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近十多年來，有多項(xiàng)研究探索了單藥或聯(lián)合化療作為二線治療晚期食管癌的療效和安全性，這些研究大多同時(shí)納入了鱗癌和腺癌，且多為單臂的II期研究或回顧性分析，隨機(jī)對(duì)照研究甚少。在單藥作為二線方案的選擇上，伊立替康、替吉奧以及紫杉類藥物（紫杉醇/多西他賽）最為常見，這些藥物治療經(jīng)鉑類化療失敗后的晚期食管癌的客觀緩解率（ORR）為 15%~25%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）在 2 個(gè)月左右，中位OS 在 10 個(gè)月以內(nèi)，可見獲益非常有限。

對(duì)于聯(lián)合化療的報(bào)道更為多見。在多西他賽基礎(chǔ)上聯(lián)合鉑類藥物（奈達(dá)鉑/順鉑/卡鉑）作為二線方案的

ORR 為 25%~30%，多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物（希羅達(dá)/替吉奧）的有效率在 25%左右，如果這三類藥物同時(shí)使用（多西他賽+順鉑+5-FU）可以將 ORR 提高到 35%，但并未帶來額外的生存獲益，中位 OS僅為 8 個(gè)月，且 2/3 以上的患者出現(xiàn) 3 級(jí)以上不良事件。如果在伊立替康基礎(chǔ)上聯(lián)合多西他賽作為二線治療，ORR 為 12.5%~33%，但耐受較差，常需要不同程度的減量。有兩項(xiàng)II期研究探索了伊立替康聯(lián)合口服希羅達(dá)或靜脈泵注 5-FU 作為二線方案治療晚期食管癌的療效，入組腺癌的比例均在 90%以上?？陀^緩解率分別為 17%和 29%，中位 PFS 和 OS 約為 3個(gè)月和 6 個(gè)月。3/4 級(jí)不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少（26%-31%）、貧血（13%-14%）、腹瀉（8%-15%）和乏力（16%-31%）。

首個(gè)關(guān)于食管鱗癌二線治療的III期隨機(jī)對(duì)照研究的中期分析結(jié)果在 2016 ESMO 年會(huì)上進(jìn)行了報(bào)道， 這項(xiàng)研究入組了既往使用含鉑類或紫杉類藥物失敗后的食管鱗癌患者（n=102），并將伊立替康+替吉奧雙周方案和單藥替吉奧每三周重復(fù)做了頭對(duì)頭的比較，主要研究終點(diǎn)為 PFS。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組 PFS 延長(zhǎng)了 2 倍以上（3.9 個(gè)月 vs 1.8 個(gè)月，HR =0.56，P=0.0019），且聯(lián)合用藥組的 ORR 顯著提高（28.3% vs 12.2%，P=0.045），最常見的 3/4 度不良事件為中性粒細(xì)胞減少，發(fā)生率為 17%，其他 3/4 級(jí)的不良事件為白細(xì)胞減少（11.3%）、血小板減少（3.8%）、貧血（3.8%）、惡心/嘔吐（5.7%）、腹瀉（3.8%）、乏力（3.8%）。該研究證實(shí)伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物二線治療晚期食管鱗癌安全有效，可作為這類人群治療的新選擇。

EGFR-TKI 藥物在食管癌二線治療中的應(yīng)用已有大型III期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果。一項(xiàng)III期、平行、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（COG 研究）共納入 450 例一線化療失敗的晚期食管癌患者（鱗癌占 24%，腺癌占 76%），按照 1：1 的比例隨機(jī)分為吉非替尼治療組（500 mg/d） 和安慰劑組。兩組的 OS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.73 個(gè)月 vs 3.67 個(gè)月，P=0.29），但是吉非替尼組的 PFS 較安慰劑組略延長(zhǎng)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.57 個(gè)月 vs 1.17 個(gè)月，P=0.02）。最常見的 3/4 級(jí)不良反應(yīng)為乏力（11% vs6%）和腹瀉（6% vs 1%）。這一III期臨床研究在非選擇人群中 OS 沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是吉非替尼治療組顯示出了較安慰劑組更長(zhǎng)的 PFS，同時(shí)在接受吉非替尼治療的個(gè)別患者中觀察到起效迅速以及長(zhǎng)期的疾病緩解，提示具有某種特征的患者可能是吉非替尼治療的潛在獲益人群。

