一、基本介紹
阿西替尼是輝瑞研發(fā)的另一款腎癌分子靶向藥，在國內(nèi)品牌名稱是英立達(dá)(INLYTA)或稱阿西替尼。在腎癌靶向領(lǐng)域輝瑞算是在前列，公司之前推出的索坦目前已廣泛應(yīng)用于臨床，也被醫(yī)生用于多種腫瘤疾病。阿西替尼與索坦類似，也是一款多靶點(diǎn)的TKI靶向藥，主要作用的靶點(diǎn)是VEGFR1,2,3, PDGFR,c-KIT，目前已被FDA,EMA(歐洲)，澳大利亞，CFDA(中國)等多國批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌，特別是化療和其它靶向藥失敗的患者。
阿西替尼于2012年1月27日在美國獲FDA批準(zhǔn)上市，用于其它系統(tǒng)治療無效的晚期腎癌( RCC)。2015年4月29日，輝瑞公司宣布，該公司的新一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）阿西替尼獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)，用于既往接受過一種酪氨酸激酶抑制劑或細(xì)胞因子治療失敗的進(jìn)展期腎細(xì)胞癌（RCC）的成人患者。
二、阿西替尼與多吉美、索坦、帕唑帕尼的大致比較
從表中可以看出，阿西替尼的的靶點(diǎn)是最少的，但是對VEGFR1 2 3的抑制強(qiáng)度，都是大大超越多吉美、索坦、帕唑帕尼的（IC50的數(shù)值越低代表抑制的強(qiáng)度越大）,說明阿西替尼對血管生成的抑制強(qiáng)度是很大的。那么，個人認(rèn)為，根據(jù)由弱到強(qiáng)的原則，在轉(zhuǎn)移初期，優(yōu)先考慮使用索拉非尼，后期再循序漸進(jìn)的?？墒?，也有病友提起，用阿西替尼的效果還不如索拉非尼。我估計，此類病友的VEGFR1 2 3的表達(dá)不高，可能只有一個+，血管生成依靠的是另外一些靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)阿西替尼并沒有覆蓋，反而是索拉非尼和舒尼替尼這些多靶點(diǎn)的藥物效果會更好。所以，并沒有說哪種藥是最好的，只能說哪種藥更適合你的病情。
三、阿西替尼其他研究結(jié)果分享
1、阿西替尼上市時，輝瑞公司將其定位于用于既往接受過TKI或細(xì)胞因子治療失敗的進(jìn)展期腎細(xì)胞癌（RCC）的成人患者。研究和臨床效果顯示，阿昔替尼不僅可用于既往接受過一種系統(tǒng)治療失敗的aRCC患者，還顯示阿昔替尼在一線治療中具也有很好的臨床療效。
2、據(jù)2016ESMO大會報到，阿西替尼在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌mRCC中的停藥后再治療仍然有效。停藥后再治療定義為即中斷阿昔替尼治療≥2個月后再治療，無論患者在此期間是否接受其他全身治療（ST）。結(jié)論是：阿西替尼停藥后再治療是可行的，且安全性可接受。
3、與其他VEGF抑制劑一樣，阿西替尼可以通過誘導(dǎo)自噬和抑制腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞激活增強(qiáng)免疫，被證明可顯著影響初級免疫反應(yīng)誘導(dǎo)中，抗原提呈細(xì)胞-樹突狀細(xì)胞的成熟；它不僅抑制血管生成而且改善抗原遞呈潛能，繼而支持抗腫瘤免疫的發(fā)展。
4、在幾種TKI中，阿西替尼是安全性和療效最為平衡的一個，加上免疫治療安全性也普遍較好，因此阿西替尼現(xiàn)在很搶手，吸引了眾多免疫藥物與之聯(lián)合：
