比并不令人滿意，因此不建議作為一線治療藥物，僅用于伴間質(zhì)性肺炎、血管炎等嚴(yán)重關(guān)節(jié)外受累的RA患者。（3）美國(guó)IBM MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)：美國(guó)FDA 未批準(zhǔn)CTX用于治療成人RA，CTX治療成人RA的有效性等級(jí)Ⅱb級(jí)，推薦級(jí)別Ⅱb級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類。

RTX是抗CD20的人/鼠嵌合單克隆抗體，能清除B細(xì)胞。RTX的國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證為淋巴瘤，在我國(guó)RTX治療RA屬超適應(yīng)證用法。

推薦RTX及其生物類似物治療RA的依據(jù)有：（1）國(guó)外藥品說(shuō)明書(shū)：美國(guó)FDA已批準(zhǔn)RTX及其生物類似物（RTX-abbs、RTX-pvvr）聯(lián)合MTX用于治療對(duì)一種或多種TNF-α抑制劑療效欠佳的成人中重度RA。具體用法為1 000 mg靜脈使用，2周后再予1 000 mg靜脈使用為1個(gè)療程，其后每24周重復(fù)1個(gè)療程，或基于患者的臨床應(yīng)答調(diào)整療程間隔，但不能短于16周。（2）治療指南：更新的2021年ACR指南條件推薦RTX優(yōu)于其他DMARDs用于有既往淋巴增殖性疾病病史的中重度活動(dòng)RA患者^［1］，因?yàn)镽TX不會(huì)增加淋巴增殖性疾病復(fù)發(fā)或加重的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于RTX治療達(dá)標(biāo)的RA患者合并持續(xù)低丙種球蛋白血癥而不合并感染者，條件推薦繼續(xù)使用RTX而不是換用其他生物制劑或tsDMARDs。為與FDA說(shuō)明書(shū)保持一致，2021年ACR指南特別指出，RTX只用于TNF-α抑制劑療效不佳的RA患者^［1］。（3）美國(guó)IBM MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)：RTX治療RA的有效性等級(jí)Ⅱa級(jí)，推薦級(jí)別Ⅱb級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類。

MTX由于口服給藥方便，且劑量≤15 mg/周時(shí)的生物利用度與皮下注射相似^［1］，因此，更新的2021年ACR指南推薦首選口服給藥，但對(duì)于口服MTX不耐受^［17］或口服最大耐受劑量MTX治療不達(dá)標(biāo)的RA患者可考慮皮下注射。國(guó)內(nèi)MTX注射劑型可用于靜脈、肌內(nèi)或鞘內(nèi)注射，但說(shuō)明書(shū)無(wú)皮下注射的用法。因此，在國(guó)內(nèi)皮下注射MTX治療RA屬同時(shí)超給藥途徑和超適應(yīng)證用法。皮下注射給藥的具體劑量、頻次同口服給藥。鑒于國(guó)內(nèi)尚無(wú)預(yù)充式的MTX皮下注射劑型，只有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)或有就近護(hù)理服務(wù)條件的患者才能實(shí)現(xiàn)每周1次皮下給藥。國(guó)內(nèi)有5 mg/支規(guī)格的MTX粉針，可加入1~1.5 ml滅菌注射用水進(jìn)行配置。

推薦皮下注射MTX的依據(jù)有：（1）國(guó)外藥品說(shuō)明書(shū)：美國(guó)FDA已批準(zhǔn)皮下注射MTX用于治療對(duì)包括足劑量NSAIDs在內(nèi)的一線治療效果欠佳或不耐受的成人嚴(yán)重RA。（2）治療指南：中國(guó)、ACR及EULAR關(guān)于RA治療指南均推薦，口服MTX不耐受或治療不達(dá)標(biāo)的RA患者可選擇皮下注射MTX^［1-3］。（3）美國(guó)IBM MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)：皮下注射MTX治療RA的有效性等級(jí)Ⅰ級(jí)，推薦級(jí)別Ⅱb級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類。

