北京大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)博士，廈門大學(xué)楊清默教授于2018年8月17日在《中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)》上發(fā)表題為《聚乙二醇多柔比星脂質(zhì)體及表柔比星在乳腺癌新輔助化療中的應(yīng)用比較》的文章。
楊清默教授研究出PLD在乳腺癌新輔助化療中療效與傳統(tǒng)的表柔比星一致，而不良反應(yīng)明顯降低，安全性好，特別是對于老年患者或者既往有心臟疾病的患者。期待將來有更多的數(shù)據(jù)和前瞻性研究來論證 PLD 的應(yīng)用療效。
《中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)》雜志
楊清默教授
以下是文獻(xiàn)全文：
摘要：目的：比較聚乙二醇多柔比星脂質(zhì)體及表柔比星在乳腺癌新輔助化療中的療效及不良反應(yīng)。方法：回顧性分析2015年 1 月—12 月行乳腺癌 AC-T 或 EC-T 新輔助化療的 146 例患者，其中應(yīng)用聚乙二醇多柔比星脂質(zhì)體 86 例，應(yīng)用表柔比星 60 例，分析其臨床病理特征、化療效果及不良反應(yīng)，并應(yīng)用 Logistic 回歸分析影響新輔助化療療效的因素。結(jié)果：聚乙二醇多柔比星脂質(zhì)體組與表柔比星組臨床病理特征一致，無統(tǒng)計學(xué)差異。2組新輔助化療的療效無統(tǒng)計學(xué)差異。HER-2狀態(tài)是影響新輔助化療療效的主要因素。聚乙二醇多柔比星脂質(zhì)體組的白細(xì)胞降低、消化道反應(yīng)、脫發(fā)及心電圖異常等不良反應(yīng)較表柔比星組明顯減少，而手足綜合征則明顯增多，具有統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論：聚乙二醇多柔比星脂質(zhì)體與傳統(tǒng)的表柔比星在乳腺癌新輔助化療中療效一致。
關(guān)鍵詞：聚乙二醇多柔比星脂質(zhì)體；表柔比星；乳腺癌；新輔助化療
乳腺癌是現(xiàn)今發(fā)病率最高的女性惡性腫瘤，并且其發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，年發(fā)病率達(dá)(30~40)/10萬，其中，>60歲人群發(fā)病率達(dá)70/10萬[1]。20世紀(jì)70年代以來乳腺癌化療的應(yīng)用極大地提高了乳腺癌的治療效果，但化療是一把雙刃劍，化療所帶來的不良反應(yīng)是限制化療應(yīng)用的重要因素。蒽環(huán)類藥物是乳腺癌化療中的一線選擇藥物，眾多的臨床試驗證實了其在乳腺癌化療中的基石地位。但蒽環(huán)類藥物的不良反應(yīng)，特別是隨劑量累積的心臟毒性限制了蒽環(huán)類的用藥總量。對于老年患者或既往有心臟疾病的乳腺癌患者，蒽環(huán)類的使用也受到了影響。在蒽環(huán)類藥物心臟毒性，防治專家共識里提出，可以應(yīng)用右丙亞胺等藥物來減輕其心臟毒性，也可以選用心臟毒性較小的新劑型如聚乙二醇多柔比星脂質(zhì)體(pegylated liposomal doxorubicin，PLD)等[2]。PLD 在既往的報道里多應(yīng)用于晚期乳腺癌化療，而在乳腺癌的新輔助化療中鮮有報道。筆者對2015年1月—12 月行乳腺癌AC-T或EC-T新輔助化療的146例患者進(jìn)行分析。
1材料和方法
1.1 材料
統(tǒng)計廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 2015 年 1 月—12月行乳腺癌新輔助化療患者共146例，采用AC-T或EC-T方案化療8周期，3周1次，其中應(yīng)用AC-T方案患者86例(PLD 25mg·m-2 ，多西他賽100mg·m-2，環(huán)磷酰胺600mg· m-2)，應(yīng)用EC-T方案60例(表柔比星100mg·mm-2，多西他賽100mg·m-2，環(huán)磷酰胺600mg·m-2)。
1.2方法
1.2.1基本情況
統(tǒng)計患者臨床病理特征，比較PLD組與表柔比星組臨床病理特征情況。
1.2.2療效分析及影響因素