lPD-1抗體Keytruda聯(lián)合阿西替尼-控制率88%：研究人員研究了阿西替尼聯(lián)合PD-1抗體Keytruda針對晚期腎癌患者的安全性和有效性。臨床設(shè)計：招募52名沒有接受過系統(tǒng)性治療的晚期腎癌患者;具體的聯(lián)合方案：阿西替尼每天兩次，一次5mg；PD-1抗體2mg/kg，21天一次。結(jié)果：52名患者中35名患者腫瘤縮小，包括2位患者腫瘤消失，有效率67.3%；11名患者腫瘤沒有長大，疾病控制率88%；
l輝瑞和默克聯(lián)合開發(fā)的PD-L1抑制劑avelumab聯(lián)合阿西替尼在6例病人中ORR竟然達(dá)到驚人的100%。，看來基礎(chǔ)研究的理論在早期臨床研究中得到了證實(shí)。當(dāng)然我們還需要更大樣本的驗(yàn)證。
l受Keytruda聯(lián)合阿西替尼的良好結(jié)果的啟示，很多腎癌病人從經(jīng)濟(jì)角度出發(fā)，自發(fā)開始用BMS的PD-1單抗（Opdivo）聯(lián)合阿西替尼，效果也很好（中國腫瘤病人總是身先士卒，率先于腫瘤研究開始“民間臨床實(shí)驗(yàn)”）。
l鑒于阿西替尼聯(lián)合免疫治療方案耐受性更佳的特點(diǎn)，隨著其他免疫制劑的開發(fā)和臨床，阿西替尼與其他免疫制劑的聯(lián)合臨床實(shí)驗(yàn)會更多，會更精彩，CR可期！
四、阿西替尼的給藥方案、劑量調(diào)整及注意事項(xiàng)：
劑量和藥代數(shù)據(jù)
1、阿西最大服用劑量每天14mg，一天二次，每次7mg；
2、如果可以耐受，進(jìn)一步至10 mg每天2次。
3、標(biāo)準(zhǔn)劑量每天10mg，一天二次，每次5mg；
4、最小有效劑量每天6mg，一天二次，每次3mg；
5、如果仍然無法耐受，還可以減量每天4mg，一天二次，每次2mg。
6、阿西替尼應(yīng)與一杯水整片吞服，約間隔12小時給予阿西替尼劑量，有或無食物均可；
7、口服給藥后，最大血藥濃度在4小時內(nèi)出現(xiàn)。平均絕對生物利用度在禁食狀態(tài)為58%，在進(jìn)食狀態(tài)為54%。阿西替尼的半衰期為4.8-5.9小時，2-3天后到達(dá)穩(wěn)定血藥濃度，大約1.4倍第1天的最大血藥濃度。阿西替尼與人血漿蛋白高度結(jié)合（大于99%）。
四、主要副作用副作用及處理
1. 高血壓和高血壓危象 對高血壓(收縮壓 >150 mmHg或舒張壓>100 mmHg)，用標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓治療處理高血壓。推薦高血壓藥物：鈣拮抗劑(CCBs)，主要是絡(luò)活喜；血管緊張素II受體拮抗劑（ARAs），即沙坦類，如代文、替米沙坦、厄貝沙坦等；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI ）即普利類，如依那普利、卡托普利等；
2. 動脈血栓事件 在臨床試驗(yàn)中，曾報道動脈血栓事件，包括死亡。處在這些事件風(fēng)險或有發(fā)生史患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用阿西替尼。尚未在前12個月內(nèi)有動脈血栓栓塞事件患者中研究阿西替尼。
3. 出血 在有未治療腦轉(zhuǎn)移或最近活動性胃腸道出血證據(jù)患者中未曾研究過阿西替尼和在這些患者中不應(yīng)使用。如任何出血需要醫(yī)藥干預(yù)，暫時中斷阿西替尼給藥。
4. 尿蛋白 對于尿蛋白試紙檢測2 + 或更高的患者，應(yīng)進(jìn)行24 h 尿蛋白定量。如果尿蛋白大于3.5g/24 h，應(yīng)停止阿西替尼的治療并每周測定24 h 尿蛋白和肌酐清除率。當(dāng)尿蛋白重新低于2g/24 h 時，可給予減量20% 的阿西替尼恢復(fù)治療。