基于 COG 研究的結(jié)果和提示，該團(tuán)隊(duì)對(duì) EGFR 信號(hào)通路和藥物治療療效的關(guān)系進(jìn)行了深入研究，并于近期發(fā)布了結(jié)果。該研究將 COG 研究中的腫瘤標(biāo)本采用免疫熒光雜交（FISH）方法檢測(cè) EGFR 基因拷貝數(shù)（CNG），并將基因擴(kuò)增和高多倍體定義為 EGFR-FISH 陽(yáng)性。最終可檢測(cè)的有效病例為 295 例，其中EGFR-FISH 陽(yáng)性比例為 20%（n=59），且在該人群中接受吉非替尼治療的患者中位 OS 較安慰劑顯著延長(zhǎng)（HR = 0 . 59 ，P= 0 . 05），特別是在基因擴(kuò)增的人群中（7.2%），OS 的獲益最多（HR =0.21，P=0.006）。而在EGFR-FISH 陰性的人群中，接受吉非替尼或安慰劑治療的中位 OS 相當(dāng)（HR =0.90，P=0.46）。同時(shí)分析發(fā)現(xiàn)EGFR、KRAS、BRAF 以及 PIK3CA 突變與否，吉非替尼組和安慰劑組的中位 OS 均無差異。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院報(bào)道了一項(xiàng)?？颂婺峄熓『?、EGFR 過表達(dá)（免疫組化+++）或 EGFR 基因擴(kuò)增的 54 例晚期食管鱗癌的II期、多中心研究， 主要研究終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)估的 ORR，結(jié)果顯示有效率為16.7%（n=9），其中 1 例獲得完全緩解（CR），疾病控制率為46.3%，中位 PFS 和 OS 分別為 52 d 和 153 d。主要不良反應(yīng)為 1/2 級(jí)的皮疹和腹瀉。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，EGFR 過表達(dá)并同時(shí)伴基因擴(kuò)增的患者 ORR 進(jìn)一步提高到 23.5%，且有效的 9 例患者中有 7 例為分化差的腫瘤，提示伴有 EGFR 基因擴(kuò)增和腫瘤低分化的患者可能是?？颂婺嶂委煹臐撛讷@益人群。

以 Pembrolizumab 和Nivolumab 為代表的 PD-1 抑制劑已被證實(shí)對(duì)黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、頭頸部鱗癌具有令人鼓舞的療效，并被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。2016 年 ASCO GI 會(huì)議上介紹了日本 KYNOTE-028 研究（MK-3475）的最新進(jìn)展。該Ib 期研究對(duì) 90 例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受的晚期食管癌患者進(jìn)行了 PD-L1 表達(dá)篩選，在 83 例可評(píng)估患者中 PD-L1 陽(yáng)性 37 例（44.6%）。Pembrolizumab 單藥治療劑量為10mg/kg，每 2 周重復(fù) 1 次。截至 2015 年11 月 4 日，23 例 PD-L1 陽(yáng)性患者接受了治療，其中鱗癌 17 例、腺癌 5 例、黏液腺癌1例，中位隨訪7.1 個(gè)月，ORR為 30%，其中PR7例，無 CR 病例，SD 2 例，PD13 例。在 7 例 PR 患者中，5 例為鱗癌，2 例為腺癌，52%的患者顯示了不同程度的腫瘤縮小。4 例（17%） 患者發(fā)生了 3 級(jí)不良反應(yīng)，包括食欲下降、淋巴細(xì)胞減少、肝損傷與癢疹，無治療相關(guān)死亡和治療中止。

一項(xiàng)來自日本的單臂II期研究報(bào)道了將 Nivolumab 用于經(jīng)氟尿嘧啶類/鉑類/紫杉類藥物治療失敗或不可耐受的晚期食管鱗癌患者的療效和安全性，64 例可評(píng)估療效。獨(dú)立評(píng)估后的 ORR 為 17%，其中 1 例獲得 CR，中位 PFS 和 OS 分別為 1.5 個(gè)月和 2.3 個(gè)月。最常見的 3/4 級(jí)不良反應(yīng)包括 4 級(jí)呼吸困難和低鈉血癥（2%）、3 級(jí)肺部感染（8%）、3 級(jí)厭食（3%）、3 度血肌酐升高（3%）和 3 級(jí)脫水（3%）；嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE）包括肺部感染（6%）、嚴(yán)重脫水（3%）、間質(zhì)性肺炎（3%）等；無治療相關(guān)死亡。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院在 2017 ASCO 年會(huì)上報(bào)道了一項(xiàng)抗 PD-1 抗體 SHR-1210 治療 58 例晚期實(shí)體瘤的I期研究結(jié)果，入組患者接受了3個(gè)不同劑量的治療：60mg、200mg 和 400mg，均每 2 周重復(fù)1 次。其中食管鱗癌 29 例，10 例評(píng)價(jià)為 PR，ORR 為34.5%。全組未觀察到劑量限制性毒性，最常見的不良反應(yīng)如下：毛細(xì)血管瘤（79.3%）、甲狀腺功能異常（29.3%）、瘙癢（19.0%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（13.8%）、膽紅素升高（12.1%）、乏力（12.1%）等，均為 1/2 級(jí)不良反應(yīng)。另觀察到 4 例與藥物相關(guān)的 SAE，包括 3 級(jí)慢阻肺急性加重、3 級(jí)肌鈣蛋白 I 升高、4 級(jí)血小板減少和 4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少。

