糖尿病（DM）是一種代謝性疾病，與碳水化合物代謝紊亂和胰島素敏感性降低或缺乏相關(guān)。與糖尿病相關(guān)的代謝異?？赡軐?dǎo)致胰腺細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過多種相互作用的途徑對(duì)胰島素活性產(chǎn)生不利影響。細(xì)胞中的許多信號(hào)通路，如 NF-κB（核因子-κB）和PKC（蛋白激酶C），可能干擾胰島素信號(hào)通路，導(dǎo)致II型糖尿病患者胰島素抵抗的發(fā)展。此外，它還可以激活活性氧（ROS），產(chǎn)生過氧化氫和超氧陰離子等，這些可能使胰腺的胰島細(xì)胞惡化。
全球有4.63億20-79歲的成年人患有糖尿病，根據(jù)2019年的估計(jì)，預(yù)計(jì)到2030年將有5.784億成年人患有糖尿病，到2045年將有7.002億成年人患有糖尿病。
目前，用于糖尿病治療的合成藥物被廣泛使用，但合成藥物具有不良副作用。與單一靶點(diǎn)的傳統(tǒng)藥物相比，結(jié)合傳統(tǒng)藥物和草藥的多組分和多組分療法已被證明副作用更小，而且比單一組分治療更有效。事實(shí)上，越來越多的研究和具有抗糖尿病特性的天然產(chǎn)品的快速發(fā)展支持了使用這些類型的聯(lián)合療法的案例。
毛頭鬼傘（Coprinus comatus (O.F. Müll.) Pers.）一直被用作抗糖尿病食品，因?yàn)槲兜栗r美，營(yíng)養(yǎng)價(jià)值高，形狀像雞腿，因此被稱為“雞腿菇”。它的生物活性化合物，包括多糖、蛋白質(zhì)、生物堿、萜類、甾醇和酚類，已被證明對(duì)健康有多種益處。雞腿菇中的生物活性化合物可以降低血糖水平。某些天然藥物，如雞腿菇的乙醇提取物，由于其改善胰島素敏感性和外周組織釋放的能力，具有作為替代中草藥的巨大潛力。此外，與合成藥物相比，它們的副作用更少，合成藥物在長(zhǎng)期使用時(shí)通常是有毒的。
雞腿菇提取物具有保護(hù)胰腺β-細(xì)胞免受自由基損傷的巨大潛力，因?yàn)樗鼈兛梢宰鳛榭寡趸瘎┰黾映趸锲缁福⊿OD）水平。胰高血糖素樣肽-1 （GLP-1）是一種胃腸激素，在腸道葡萄糖代謝中起關(guān)鍵作用，是一種促胰島素激素（即胰島素分泌刺激物）。由于二肽基肽酶-4 （DPP-4）的抑制，GLP-1的水平及其有效性在糖尿病中下降到次優(yōu)水平，DPP-4會(huì)迅速降解GLP-1，導(dǎo)致其壽命極短。雞腿菇中的生物活性生物堿可作為DPP-4抑制劑，通過增強(qiáng)GLP-1的不間斷流動(dòng)和加速磷脂酰肌醇（PI）3-激酶（PI- 3k）活性，促進(jìn)胰島素的生物合成和細(xì)胞增殖。前期研究證實(shí)，雞腿菇乙酸乙酯提取物500 mg具有提高GLP-1水平的作用。
本研究旨在分析雞腿菇乙醇提物的潛在作用。在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的高血糖大鼠模型中，給藥雞腿菇乙醇提取物，評(píng)估血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素、GLP-1、DPP-4和谷胱甘肽（GSH）水平。
初步結(jié)果表明，雞腿菇乙醇提取物含有生物活性化合物，如類黃酮、生物堿、萜類、維生素C和E、蘆丁和皂苷。分別給藥250、500、750 mg/kg BW的雞腿菇乙醇提取物，24 h后大鼠均無毒副作用反應(yīng)。在給藥750 mg時(shí)，雞腿菇子實(shí)體乙醇提取物顯著降低大鼠空腹血糖水平和DPP-4水平。給藥500 mg時(shí)，HbA1c降低，GLP-1、GSH、胰島素水平升高。