NSAIDs通過(guò)抑制環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）、減少前列腺素合成發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。NSAIDs分為傳統(tǒng)NSAIDs（如吡羅昔康、雙氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮、布洛芬、萘普生、洛索洛芬、美洛昔康、尼美舒利和依托度酸等）和COX-2抑制劑（如塞來(lái)昔布、依托考昔、艾瑞昔布及帕瑞昔布等）。口服、注射及外用劑型的吡羅昔康、美洛昔康、雙氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮、布洛芬、萘普生、洛索洛芬及塞來(lái)昔布的國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證有RA或關(guān)節(jié)炎，但依托考昔、艾瑞昔布、帕瑞昔布的國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)無(wú)RA適應(yīng)證，屬超適應(yīng)證用法。美國(guó)IBM MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)示FDA未批準(zhǔn)依托考昔用于RA，有效性等級(jí)Ⅱa級(jí)，推薦級(jí)別Ⅱb級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度A類。艾瑞昔布雖然在中國(guó)也用于治療RA，但未在美國(guó)上市，故無(wú)美國(guó)IBM MICROMEDEX推薦級(jí)別。帕瑞昔布為注射劑型，適應(yīng)證為用于術(shù)后疼痛的短期治療，不用于治療RA。大多數(shù)NSAIDs的國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)關(guān)于妊娠期的描述為“妊娠婦女不推薦使用”或“孕婦禁用”，哺乳期的描述為“由于NSAIDs可進(jìn)入母乳，不推薦用于哺乳期”。美洛昔康、洛索洛芬、塞來(lái)昔布、帕瑞昔布的國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)還有關(guān)于備孕期的描述為“對(duì)準(zhǔn)備懷孕或有受孕計(jì)劃的婦女不推薦使用。受孕困難或正在檢查不孕癥的女性應(yīng)考慮停用”，其他NSAIDs的說(shuō)明書(shū)未提及備孕期的用法。

1.備孕期：2020年ACR關(guān)于風(fēng)濕及肌肉骨骼疾病（RMD）患者生殖健康指南條件推薦RMD患者備孕期可使用傳統(tǒng)NSAIDs，但不推薦用COX-2抑制劑；若病情允許，受孕困難的女性在受孕前停用NSAIDs^［5］。在排卵期前抑制前列腺素可引起未破裂卵泡黃體化（LUF）綜合征，表現(xiàn)為卵泡發(fā)育成熟且卵泡細(xì)胞出現(xiàn)黃素化，患者基礎(chǔ)體溫雙相，子宮內(nèi)膜呈分泌期改變，但成熟卵子不能排出，出現(xiàn)無(wú)受孕可能的排卵功能障礙。研究顯示，排卵期前使用了傳統(tǒng)NSAIDs或COX-2抑制劑的健康女性和炎性關(guān)節(jié)病女性出現(xiàn)LUF綜合征達(dá)50%~100%^［18］。LUF綜合征是造成低生育力的原因之一。關(guān)于男性備孕期，各類NSAIDs的國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)未見(jiàn)相關(guān)描述。2020年ACR生殖健康指南條件推薦備孕期男性繼續(xù)使用NSAIDs^［5］。

2.妊娠期：流行病學(xué)研究提示，在妊娠早期使用前列腺素合成抑制劑后，流產(chǎn)、心臟畸形和腹裂的風(fēng)險(xiǎn)增加；妊娠的后3個(gè)月服藥的孕婦可抑制分娩，造成難產(chǎn)，同時(shí)可出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)。此外，在妊娠后期長(zhǎng)期用藥可能致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管早期閉鎖或狹窄，以致新生兒出現(xiàn)持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓和心力衰竭。然而，大量臨床數(shù)據(jù)顯示妊娠早、中期使用了傳統(tǒng)NSAIDs的孕婦，其胎兒致畸風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際上并未增加。因此，2016年EULAR指南、2016年英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南和2020年ACR生殖健康指南均認(rèn)為，在妊娠早、中期為控制疾病癥狀可使用傳統(tǒng)NSAIDs，但妊娠晚期應(yīng)停藥，以避免動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉鎖^{［5, 6，19］}。2020年ACR生殖健康管理指南條件推薦妊娠早、中期優(yōu)先使用傳統(tǒng)NSAIDs^［5］?；谌焉?0周后使用NSAIDs可導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)罕見(jiàn)但嚴(yán)重的腎臟疾病，從而導(dǎo)致羊水減少，2020年10月美國(guó)FDA建議，妊娠20周后避免使用NSAIDs；若妊娠20~30周必須使用NSAIDs，則應(yīng)盡可能采用最低有效劑量和最短使用時(shí)間，并考慮對(duì)用藥超過(guò)48 h者進(jìn)行超聲監(jiān)測(cè)，若發(fā)生羊水過(guò)少，則應(yīng)停藥；妊娠30周以上應(yīng)避免使用NSAIDs。使用時(shí)需注意知情告知患者致畸風(fēng)險(xiǎn)不確定。COX-2抑制劑在妊娠期使用的安全性證據(jù)不足，多個(gè)指南建議避免使用。