5. 甲狀腺功能減退 用阿西替尼治療開始前和自始至終定期監(jiān)視甲狀腺功能。治療甲狀腺低下癥和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥按照標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐保持甲狀腺功能正常狀態(tài)。
6. 傷口愈合并發(fā)癥 尚未進(jìn)行正式研究阿西替尼對傷口愈合的影響。預(yù)定手術(shù)前至少24小時停止用服用阿西替尼。手術(shù)后應(yīng)根據(jù)適當(dāng)傷口愈合的臨床判斷決定恢復(fù)阿西替尼治療。
7. 肝酶升高 用阿西替尼治療開始前和自始至終定期監(jiān)視 ALT，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和膽紅素。
8. 肝受損 阿西替尼全身暴露較高。建議對有中度肝受損患者當(dāng)給予阿西替尼時減低劑量。
9. 手足疼痛 用百多邦預(yù)防發(fā)炎，用百多邦還解決不了時，就在里面加頭孢拉定膠囊的粉進(jìn)去，一起涂在傷口，一般可以解決。
10.食欲不振胃口下降 一般靶向藥吃久了，胃就寒了，可以用同仁堂的香砂養(yǎng)胃顆粒，按它的說明書吃！香砂養(yǎng)胃顆粒是治療寒性的，熱性不可以吃這個藥！
11.心肌缺血 阿西替尼對心酶影響嚴(yán)重，尤其肌酸激酶同工酶(CK-MB)會明顯升高超標(biāo)；它引起的大多數(shù)副作用可能源于心肌缺血，導(dǎo)致血循環(huán)阻滯和遠(yuǎn)端肢末缺血；年輕患者服用時的副作用可能比年老患者服用時的副作用要輕，這可能與血管的彈性的差異有關(guān)。上述癥狀，服用輔酶Q10（能氣朗或上海信宜）可改善。
12.腸胃不適腹瀉 避免食用會加速腸蠕動的食物或飲料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；不吃冷的任何東西（包過水果），推薦藕粉、米粉、稀飯、小米粥、不加油的面湯等流質(zhì)，每天吃一個或者兩個煮熟的蘋果（里面的子要去掉，聽說是有毒的）；注意腹部的保暖，可用暖水袋熱敷腹部。當(dāng)前面方法還解決不了時，就在飯前吃腹可安，或者固腸止瀉丸。
13.補(bǔ)充腹瀉出理建議 腹瀉癥狀較輕時，可給予蒙脫石散劑（思密達(dá)）、洛哌丁胺（易蒙停）、胃可安等，同時對癥治療，用口服補(bǔ)液鹽（ORS）預(yù)防和糾正脫水、補(bǔ)充電解質(zhì)，口服維生素。若腹瀉嚴(yán)重，或伴嘔吐、消化道出血、少尿、無尿甚至休克時，應(yīng)禁食，立即靜脈滴注大量液體維持水和電解質(zhì)平衡，靜脈滴注多種維生素，有低鉀血癥時還須補(bǔ)鉀。重癥患者可考慮短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，以減輕中毒癥狀。注：易蒙停的使用（有網(wǎng)友建議不吃這個藥，會引起腸梗阻，實(shí)在沒辦法就停藥，停到不腹瀉的時候再吃）。易蒙停4mg，隨后2mg/4h，至腹瀉停止12h停藥；若24h后腹瀉未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹諾酮類抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹瀉仍未停止，應(yīng)用奧曲肽，100~150μg SC q8h，用藥至腹瀉停止24h。不推薦預(yù)防性應(yīng)用易蒙停來預(yù)防腹瀉。