750 mg/kg BW的乙醇提取物對(duì)大鼠血糖水平的降低效果優(yōu)于250 mg/kg BW和500 mg/kg BW。血糖降低是由于蘆丁和雞腿蘑素對(duì)α-葡萄糖苷酶活性的抑制作用。蘆丁抑制腸黏膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）2的表達(dá)，導(dǎo)致腸道對(duì)葡萄糖和果糖的吸收減少，降低血糖水平。雞腿蘑素的抗糖尿病活性來自于它的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它在4號(hào)和5號(hào)位置含有羥基。
抑制三羧酸循環(huán)和糖酵解途徑可導(dǎo)致血清葡萄糖水平升高，而增加的NEG反應(yīng)可導(dǎo)致血糖水平升高。雞腿蘑素抑制NEG的方式與蘆丁相似，因此己糖激酶和丙酮酸脫氫酶的抑制可以逆轉(zhuǎn)，糖酵解可以恢復(fù)正常功能，從而導(dǎo)致血糖水平降低。蘆丁及其代謝物已被證明可以抑制NEG和AGEs形成的初始反應(yīng)。在本研究中發(fā)現(xiàn)，雞腿菇乙醇提取物中含有高濃度的蘆丁和黃酮類化合物。蘆丁比其他類黃酮具有更強(qiáng)的降低血糖水平的能力。這種減少是由于肝糖消耗減少和葡萄糖在腸道運(yùn)輸?shù)囊种啤?/p>
500mg /kg BW的乙醇提取物對(duì)HbA1c水平的降低效果優(yōu)于250和750 mg/kg BW。HbA1c水平與血糖水平同步下降，而HbA1c水平升高導(dǎo)致血糖水平升高。與胰島素水平相比，血細(xì)胞糖基化導(dǎo)致血糖水平更快、更顯著地升高。通常，紅細(xì)胞會(huì)發(fā)生糖基化反應(yīng)，但這些反應(yīng)是在糖尿病狀態(tài)下紅細(xì)胞120天的生命周期中緩慢而持續(xù)地發(fā)生。當(dāng)血糖水平升高時(shí)，糖基化反應(yīng)加速，當(dāng)空腹HbA1c水平大于10%時(shí)，糖基化反應(yīng)由慢性向急性轉(zhuǎn)變。本研究表明，雞腿菇乙醇提取物可使HbA1c水平降低。因此，雞腿菇可以降低DM大鼠HbA1c水平的假設(shè)得到了加強(qiáng)。
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)治療后大鼠胰島素水平升高。與500和750 mg/kg BW組相比，250 mg/kg BW組的胰島素水平升高最為顯著。增加胰腺β細(xì)胞的抗氧化防御使不間斷的代謝和胰島素生產(chǎn)。維生素E是一種脂溶性營(yíng)養(yǎng)素，對(duì)保護(hù)β細(xì)胞膜免受自由基的攻擊至關(guān)重要。維生素E是一種強(qiáng)大的抗氧化劑，通過轉(zhuǎn)移氫原子形成非自由基產(chǎn)物來中和活躍的自由基。維生素C是一種水溶性抗氧化劑，可作為自由基清除劑。維生素C和維生素E協(xié)同作用，保護(hù)胰腺β細(xì)胞，使正常的胰島素產(chǎn)生。雞腿蘑素抑制磷酸二酯酶，增加胰腺β細(xì)胞cAMP水平，從而刺激蛋白激酶A （PKA）的釋放，增加胰島素分泌。
圖1. HC、NC、PC組治療后胰腺組織學(xué)影響。（A）HC(健康對(duì)照)、（B）NC(陰性對(duì)照- STZ誘導(dǎo))、（C）PC(陽(yáng)性對(duì)照-給予二甲雙胍)、正常細(xì)胞(橙色箭頭)、壞死細(xì)胞(黃色箭頭)、炎癥細(xì)胞(白色箭頭)、固縮細(xì)胞(藍(lán)色箭頭)和核溶解細(xì)胞(黑色箭頭)。