3.哺乳期：NSAIDs普遍呈弱酸性，蛋白結(jié)合率較高，但脂溶性較差，因此乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)受到一定限制。有病例報(bào)道，母親使用萘普生后，嬰幼兒尿液中的濃度僅為母體尿液的0.26%。塞來(lái)昔布單次用藥200 mg，乳汁和母體血藥濃度比均值約為0.23，相對(duì)嬰兒劑量（嬰兒攝入藥物和母親體內(nèi)藥物含量的比值）僅為0.3%^［20］。布洛芬每天使用1 600 mg時(shí)，乳汁中基本檢測(cè)不到藥物^［21］。其他COX-2抑制劑的數(shù)據(jù)較少。哺乳期Hale分級(jí)中，吡羅昔康、雙氯芬酸和塞來(lái)昔布為L(zhǎng)2，吲哚美辛、萘丁美酮和萘普生為L(zhǎng)3，其余未納入^［22］。2016年EULAR指南推薦哺乳期可使用傳統(tǒng)NSAIDs和塞來(lái)昔布^［6］，2020年ACR生殖健康指南推薦哺乳期可使用傳統(tǒng)NSAIDs，優(yōu)先選擇布洛芬。

GC具有強(qiáng)大的抗炎作用，能迅速改善關(guān)節(jié)腫痛和全身癥狀。國(guó)內(nèi)臨床常用的口服GC包括醋酸可的松、醋酸潑尼松、甲潑尼龍及醋酸地塞米松，其中可的松因抗炎作用弱，很少用于自身免疫病的抗炎治療；地塞米松因?qū)ο虑鹉X-垂體-腎上腺軸的影響較大，不宜長(zhǎng)期口服。甲潑尼龍有RA適應(yīng)證，而口服潑尼松國(guó)外有RA適應(yīng)證，國(guó)內(nèi)卻無(wú)，其治療RA屬超適應(yīng)證用法。除氫化可的松外，絕大多數(shù)注射劑型GC均有RA適應(yīng)證^［14］。GC的國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)關(guān)于妊娠期的描述為“GC可通過(guò)胎盤(pán)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)孕期給藥可增加胚胎腭裂、胎盤(pán)功能不全、自發(fā)性流產(chǎn)和子宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的發(fā)生率。人類使用藥理劑量意義不明的GC可增加胎盤(pán)功能不全、新生兒體重減少或死胎的發(fā)生率”；關(guān)于哺乳期的描述為“乳母接受大劑量給藥，則不應(yīng)哺乳”或“在權(quán)衡利弊情況下，盡可能避免使用”；說(shuō)明書(shū)無(wú)備孕期相關(guān)描述。

1.妊娠期：中效GC（如潑尼松、潑尼龍和甲潑尼龍）可發(fā)生胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)，但會(huì)被胎盤(pán)酶氧化為非活性類物質(zhì)，轉(zhuǎn)運(yùn)較少。長(zhǎng)效含氟GC（如地塞米松、倍他米松）可透過(guò)胎盤(pán)屏障，且不被胎盤(pán)酶氧化。潑尼松和醋酸潑尼龍的美國(guó)FDA妊娠分級(jí)為D級(jí)，而甲潑尼龍/甲潑尼龍琥珀酸鈉的美國(guó)FDA妊娠分級(jí)為C級(jí)。然而，近年研究表明，潑尼松、潑尼龍和甲潑尼龍等非氟化GC僅極少量穿過(guò)胎盤(pán)，中、低劑量使用對(duì)于妊娠期患者相對(duì)安全。2020年ACR生殖健康指南條件推薦備孕期男性和女性、妊娠期女性若有臨床指征可繼續(xù)小劑量GC治療（≤10 mg/d的潑尼松或不含氟GC）；強(qiáng)烈推薦妊娠期使用不含氟的GC并減量至潑尼松等效劑量20 mg/d以下，必要時(shí)可加用羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）、柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SSZ）等GC助減藥^［5］。結(jié)合RA治療指南，使用GC治療RA應(yīng)限制在最低有效劑量以及最短療程。

