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婦科腫瘤患者隨訪:究竟該怎么追?

      婦科腫瘤存活患者數(shù)量在未來幾年內(nèi)會持續(xù)上升。這部分有賴于隨著人口年齡增長而上升的婦科惡性腫瘤發(fā)病率。早期發(fā)現(xiàn)和治療手段的改善使得生存期延長。完成了腫瘤治療的患者進(jìn)入了無病隨訪期。隨訪可以由婦科腫瘤醫(yī)師、普通婦科醫(yī)師或者社區(qū)醫(yī)師來完成,取決于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生條件。隨訪的關(guān)鍵包含完整的病史采集和體格檢查。應(yīng)用合理的檢查手段監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)、評估和治療相關(guān)疾病,以及提供心理-社會支持。好的隨訪和持續(xù)的監(jiān)測對于惡性腫瘤來說是非常重要的組成部分,不應(yīng)被忽視。本文綜述了婦科腫瘤患者提供的隨訪建議,但是對此領(lǐng)域,只有很少高質(zhì)量的證據(jù)。

      患有婦科惡性腫瘤的患者人數(shù)持續(xù)升高。這是由于人口老齡化,人口數(shù)目的增加,以及診療手段的不斷改進(jìn)。因此,隨著越來越多的患者在腫瘤診斷后有更長的生存期,治療后的持續(xù)隨訪將具有越來越重要的意義。醫(yī)學(xué)研究所已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了隨訪作為腫瘤治療過程中的重要作用。

      隨訪的主要目的之一是發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。理想情況是,在復(fù)發(fā)的疾病能夠治愈的時間點(diǎn)發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。早期內(nèi)膜癌、宮頸癌、外陰癌和陰道癌嚴(yán)密隨訪在治療后都能夠早期發(fā)現(xiàn)疾病局部復(fù)發(fā)。如果復(fù)發(fā)是在不能夠治愈的部位,大多數(shù)患者和臨床醫(yī)生仍然認(rèn)為檢測到復(fù)發(fā)是很重要的。二線治療能夠延緩疾病相關(guān)發(fā)病率。疼痛和癥狀治療對于維持生活質(zhì)量至關(guān)重要(quality of life, QOL)。

      隨訪評估是醫(yī)療保健的另一種形式。隨訪也可以是識別和處理治療相關(guān)發(fā)病的方式。在監(jiān)控疾病的過程中普通的健康檢查也可以同步完成,如監(jiān)測血壓和體重管理。病人正在尋求安慰他們的身體很好,這提供了一個極好的檢查其他惡性腫瘤的機(jī)會如乳腺癌和直腸癌?;颊咄ǔ_€需要激素治療和性功能的建議,因為更年期是治療的常見副作用。

      心理社會支持在隨訪過程中變得越來越重要。最近的一項腫瘤治療后的患者參與的關(guān)于隨訪的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),大約三分之一的患者有顯著的心理社會需要未被滿足。隨訪提供了很好的機(jī)會來討論心理社會支持對腫瘤診斷對于患者和他們的家庭的影響,患者的幸福和身體形象,評估患者焦慮和抑郁的癥狀。隨訪,尤其是有一個值得信賴的醫(yī)學(xué)教授,可以幫助迎合這種心理社會需求:處理焦慮和抑郁,教會處理策略,如果需要的話還可以基于心理或精神咨詢。

      我們已經(jīng)討論了在隨訪過程中能夠被評估和治療的內(nèi)容。然而,哪兒能夠獲得隨訪,由誰來隨訪?答案也許隨著時間的推移會有所改變。隨著婦科腫瘤發(fā)病率的上升和腫瘤存活患者的增加,看起來投身于精準(zhǔn)腫瘤治療的醫(yī)療機(jī)構(gòu)很難能夠滿足提供隨訪的需要。另外,患者有時候不得不走很遠(yuǎn)的路來獲取腫瘤治療,然而隨訪可以在離家近的地方獲得。如果能夠由患者熟悉的醫(yī)生來進(jìn)行隨訪,那么這個過程可以變得不那么令患者焦慮,這種情況下發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)僅僅是總體好的患者照顧的一方面。