統(tǒng)計PLD組及表柔比星組患者新輔助化療療效?；?個周期后評價療效。根據(jù)RECIST評分標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑必須減少至<10mm。部分緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少≥30%。疾病進(jìn)展(PD)：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加≥20%，直徑和的絕對值增加≥5mm(出現(xiàn)1個或多個新病灶也視為疾病進(jìn)展)。疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶減小的程度沒達(dá)到PR，增加的程度也沒達(dá)到PD水平，介于兩者之間。CR PR為總有效(RR)。分析影響新輔助化療療效的因素。同時統(tǒng)計 2 組患者遠(yuǎn)期療效。
1.2.3不良反應(yīng)分析
不良反應(yīng)按WHO制定的抗癌藥物急性與亞急性毒性分度標(biāo)準(zhǔn)分0(無)、Ⅰ(輕度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威脅生命)。
1.3統(tǒng)計分析
本組計數(shù)資料經(jīng)SPSS17.0統(tǒng)計軟件包處理。基本情況比較采用t檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析，化療效果分析及不良反應(yīng)分析采用 Crosstabsχ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2結(jié)果
2.1基本情況
PLD組平均年齡48.9歲，表柔比星組平均年齡47.6歲，P=0.564，無統(tǒng)計學(xué)差異。2組的臨床病理特征沒有統(tǒng)計學(xué)的差別。為了避免靶向曲妥珠單抗注射液治療對結(jié)果的影響，統(tǒng)計了2組使用曲妥珠單抗注射液的情況，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見表1。
表1：患者臨床病理特征
2.2乳腺癌患者新輔助化療效果分析
PLD組與表柔比星組化療效果相似，RR分別達(dá)到81.4%和76.7%，P值0.331，無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果見表2。
表 2：146 例乳腺癌患者新輔助化療效果分析
2.3乳腺癌患者新輔助化療療效影響因素的多因素分析
分析顯示，乳腺癌患者新輔助化療效與腫塊大小、腋窩淋巴結(jié)、ER、PR及應(yīng)用PLD或者是表柔比星無關(guān)，與HER-2的狀態(tài)有關(guān)。結(jié)果見表3。
表3：146 例乳腺癌患者新輔助化療療效影響因素的多因素分析
2.4不良反應(yīng)分析
PLD 組的骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)及心電圖異常等不良反應(yīng)較表柔比星組明顯降低，但手足綜合征較表柔比星組明顯升高，見表4。同時，PLD因致敏性較強(qiáng)，第1次使用的患者常見過敏反應(yīng)表現(xiàn)為胸悶、氣促、呼吸困難，86例患者中有26例出現(xiàn)過敏反應(yīng)，表柔比星組未見過敏反應(yīng)，2組對比P值為0.000，統(tǒng)計學(xué)差異明顯。
表4：不良反應(yīng)分析
2.5遠(yuǎn)期療效分析
PLD 組的中位DFS[無疾病生存時間，指初次治療到第 1 次復(fù)發(fā)(局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或?qū)?cè)乳房發(fā)病)的時間間隔]為26個月，18例(20.9%)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，表柔比星組中位 DFS為25個月，8例(13.3%)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，生存分析P=0.379，無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果見圖1。
圖1：DFS 生存曲線（Fig. 1Kaplan-Meier survival curves for DFS）
3討論
蒽環(huán)類是細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物，其與紫杉類藥物是目前乳腺癌化療的基本用藥，廣泛用于乳腺癌的治療。但蒽環(huán)類的臨床應(yīng)用受到藥物相關(guān)不良反應(yīng)的限制，包括脫發(fā)、消化道反應(yīng)、骨髓抑制及心臟毒性等。蒽環(huán)類可引起多種心臟毒性，包括急性心臟毒性、慢性心臟毒性和遲發(fā)性心臟毒性[3]。蒽環(huán)類的不良反應(yīng)是劑量相關(guān)性的，藥物的蓄積會引起彌漫性心肌病，最終導(dǎo)致充血性心力衰竭。在老年患者或者是既往有心臟疾病的患者，蒽環(huán)類的使用受到限制。在蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治專家共識里提出，可以應(yīng)用右丙亞胺等藥物來減輕其心臟毒性，也可以選用心臟毒性較小的新劑型如 PLD 等。在既往的多個轉(zhuǎn)移性乳腺癌解救治療的研究里已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PLD 相較于傳統(tǒng)的表柔比星，其療效好，而且心臟不良反應(yīng)低[4-5]。因此 NCCN 乳腺癌治療指南里推薦PLD應(yīng)用于晚期或復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊，是具有單個或多個雙層磷脂膜的囊泡，其主要成分是磷脂，磷脂分子中含磷酸基團(tuán)的部分具有強(qiáng)烈極性(親水性)，碳?xì)滏溇哂蟹菢O性(疏水性)。它可以包埋運(yùn)載藥物，具有更長的半衰期，靶向到達(dá)作用部位，特別是在心肌的藥物分布濃度降低，降低了藥物在心肌細(xì)胞的累積[6]。PLD作為一種具有抗癌靶向性的新劑型化療藥物，直接作用于腫瘤部位，增加了治療效果，克服了游離的多柔比星藥物心臟毒性大的缺陷，同時又保留了多柔比星的抗癌效果[7]。有研究表明，PLD主要向腫瘤細(xì)胞聚集，在正常組織濃度低，并且向腫瘤細(xì)胞聚集的速度比向正常組織聚集的速度快[8]。同時PLD的半衰期較普通多柔比星長，抗腫瘤作用效果更強(qiáng)[9]。
既往的研究多見報道PLD在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的應(yīng)用，而其在乳腺癌新輔助化療的應(yīng)用鮮有報道。因此有必要搜集更多的研究和數(shù)據(jù)來論證 PLD 在乳腺癌新輔助化療中的作用。在本研究中，PLD組與表柔比星組的年齡、隨訪時間及臨床病理特征一致，具有較好的可比性。而PLD療效也與表柔比星一致。影響患者新輔助化療療效的主要因素是HER-2狀態(tài)。HER-2 在20%左右的浸潤性乳腺癌存在過表達(dá)的情況[10]。HER-2過表達(dá)的患者惡性程度高，生存率低，侵蝕性強(qiáng)[11]。既往的研究表明，HER-2過表達(dá)是新輔助化療的獨(dú)立預(yù)后因素，這與本研究是一致的[12]。同時 PLD的化療不良反應(yīng)如白細(xì)胞降低、脫發(fā)、消化道反應(yīng)及心臟毒性均較表柔比星明顯降低。Lu 等也得出類似的結(jié)果[13-14]。在目前乳腺癌化療推薦方案里，蒽環(huán)類跟紫杉類聯(lián)用是乳腺癌的經(jīng)典化療方案，但紫杉類的主要不良反應(yīng)也是白細(xì)胞降低。PLD組白細(xì)胞降低發(fā)生的幾率和程度都較低，與紫杉類聯(lián)用能提供更好的安全性。脫發(fā)是化療的常見不良反應(yīng)，它不會對患者的生存產(chǎn)生影響，但對患者的心理是一個極大的打擊，PLD不僅有生理上的保護(hù)，對患者的心理也是一種慰藉，化療依從性更好。同時蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性呈進(jìn)展性、不可逆性，限制蒽環(huán)類藥物的累積劑量可以降低其心臟毒性的發(fā)生率。PLD的給藥濃度低，在心肌的藥物分布濃度減少，心臟毒性降低。
本研究中，由于PLD的致敏性較強(qiáng)，特別是第1次使用的患者，常見的反應(yīng)為胸悶、氣促、呼吸困難等，在既往PLD使用報道里也常見該反應(yīng)[15]。通過停止藥物輸注、吸氧、抗過敏治療后過敏反應(yīng)即可緩解，且再次應(yīng)用 PLD也不會再產(chǎn)生過敏反應(yīng)。同時PLD的手足綜合征明顯較表柔比星多，這與既往的報道類似[16]，主要表現(xiàn)為手足皮疹或水皰，伴有紅斑、腫脹及疼痛感等。PLD導(dǎo)致手足綜合征的機(jī)制是PLD在血液中半衰期較長。因為指尖和腳尖毛細(xì)血管分布較豐富，血流量高，并且毛細(xì)血管是由單層內(nèi)皮細(xì)胞組成，輕微刺激后藥物即刻從毛細(xì)血管壁滲透到組織間隙，同時手足汗腺豐富，藥物更易經(jīng)汗液滲透進(jìn)皮膚角質(zhì)層[17]，與皮膚細(xì)胞發(fā)生炎性狀態(tài)，導(dǎo)致血管舒張，血管通透性升高，皮膚發(fā)紅、發(fā)熱、腫脹等[18]，可以通過大劑量維生素B6及外用激素類抗過敏藥物來緩解。
綜上所述，PLD在乳腺癌新輔助化療中療效與傳統(tǒng)的表柔比星一致，而不良反應(yīng)明顯降低，安全性好，特別是對于老年患者或者既往有心臟疾病的患者。期待將來有更多的數(shù)據(jù)和前瞻性研究來論證PLD的應(yīng)用療效。
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