圖2. T1、T2、T3組治療后胰腺組織學(xué)變化。（D）T1 (雞腿菇乙醇提取物250 mg)，（E）T2 (雞腿菇乙醇提取物500 mg)，（F）T3 (雞腿菇乙醇提取物750 mg)，正常細(xì)胞(橙色箭頭)，壞死細(xì)胞(黃色箭頭)，炎癥細(xì)胞(白色箭頭)。
此外，本研究還表明，與250和750 mg/kg BW相比，500 mg/kg BW的乙醇提取物對(duì)GLP-1水平的提高作用更為顯著。與NC組相比，500 mg劑量使GLP-1水平升高。DPP-4水平的降低與GLP-1水平的升高相一致，其中750 mg/kg BW乙醇提取物對(duì)DPP-4水平的降低效果較250和750 mg/kg BW效果最好?？寡趸衔锉Ｗo(hù)胰腺β細(xì)胞免受脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的影響，可通過雞腿蘑素抑制DPP-4活性來優(yōu)化胰島素形成，這支持GLP-1與其受體的結(jié)合和隨后的胰島素分泌。在大鼠中，DPP-4基因的靶向失活也會(huì)導(dǎo)致血漿中GIP、GLP-1和胰島素水平的升高，并在口服葡萄糖刺激后降低血糖漂移，抑制DPP-4是增加血漿中GLP-1濃度以增強(qiáng)腸促胰島素作用的另一種潛在策略。
與250和750 mg/kg BW乙醇提取物相比，500 mg/kg BW乙醇提取物對(duì)GLP-1水平的提高效果最大。某些氨基酸，如蛋氨酸，是形成谷胱甘肽所必需的。此外，雞腿菇的乙醇提取物含有抗氧化劑，如蘆丁、維生素E和維生素C，它們作為外源性抗氧化劑，可以防止自由基的攻擊，并最大限度地減少谷胱甘肽中的巰基氧化。自由基的增加降低了谷胱甘肽的合成水平，因?yàn)樗鼈兒苋菀坠艄入赘孰牡膸€基。谷胱甘肽是一種內(nèi)源性抗氧化劑，存在于體內(nèi)，可以阻止H2O2的形成，并在谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）的形成過程中作為共底物發(fā)揮作用。GPx是H2O2分解為水和氧所必需的。
在本研究中，250、500和750 mg/kg BW的劑量使大鼠體重增加，而NC組則出現(xiàn)體重下降。雖然它們不是急性糖尿病的明確指征，但在糖尿病中經(jīng)常觀察到高血糖和體重減輕。暴飲暴食或過度飲酒引起的體重劇烈變化可作為糖尿病的急性指征。在分析服用降糖藥后的體重變化時(shí)，應(yīng)考慮個(gè)人的營(yíng)養(yǎng)狀況和理想體重。結(jié)果表明，乙醇提取物給藥大鼠的平均體重與正常大鼠一致。糖尿病大鼠體重下降是由于葡萄糖分解代謝和脂肪、蛋白質(zhì)生物合成速率下降。在糖尿病患者中，胰腺細(xì)胞的破壞可導(dǎo)致疲勞和體重減輕。II型糖尿病患者的糖化血紅蛋白體重、胰島素和葡萄糖水平模型表明，糖化血紅蛋白、胰島素和葡萄糖水平可能導(dǎo)致體重變化。
綜上所述，利用雞腿菇的生物活性成分作為DPP-4抑制劑，增加GLP-1的促胰島素活性，可以開發(fā)成治療糖尿病的藥物，但仍需要進(jìn)一步深入研究以確定雞腿菇的生物活性化合物。
原文發(fā)表于: PHARMACEUTICAL BIOLOGY 2022, VOL. 60, NO. 1, 1126–1136
https://doi.org/10.1080/13880209.2022.2074054
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