      因此,很有可能普通婦科醫(yī)生在將來會在婦科惡性腫瘤隨訪中扮演越來越重要的角色。

本綜述按照腫瘤部位提供了隨訪的建議,重點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)(表1)。盡管本綜述是基于發(fā)表了的有組織的指南,這些指南僅有較低級別的證據(jù)和專家意見。

子宮內(nèi)膜癌

      在美國,2015年子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病人數(shù)為54870例,10170例患者死于子宮內(nèi)膜癌。5年生存率,局限性病變?yōu)?6%,區(qū)域轉(zhuǎn)移為67%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為16%。因為子宮內(nèi)膜癌是婦科最常見的惡性腫瘤,大部分患者發(fā)病時為早期(意味著她們能與疾病共存),因此子宮內(nèi)膜結(jié)束治療后的患者數(shù)目是非常多的。

      子宮內(nèi)膜癌隨訪的主要內(nèi)容應(yīng)聚焦于潛在的復(fù)發(fā)部位。Ⅰ-Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)大多數(shù)是位于陰道殘端。陰道殘端復(fù)發(fā)也是唯一的有較高治愈率的復(fù)發(fā);而遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)通常無法治愈。陰道復(fù)發(fā)治療后5年總生存率為68%,非陰道復(fù)發(fā)的盆腔復(fù)發(fā)為29%,而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則僅有8%。因此,隨訪應(yīng)當(dāng)包括病史、體格煎炒,包括陰道視診和陰道細(xì)胞學(xué)檢查,雙合診以及三合診。常規(guī)細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)無癥狀復(fù)發(fā)的幾率不超過4%。常規(guī)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的類似。盡管CA125檢測更有幫助,其發(fā)現(xiàn)無癥狀復(fù)發(fā)的幾率也不超過15%,而且這并不能延長患者的生存期。因此,陰道細(xì)胞學(xué)檢查、影像學(xué)檢查以及CA125對于無癥狀患者并不推薦。隨訪時間的長短取決于疾病復(fù)發(fā)的時間。復(fù)發(fā)通常在診斷后的3年內(nèi)。中位復(fù)發(fā)時間為14.8個月,51%的復(fù)發(fā)發(fā)生于1年內(nèi),92%發(fā)生于2年內(nèi),95%發(fā)生于3年內(nèi)。因此在最初的3年內(nèi)發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)是隨訪的主要目的。

      隨訪的頻率基于隨著時間延長疾病復(fù)發(fā)的可能。Ⅰ期,1級子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險為1%-3%,因此,這些患者隨訪可以不那么頻繁。SGO推薦1-2級,Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌1年內(nèi)應(yīng)當(dāng)每6個月隨訪一次,包括病史、體格檢查包括盆腔檢查。如果沒有復(fù)發(fā)的證據(jù),每年隨訪一次。對于這些患者,管理體重和改善心血管系統(tǒng)的健康很重要。

      更晚期、級別更高或者組織學(xué)更具侵襲性的患者復(fù)發(fā)的可能更高,這些患者應(yīng)當(dāng)隨訪更頻繁。SGO推薦1-2年內(nèi)每3個月隨訪一次,2-5年內(nèi)每6個月一次,然后每年隨訪一次。患者應(yīng)當(dāng)知道復(fù)發(fā)的癥狀(通常表現(xiàn)為陰道流血),此時如果已經(jīng)診斷復(fù)發(fā)(例如陰道包括經(jīng)過組織活檢)應(yīng)當(dāng)立即聯(lián)系她們的婦科腫瘤醫(yī)生。有Lynch綜合征相關(guān)腫瘤家族史的患者或者簡要家族史評分高(Box 1),或者免疫組化證實(shí)錯配蛋白缺陷應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生育咨詢。患者應(yīng)當(dāng)在每次就診的時候評估明顯得抑郁和焦慮癥狀,并提供心理社會支持,如果需要的話進(jìn)行心理咨詢。