4.1 西妥昔單抗在局部晚期食管鱗癌治療中的研究

西妥昔單抗在局部晚期食管鱗癌治療中的大型臨床研究有兩項(xiàng)：SOPE1 研究和 RTOG 0436 研究。

多中心II/III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)—SOPE1 研究的結(jié)果發(fā)表在 2013 年 Lancet Oncology 雜志上，該研究共納入 258 例局部晚期不接受手術(shù)治療的食管癌患者（鱗癌 188 例、腺癌 65 例、未分化癌 5 例），隨機(jī)分為西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療組與單純同步放化療組?；煼桨笧轫樸K+卡培他濱，同步放療總劑量為 50 Gy。該研究的主要終點(diǎn)是 6 個(gè)月時(shí)治療未失敗的患者比例（治療未失敗定義為內(nèi)鏡活檢樣本未發(fā)現(xiàn)殘存的惡性腫瘤，或者 CT 掃描未發(fā)現(xiàn)放療野以外疾病進(jìn)展的證據(jù)，且患者仍存活）。結(jié)果表明：6 個(gè)月時(shí)治療未失敗的西妥昔單抗組患者比例為66.4%（79/119）， 低于單純同步放化療（CRT）組的 76.9%（93/121）。中位 OS 在西妥昔單抗組和單純同步放化療組分別為22.1 個(gè)月和 25.4 個(gè)月，2 年 OS 分別為 41.3%和 56.0%，中位 PFS 分別為 15.9 個(gè)月和 21.6 個(gè)月，即西妥昔單抗組的中位 OS、中位 PFS 均低于單純同步放化療組，且西妥昔單抗組的 3/4 級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)比單純同步放化療組更多。對(duì)不同病理類型的 OS 進(jìn)行亞組分析顯示了一致的結(jié)論：不論對(duì)鱗癌還是腺癌，西妥昔單抗組的 OS 均低于單純同步放化療組。因聯(lián)用西妥昔單抗的治療組 PFS 和 OS 不僅未見獲益，反而減低，加之不良反應(yīng)增加，該研究停止了III期臨床試驗(yàn)。

同樣，RTOG  0436III期研究報(bào)道，328 例不接受手術(shù)治療的食管癌患者被隨機(jī)分為紫杉醇/順鉑+ 放療聯(lián)合西妥昔單抗和紫杉醇/順鉑+放療兩組。具體化療方案為順鉑 50 mg/m2+紫杉醇 25 mg/m2，q1w，共6 個(gè)周期；同步放療總劑量為 50.4 Gy。中位隨訪時(shí)間為 15.4 個(gè)月，西妥昔單抗組 1 年和 2 年生存率分別為64%和 44%，單純放化療組的 1 年和 2 年生存率分別為65%和 42%（P=0.70），可見西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療并無獲益。兩組的臨床 CR（cCR）率分別為 56%（西妥昔單抗組）和 59%（單純放化療組）（P=0.72），對(duì)不同病理類型的 cCR 率進(jìn)行亞組分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果顯示西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療在局部晚期食管癌的治療中并未給患者帶來明顯獲益。

從大樣本II期 SCOPE1 研究和III期 RTOG 0436 研究的結(jié)果可看出，西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療（順鉑+卡培他濱/紫杉醇）未能給局部晚期食管癌患者帶來生存獲益，甚至帶來更多不良反應(yīng)。

4.2 西妥昔單抗在晚期轉(zhuǎn)移性食管鱗癌中的研究

西妥昔單抗在晚期食管鱗癌治療中的研究，目前均已發(fā)表I期、II期臨床研究，暫無大型隨機(jī)對(duì)照的III期臨床研究結(jié)果發(fā)表。

Lorenzen 等完成的II期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，對(duì)比了西妥昔單抗聯(lián)合順鉑+5-FU（CET-CF）與順鉑+5-FU（CF）治療晚期轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的療效。入組 62 例患者，結(jié)果顯示，西妥昔單抗治療組和單純化療組的 ORR 分別為19%和 13%（P=0.73）、疾病控制率分別為 75%和 57%（P=0.18）、mPFS 分別為 5.9 個(gè)月和3.6 個(gè)月（P=0.21）、mOS 分別為 9.5 個(gè)月和 5.5個(gè)月（P=0.32），均為 CET-CF 組高于 CF 組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。西妥昔單抗聯(lián)合化療在晚期轉(zhuǎn)移性食管鱗癌一線治療中的價(jià)值尚需進(jìn)一步探索。