根據(jù)2021年EULAR關(guān)于關(guān)節(jié)腔治療推薦，有單關(guān)節(jié)或少關(guān)節(jié)殘余活動(dòng)性炎癥的RA患者可進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射GC；同一個(gè)關(guān)節(jié)注射的頻率間隔不少于3個(gè)月，每年最多不超過(guò)2~3次^［23］。國(guó)內(nèi)可用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的GC包括倍他米松、地塞米松、曲安奈德、醋酸潑尼龍注射液等，說(shuō)明書(shū)均有RA適應(yīng)證。其中，倍他米松和地塞米松屬長(zhǎng)效含氟GC，曲安奈德為中效含氟GC，均不適用于妊娠期RA患者；而醋酸潑尼龍注射液為中效非氟化GC。因此，妊娠期RA患者可使用醋酸潑尼龍注射液關(guān)節(jié)腔注射，并根據(jù)關(guān)節(jié)大小決定注射劑量（推薦劑量為10~40 mg/次，必要時(shí)可加量）。

2.哺乳期：通常低于10%的潑尼松和潑尼龍會(huì)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)乳汁。潑尼松、潑尼龍和甲潑尼龍的哺乳期Hale分級(jí)均為L(zhǎng)2^［22］。在16名靜脈注射甲潑尼龍1 000 mg的哺乳期婦女中，給藥1、2、4、8、12 h后乳汁中檢測(cè)到的藥物最高濃度分別為2.100、1.659、0.680、0.174和0.102 mg/L，相對(duì)嬰兒劑量?jī)H占母親體重調(diào)整劑量的0.10%~0.71%^［24-25］。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)和英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)均認(rèn)為哺乳期可使用^［7，26］。當(dāng)潑尼松劑量≥20 mg/d時(shí)，建議丟棄用藥后4 h內(nèi)的母乳，因?yàn)橛盟幒? h母乳中的藥物濃度達(dá)到峰值^［27］。

過(guò)去觀點(diǎn)認(rèn)為，RA是一種腸病性關(guān)節(jié)炎，SSZ是1938年按抗炎和抗感染的特性設(shè)計(jì)合成的第一個(gè)針對(duì)RA的藥物，由水楊酸鹽和磺胺類抗生素組成，屬磺胺藥，通過(guò)抗炎和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)發(fā)揮DMARDs作用。SSZ的國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)有RA適應(yīng)證。2021年ACR指南條件推薦SSZ可用于低疾病活動(dòng)度的初發(fā)RA患者^［1］。SSZ的國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)關(guān)于妊娠期的描述為“磺胺藥可穿過(guò)血胎盤(pán)屏障至胎兒體內(nèi)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有致畸作用。人類中研究缺乏充足資料，因此孕婦應(yīng)禁用”；關(guān)于哺乳期的描述為“磺胺藥可自乳汁中分泌，乳汁中濃度約可達(dá)母體血藥濃度的50%~100%，藥物可能對(duì)乳兒產(chǎn)生影響；磺胺藥在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的新生兒中的應(yīng)用有導(dǎo)致溶血性貧血的可能。因此哺乳期婦女應(yīng)禁用”；說(shuō)明書(shū)無(wú)備孕期的相關(guān)描述。

1.妊娠期：SSZ及其代謝產(chǎn)物磺胺吡啶均可通過(guò)胎盤(pán)屏障^［28］。美國(guó)IBM MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)比較保守，認(rèn)為妊娠期使用SSZ不能排除胎兒風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前證據(jù)表明，使用SSZ的劑量不超過(guò)2 g/d并同時(shí)在整個(gè)孕期補(bǔ)充葉酸（SSZ是一種二氫葉酸還原酶抑制劑），不會(huì)增加先天性畸形的發(fā)生率^［6］。

處于妊娠期的RA患者可使用SSZ的依據(jù)有：（1）治療指南：EULAR和ACR指南均強(qiáng)烈推薦備孕期、妊娠期均可使用SSZ^［5-6］。英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)建議孕期使用SSZ時(shí)葉酸的補(bǔ)充劑量為5 mg/d^［7］。2020年ACR生殖健康指南指出，基于相對(duì)較少的證據(jù)條件推薦男性備孕期可繼續(xù)使用SSZ^［5］。盡管SSZ可能影響精子數(shù)量和質(zhì)量，但目前尚無(wú)證據(jù)表明SSZ有致畸作用；若使用SSZ的男性RA患者的妻子受孕延遲，建議行精液分析。2016年英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南指出，無(wú)證據(jù)表明受孕前停用3個(gè)月的SSZ能提高受孕成功率，除非排除其他引起不孕原因后受孕延遲>12個(gè)月^［6］。（2）美國(guó)FDA妊娠分級(jí)：B級(jí)。