      目前沒有已發(fā)表的關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的RCT研究來指導(dǎo)推薦意見。有3項RCT研究正在進(jìn)行當(dāng)中。他們研究子宮內(nèi)膜癌患者不同的隨訪策略。TOTEM(兩組子宮內(nèi)膜癌患者隨訪頻率不同的試驗)試驗研究是否更頻繁的常規(guī)隨訪可以使得生存獲益。FIGURE試驗(婦科腫瘤部隨訪試驗)研究是否常規(guī)隨訪比患者自愿隨訪的策略更優(yōu)越。ENDAT試驗(子宮內(nèi)膜癌電話隨訪試驗)評估是否護(hù)士主導(dǎo)的隨訪使患者獲益與標(biāo)準(zhǔn)隨訪相仿。

卵巢癌

      2015年美國21290女性患卵巢癌,12180例患者死于卵巢癌。75歲的女性患卵巢癌的風(fēng)險為0.5-1.6%(1/70)。常規(guī)治療包括早期患者分期手術(shù),或者進(jìn)展期患者腫瘤細(xì)胞減滅聯(lián)合化療。80%的患者對這些治療有效,然而 因為大部分患者診斷時為進(jìn)展期,最終腫瘤會復(fù)發(fā)。只有不到1%的進(jìn)展期患者能夠被治愈。隨訪的目的在于發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),并處理治療相關(guān)并發(fā)癥。由于大多數(shù)患者會復(fù)發(fā),隨訪的重點(diǎn)是評估癥狀以及發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的征象。

      隨訪評估的內(nèi)容基于提供生存或癥狀獲益的策略。持續(xù)的血清CA125水平在治療期間能夠評估化療是否有效。有一項已經(jīng)發(fā)表的RCT研究常規(guī)CA125檢測在隨訪中的作用。研究納入529名卵巢癌、卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌的患者并隨機(jī)分組,這些患者治療有反應(yīng),在手術(shù)和化療結(jié)束后CA125恢復(fù)正常水平;受試者每3個月隨訪一次,進(jìn)行體格檢查和生活質(zhì)量評估。所有的患者均描繪CA125變化趨勢,但是結(jié)果對患者和醫(yī)師保持雙盲。在單臂研究中,當(dāng)CA125結(jié)果升高達(dá)正常值2倍時結(jié)束雙盲。在CA125水平未雙盲組,二線化療開始的時間比雙盲組早4.8個月(95%CI 3.6-5.3)。兩組間OS無顯著差異,然而,早化療組OS為25.7個月,另一組為27.1個月(HR0.98, 95%CI 0.8-1.2, P=0.85)??傮w生活質(zhì)量評分在CA125水平雙盲組高于另一組,無雙盲組生活質(zhì)量評分在每一個亞組都比雙盲組惡化得更早,包括角色、情感、社會和疲勞方面。作者得出結(jié)論,對復(fù)發(fā)患者早期干預(yù)不能使她們獲益,尤其是無癥狀的患者,早期干預(yù)導(dǎo)致生活質(zhì)量下降,且并不能延長生存期。作者另外得出結(jié)論,CA125應(yīng)當(dāng)僅在有臨床發(fā)現(xiàn)時再進(jìn)行檢測。然而,對于這項試驗有些質(zhì)疑的聲音,盡管有證據(jù)表明早期干預(yù)復(fù)發(fā)并不能使得生存獲益,但是醫(yī)生還是需要開誠布公地跟患者探討她們是否有興趣在治療后繼續(xù)檢測或不繼續(xù)檢測CA125水平。(Rustin GJ, van der Burg ME, GriffinCL, Guthrie D, Lamont A, Jayson GC, et al. Early versus delayed treatment ofrelapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955): a randomised trial. Lancet2010;376:1155–63.)

       不推薦隨訪過程中常規(guī)應(yīng)用影像學(xué)檢查。研究發(fā)現(xiàn)諸如超聲、CT掃描和PET-CT等并無證據(jù)顯示能使卵巢癌患者生存獲益。常規(guī)影像學(xué)的作用將由二次手術(shù)對改善生存的影響進(jìn)一步闡明。有四項RCT研究了此問題。分別是:DESKTOP3(復(fù)發(fā)性卵巢癌術(shù)前手術(shù)選擇標(biāo)準(zhǔn)的描述性評價);EORTC55963試驗,SOCceR(初始鉑類化療后無病間期至少6個月的患者,隨機(jī)分為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后化療組與單純化療組);GOG213試驗。如果二次手術(shù)能夠改善生存期,常規(guī)影像學(xué)能夠在有二次手術(shù)機(jī)會的時候發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),在將來可以有更多的進(jìn)一步關(guān)于隨訪的研究。

      隨訪評估應(yīng)當(dāng)包括討論隨訪的目的(包括不隨訪血清CA125和影像學(xué)的研究),遺傳咨詢的重要性以及在高級別漿液性卵巢癌患者檢測BRCA基因(或者Lynch綜合征患者子宮內(nèi)膜樣腺癌或透明細(xì)胞癌組織類型)。患者BRCA基因的信息會影響一級親屬的基因檢測情況,或者減少攜帶突變基因的親屬的發(fā)病風(fēng)險。它也影響患者自身獲得新藥的可能(例如聚ADP核糖聚合酶抑制劑)。應(yīng)當(dāng)告知患者復(fù)發(fā)的癥狀(例如腹痛、腹脹、排尿或排便習(xí)慣的改變或者易飽腹感)。如果這些癥狀發(fā)生或在檢查中發(fā)現(xiàn)異常就應(yīng)當(dāng)做相應(yīng)檢查(如盆腹腔CT掃描,CA125)。如果發(fā)現(xiàn)了疾病復(fù)發(fā),患者應(yīng)當(dāng)立即與她的婦科腫瘤醫(yī)師討論治療選擇。SGO最近大概闡述了隨訪的頻率,推薦卵巢癌患者在最初的2年內(nèi)應(yīng)當(dāng)每3個月評估病史和體格檢查,包括雙合診和三合診,第3年每4個月隨訪,第4-5年每6個月隨訪。此后每年隨訪。每次隨訪都應(yīng)當(dāng)評估患者明顯的癥狀和抑郁、焦慮情緒,并提供心理社會支持,如需要的話給予咨詢。

      對于低度惡性潛能卵巢腫瘤(交界性腫瘤),很少有證據(jù)說明隨訪頻率。接受了完整手術(shù)的患者與浸潤癌患者的隨訪一致。保留生育功能的患者和低度惡性腫瘤患者可以每6個月通過超聲隨訪保留側(cè)卵巢,腫瘤標(biāo)記物可查或不查。

生殖細(xì)胞腫瘤的患者按照侵襲性較低的疾病隨訪,應(yīng)當(dāng)包括相關(guān)腫瘤標(biāo)志物。生殖細(xì)胞腫瘤更傾向于在手術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā),遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)少見。

宮頸癌

      2015年美國有12900患者診斷宮頸癌。68%的宮頸癌患者生存期至少5年。大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)的時候都是早期,這些患者通過單純手術(shù)或者手術(shù)聯(lián)合放療(有高危因素,包括切緣陽性、宮旁浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)能夠得到治愈。更晚期別的患者通過聯(lián)合放化療也能夠治療。

      復(fù)發(fā)的患者通常在手術(shù)后2-3年內(nèi)。大約74%的患者在復(fù)發(fā)的時候回出現(xiàn)臨床癥狀(文獻(xiàn)報道發(fā)生率為46%-87%)。盆腔是最常見的復(fù)發(fā)部位。盆腔復(fù)發(fā)可以通過放療或者如果患者初始治療僅有手術(shù)的話可以聯(lián)合化療。盆腔中央型復(fù)發(fā)(病灶在陰道殘端復(fù)發(fā)或者在宮頸內(nèi)復(fù)發(fā))可以通過盆腔廓清術(shù)來治療,無論之前是否接受過放療。然而,遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的宮頸癌例如肺、骨或腹腔轉(zhuǎn)移,則無法治愈。