2.哺乳期：美國(guó)IBM MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)哺乳分級(jí)認(rèn)為SSZ不能排除對(duì)母乳的影響。SSZ的哺乳期Hale分級(jí)為L(zhǎng)3^［22］。但研究表明，母乳和嬰兒血清中SSZ的含量很低^［29］，嬰兒血清中磺胺吡啶的濃度是母親的40%^［30］。有病例報(bào)道一位使用SSZ 3 g/d的母親所喂養(yǎng)的嬰兒出現(xiàn)了血性腹瀉^［31］，因此，若嬰兒出現(xiàn)頑固性腹瀉，建議母親停用SSZ或停止哺乳。SSZ不影響正常足月兒哺乳，但不宜給早產(chǎn)兒、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥和高膽紅素血癥的嬰兒哺乳。

處于哺乳期的RA患者可使用SSZ的依據(jù)有：（1）國(guó)外藥品說(shuō)明書(shū)：美國(guó)FDA藥品說(shuō)明書(shū)顯示，哺乳期RA患者的乳汁中SSZ濃度較低，約為乳母血藥濃度的30%^［25］，對(duì)于一個(gè)健康足月的嬰兒來(lái)說(shuō)，母乳喂養(yǎng)是相對(duì)安全的。（2）治療指南：EULAR和ACR指南均強(qiáng)烈推薦哺乳期可使用SSZ^［5-6］。

HCQ具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。在分子水平上，HCQ干擾溶酶體活性和自噬，破壞膜穩(wěn)定性并改變信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄活性；在細(xì)胞水平上，HCQ通過(guò)減少Toll樣受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、減少細(xì)胞因子產(chǎn)生以及減少T細(xì)胞中CD154表達(dá)等直接和間接機(jī)制抑制免疫激活^［32］。此外，HCQ還可能有減少血栓事件、降低血脂、改善糖尿病等臨床獲益^［32］。2021年ACR指南條件推薦HCQ作為低疾病活動(dòng)度的初發(fā)RA患者的首選用藥^［1］。HCQ的國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)有治療RA的適應(yīng)證，但關(guān)于妊娠期的描述為“HCQ可通過(guò)胎盤(pán)。有關(guān)HCQ在妊娠期的應(yīng)用資料有限。應(yīng)該指出的是，治療劑量中的4-氨基喹啉與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)，包括耳毒性（聽(tīng)覺(jué)和前庭毒性、先天性耳聾）、視網(wǎng)膜出血和視網(wǎng)膜色素沉著。所以，妊娠期婦女應(yīng)避免使用HCQ，只有經(jīng)醫(yī)生判斷患者在接受該藥預(yù)防和治療的受益大于可能的危害時(shí)方可使用”；關(guān)于哺乳期的描述為“哺乳期婦女應(yīng)慎用HCQ，因?yàn)槟溉橹锌煞置谟猩倭康腍CQ，并且已知嬰兒對(duì) 4-氨基喹啉的不良反應(yīng)非常敏感”；說(shuō)明書(shū)未提及備孕期的相關(guān)描述。

1.妊娠期：美國(guó)FDA妊娠分級(jí)為C級(jí)。美國(guó)IBM MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)認(rèn)為，妊娠期使用HCQ不能排除胎兒風(fēng)險(xiǎn)。然而，臨床實(shí)踐孕婦使用劑量6.5 mg/（kg·d）的HCQ治療結(jié)締組織病尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒產(chǎn)生相關(guān)毒性^［25］。目前有很多研究支持HCQ在圍生育期使用不僅安全，甚至對(duì)孕產(chǎn)婦有益^［3］。2016年EULAR和2020年ACR生殖健康指南均強(qiáng)烈推薦備孕期男性和女性、妊娠期女性均可使用HCQ^［5-6］。2020年ACR生殖健康指南條件推薦所有抗Ro/SSA抗體和（或）抗La/SSB抗體陽(yáng)性的女性RMD患者妊娠期使用HCQ，這是基于早期有限的數(shù)據(jù)和HCQ的較低風(fēng)險(xiǎn)，回顧性研究表明既往生育過(guò)新生兒狼瘡累及心臟的孕婦使用HCQ能降低當(dāng)前胎兒發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)^［5-6］。

臨床使用HCQ時(shí)仍需注意其潛在風(fēng)險(xiǎn)，尤其是視網(wǎng)膜毒性。美國(guó)眼科學(xué)會(huì)建議HCQ劑量不超過(guò)5.0 mg/（kg·d），使用前需完善光學(xué)相關(guān)斷層掃描和視野檢查；在接受推薦劑量HCQ治療5年后，應(yīng)每年進(jìn)行眼科檢查^［33］。另外，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的患者使用HCQ可能會(huì)發(fā)生溶血，但美國(guó)FDA認(rèn)為溶血風(fēng)險(xiǎn)較小，不影響使用^［34］。

2.哺乳期：美國(guó)IBM MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)認(rèn)為乳母使用HCQ不能排除對(duì)嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。然而，HCQ為弱堿性，在乳汁中的濃度較低，校正后嬰兒服用劑量?jī)H為母親劑量的2%，遠(yuǎn)低于安全閾值^［35］。已發(fā)表的哺乳數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，HCQ在母乳中含量較低。在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中未見(jiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道。通過(guò)母乳接觸HCQ的嬰兒未觀察到視網(wǎng)膜毒性、耳毒性、心臟毒性或生長(zhǎng)發(fā)育異常。HCQ的哺乳期Hale分級(jí)為L(zhǎng)2^［22］。2016年EULAR和2020年ACR生殖健康指南均強(qiáng)烈推薦哺乳期可使用HCQ^［5-6］。

CsA是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，主要通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞活化發(fā)揮免疫抑制作用。CsA作為csDMARDs對(duì)RA的治療有一定作用，但不作為首選。國(guó)內(nèi)CsA的外說(shuō)明書(shū)均有治療RA的適應(yīng)證。根據(jù)說(shuō)明書(shū)，開(kāi)始使用CsA的前4周內(nèi)，應(yīng)每周測(cè)定一次血肌酐和血壓，以后每月測(cè)定一次。若提高藥物劑量或開(kāi)始與NSAIDs合用，則有必要增加測(cè)定次數(shù)。國(guó)內(nèi)CsA說(shuō)明書(shū)關(guān)于妊娠期的描述為“由于沒(méi)有足夠的孕婦的數(shù)據(jù)，因此懷孕期間不應(yīng)使用CsA，除非能證明對(duì)母體的利益大于對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)。孕婦亦應(yīng)考慮乳化型CsA制劑乙醇含量的影響”；關(guān)于哺乳期的描述為“CsA可排入母乳。對(duì)乳化型CsA制劑乙醇含量的影響亦應(yīng)給予考慮。因此正在接受CsA治療的哺乳期婦女不應(yīng)授乳。CsA可能造成乳兒嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)藥物對(duì)于母親的重要性決定停止哺乳或停止用藥”；說(shuō)明書(shū)無(wú)備孕期的相關(guān)描述。

1.妊娠期：CsA可通過(guò)胎盤(pán)屏障。美國(guó)FDA妊娠分級(jí)為C級(jí)。美國(guó)IBM MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)認(rèn)為，妊娠期使用CsA不能排除胎兒風(fēng)險(xiǎn)。然而，研究表明在妊娠期間使用最低有效劑量的CsA治療結(jié)締組織病不會(huì)增加先天性畸形的發(fā)生^［6］。2016年EULAR和2020年ACR生殖健康指南均推薦備孕期男性和女性、妊娠期女性均可使用CsA^［5-6］。妊娠期間應(yīng)使用最低劑量CsA，密切監(jiān)測(cè)孕婦血壓和腎功能，以及密切監(jiān)測(cè)胎兒的情況。

2.哺乳期：美國(guó)IBM MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)認(rèn)為，哺乳期使用CsA不能排除嬰兒風(fēng)險(xiǎn)。CsA的哺乳期Hale分級(jí)為L(zhǎng)3^［22］。母乳中CsA的濃度差異較大，這種差異可能與母乳中的脂肪含量不同有關(guān)。然而，目前的證據(jù)并未發(fā)現(xiàn)這些暴露于CsA的兒童存在免疫抑制或發(fā)生對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的嚴(yán)重不良影響。因此，2016年EULAR和2020年ACR生殖健康指南均推薦在哺乳期可使用CsA^［5-6］。

目前國(guó)內(nèi)TNF-α抑制劑包括原研藥和生物類似物，如依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗、培塞利珠單抗及TNF受體-抗體融合蛋白等。各種TNF-α抑制劑的國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)均有治療RA的適應(yīng)證，但關(guān)于妊娠期的描述，依那西普、英夫利西單抗、戈利木單抗為“不推薦妊娠婦女使用”，而哺乳期的描述各不相同：依那西普的描述為“哺乳期婦女需考慮是否停止哺乳或停用依那西普。必須充分考慮哺乳對(duì)嬰幼兒的益處和治療對(duì)患者的益處”；英夫利西單抗的描述為“目前尚不清楚本品是否從人乳汁中分泌以及哺乳后是否會(huì)被吸收。由于人類的免疫球蛋白可經(jīng)母乳分泌，因而母親在本品末次治療后至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)停止哺乳”；阿達(dá)木單抗、培塞利珠單抗的描述為“可在哺乳期使用”；TNF受體-抗體融合蛋白的描述為“不建議孕婦及哺乳期婦女使用”。國(guó)內(nèi)TNF-α抑制劑關(guān)于備孕期的描述包括育齡婦女必須采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧┮苑乐箲言?，并且?duì)于計(jì)劃妊娠的女性在末次本品治療后持續(xù)采取避孕措施至少3周（依那西普）或5個(gè)月（阿達(dá)木單抗、培塞利珠單抗）或6個(gè)月（英夫利西單抗、戈利木單抗），未見(jiàn)男性備孕期的相關(guān)描述。

1.備孕期：2020年ACR生殖健康指南強(qiáng)烈推薦備孕期女性患者繼續(xù)使用培塞利珠單抗，條件推薦備孕期女性患者繼續(xù)使用依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗或戈利木單抗；強(qiáng)烈推薦備孕期男性可繼續(xù)使用TNF-α抑制劑^［5］。

2.妊娠期：美國(guó)IBM MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)認(rèn)為，妊娠期使用各種TNF-α抑制劑均不能排除對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)。然而，TNF-α抑制劑的相對(duì)分子量較大，只能通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的形式通過(guò)胎盤(pán)屏障，通過(guò)藥物的Fc段與胎盤(pán)上的新生兒型Fc受體（FcRn）結(jié)合，從而穿過(guò)合體滋養(yǎng)層進(jìn)入胎兒循環(huán)。而合體滋養(yǎng)細(xì)胞上的FcRn在妊娠14周之前幾乎無(wú)法檢測(cè)到，妊娠中、晚期才開(kāi)始增加^［31］。因此，妊娠早、中期使用TNF-α抑制劑是相對(duì)安全的。一般認(rèn)為，TNF-α抑制劑妊娠中、晚期停藥可以有效避免對(duì)胎兒免疫功能的影響。若患者由于病情原因在妊娠晚期需要繼續(xù)使用TNF-α抑制劑治療，則建議新生兒應(yīng)避免接種卡介苗等活病毒疫苗直至7個(gè)月大^［31］。

處于妊娠期的RA患者可使用TNF-α抑制劑的依據(jù)有：（1）治療指南：2016年英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南推薦英夫利西單抗可用至妊娠16周，而依那西普和阿達(dá)木單抗在妊娠晚期應(yīng)停用^［6］。2016年EULAR指南推薦，阿達(dá)木單抗和英夫利西單抗可用至妊娠20周，如非必要，妊娠晚期應(yīng)停用；而依那西普胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)水平較低，可用至妊娠30~32周^［5］。戈利木單抗由于臨床證據(jù)不足，EULAR指南不建議妊娠期使用^［5］。2020年ACR指南條件推薦在妊娠前和妊娠期可以使用依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗或戈利木單抗等TNF-α抑制劑^［4］。這些TNF-α抑制劑都含IgG1 Fc段，孕晚期使用會(huì)導(dǎo)致高水平的胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)和新生兒高血藥濃度^［5］。若患者的病情得到較好控制，這些藥物應(yīng)在孕晚期停用；但盡管缺乏安全數(shù)據(jù)，若患者的病情仍活動(dòng)，可考慮繼續(xù)使用TNF-α抑制劑直到分娩，但需清楚新生兒一段時(shí)間內(nèi)會(huì)有明顯升高的血藥濃度^［5］。另外，培塞利珠單抗不含F(xiàn)c段，因此妊娠期間不會(huì)發(fā)生胎盤(pán)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)^［28］，EULAR、ACR及英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南均強(qiáng)烈推薦可在妊娠期全程使用^［4-6］。（2）美國(guó)FDA妊娠分級(jí)：B級(jí)（依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗及培塞利珠單抗）。由于TNF受體-抗體融合蛋白屬國(guó)內(nèi)特有的生物類似物，故無(wú)美國(guó)FDA妊娠分級(jí)。

3.哺乳期：各種TNF-α抑制劑的乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)量較低，再加上腸道蛋白水解的影響，對(duì)嬰兒免疫系統(tǒng)造成的風(fēng)險(xiǎn)微乎其微。哺乳期Hale分級(jí)中，依那西普為L(zhǎng)2，英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗為L(zhǎng)3，戈利木單抗和培塞利珠單抗未納入^［22］。因此，對(duì)于目前臨床應(yīng)用的幾種TNF-α抑制劑，2016年EULAR和2020年ACR生殖健康指南均推薦哺乳期可使用^［5-6］。

MTX口服片劑的國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)關(guān)于男性備孕期的描述包括“對(duì)生殖功能的影響，雖也較烷化劑類抗癌藥為小，但亦可導(dǎo)致閉經(jīng)和精子減少或缺乏，尤其是在長(zhǎng)期應(yīng)用較大劑量后，但一般多不嚴(yán)重，有時(shí)呈不可逆性”。MTX注射劑型的描述為“MTX用藥期前后，男女雙方均需嚴(yán)格避孕”或“男性使用MTX進(jìn)行治療時(shí)需避孕，且在治療期間和治療后6個(gè)月內(nèi)不應(yīng)讓伴侶懷孕”。因此，根據(jù)國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)，備孕期男性和女性RA患者都不能使用MTX。

然而，一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究表明，男性使用小劑量MTX并不會(huì)增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率^［36］。另一項(xiàng)回顧研究納入了849 676例嬰兒，發(fā)現(xiàn)父親在懷孕前90天內(nèi)接觸MTX與先天性畸形、死產(chǎn)或早產(chǎn)之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)^［37］。2020年ACR生殖健康指南指出，目前數(shù)據(jù)并未提示使用MTX的男性RA患者出現(xiàn)致畸的不良反應(yīng)，故條件推薦備孕期男性可繼續(xù)使用MTX^［5］。

綜上，藥品說(shuō)明書(shū)收錄的用藥信息常滯后于醫(yī)學(xué)和臨床實(shí)踐的發(fā)展，導(dǎo)致在世界范圍內(nèi)臨床超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象普遍存在。超說(shuō)明書(shū)用藥在一定程度上有利于患者疾病的治療并推動(dòng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，但超說(shuō)明書(shū)用藥與說(shuō)明書(shū)內(nèi)用藥相比，具有一定風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)發(fā)生未知的藥品不良反應(yīng)或可能使已有藥品不良反應(yīng)發(fā)生率升高。雖然新版《中華人民共和國(guó)醫(yī)師法》將具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行了立法，但鑒于超說(shuō)明書(shū)用藥“雙刃劍”的特點(diǎn)，超說(shuō)明書(shū)用藥行為亟須規(guī)范，需有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持，嚴(yán)格掌握適用范圍，并需加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，避免藥品不良事件的發(fā)生，這是本共識(shí)制定的初衷。

需特別指出的是，本共識(shí)第6~12條推薦意見(jiàn)涉及備孕期、妊娠期、哺乳期等特殊時(shí)期RA患者，盡管已有一些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但臨床應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎。如患者病情需要使用，請(qǐng)充分知情，告知對(duì)胎兒影響，并簽署知情同意書(shū)后再使用。此外，對(duì)于妊娠期和哺乳期的女性RA患者，需在風(fēng)濕免疫科醫(yī)生及產(chǎn)科醫(yī)生的共同指導(dǎo)下使用本共識(shí)推薦的藥物。

本共識(shí)的推薦意見(jiàn)僅供臨床醫(yī)生為患者制定個(gè)體化治療方案時(shí)參考，具體治療方案需參考國(guó)內(nèi)外RA診療規(guī)范或指南，結(jié)合患者本人意愿，協(xié)商制定。另外，本共識(shí)是基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及專家經(jīng)驗(yàn)制定，僅供臨床醫(yī)務(wù)人員或研究者參考應(yīng)用，不作為任何醫(yī)療糾紛及訴訟的法律依據(jù)。由于時(shí)間倉(cāng)促，本共識(shí)未能按照指南的規(guī)范進(jìn)行撰寫(xiě)，未來(lái)隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的累積，本共識(shí)也將進(jìn)一步修訂和更新。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突

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