      盡管關(guān)于宮頸癌隨訪的系統(tǒng)回顧已經(jīng)發(fā)表,但是僅有一項隨機(jī)試驗來評估不同的隨訪策略。這項研究評估了電話心理社會咨詢的效果,包括這些患者焦慮、抑郁的概率和生活質(zhì)量評分。完成了宮頸癌治療的患者隨機(jī)分為心理社會電話咨詢或常規(guī)隨訪。接受了電話咨詢的患者發(fā)生抑郁的幾率更低,并能改善婦科臟器,以及癌癥相關(guān)關(guān)注比對照組晚4個月。電話咨詢也可能是某些有心理社會需求的腫瘤患者有效的途徑。(Wenzel L,Osann K, Hsieh S, Tucker JA, Monk BJ, Nelson EL. Psychosocial telephonecounseling for survivors of cervical cancer: results of a randomizedbiobehavioral trial. J Clin Oncol, 2015;33:1171–9)

      隨訪內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括病史體格檢查,包括陰道窺視檢查、雙合診和三合診。任何宮頸或者陰道異常都應(yīng)當(dāng)活檢。采用細(xì)胞學(xué)篩查或者HPV檢測每年不超過一次。接受放療的患者,如果沒有肉眼可見病變,其低級別巴氏涂片結(jié)果(例如ASCUS)常見,并不代表復(fù)發(fā)或者癌前病變。只有當(dāng)巴氏涂片是高級別病變的時候才推薦陰道鏡檢查。應(yīng)當(dāng)告知患者要戒煙。另外,篩查顯著抑郁和焦慮癥狀的患者,提供心理社會支持。應(yīng)當(dāng)告知患者復(fù)發(fā)的癥狀,例如陰道流血、盆腔痛或者顯著大、小便的改變。有癥狀或者體格檢查發(fā)現(xiàn)異常的患者推薦影像學(xué)和實(shí)驗室檢查。

      隨訪頻率缺乏高質(zhì)量證據(jù),以下推薦來自已發(fā)表的指南。低危患者(例如手術(shù))2年內(nèi)每6個月復(fù)查。在高?;颊撸ɡ缃邮芰朔呕煟?,2年內(nèi)應(yīng)當(dāng)每3個月隨訪,3-5年每6個月隨訪,之后每年隨訪。

外陰癌

      2015年美國外陰癌患病人數(shù)為5150人。在過去的10年,每年發(fā)病率平均上升0.5%。70%的患者有約5年生存期。

      因為半數(shù)患者的復(fù)發(fā)均為局部(外陰)復(fù)發(fā),可以通過額外治療來治愈(單純手術(shù)或放療,有或無化療),因此要大力提倡外陰癌的隨訪。大多數(shù)腹股溝、盆腔或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者盡管采取搶救性治療,仍然會因外陰癌致死。復(fù)發(fā)通常發(fā)生在2年內(nèi),但是超過1/3的患者在診斷后5年或者更晚復(fù)發(fā),使得隨訪的終點(diǎn)不太確切。

      目前沒有關(guān)于外陰癌患者改善生存或生活質(zhì)量的隨機(jī)研究或前瞻性研究。大多數(shù)患者在復(fù)發(fā)的當(dāng)時就出現(xiàn)癥狀,包括流血、外陰癢或刺激感或者明顯的包塊。

      隨訪應(yīng)當(dāng)包括病史和體格檢查(包括盆腔檢查和腹股溝區(qū)仔細(xì)的檢查)。宮頸癌篩查依據(jù)指南。每次隨訪篩查有顯著抑郁和焦慮的患者,提供心理社會支持。建議患者戒煙。告知患者復(fù)發(fā)的癥狀。影像學(xué)和實(shí)驗室檢查僅在病史或體格檢查發(fā)現(xiàn)異常時推薦,外陰或腹股溝區(qū)的病變都應(yīng)當(dāng)取活檢。常規(guī)應(yīng)用影像學(xué)檢查例如胸片、CT或PET-CT的目的是發(fā)現(xiàn)無癥狀遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后差。因此,印象學(xué)似乎并不能改善生存。

      目前缺乏高質(zhì)量隨訪策略的資料,我們推薦低?;颊撸▋H手術(shù))的隨訪頻率為2年內(nèi)每6個月一次。更晚期別或者接受了聯(lián)合治療的患者2年內(nèi)每3個月隨訪,3-5年內(nèi)每6個月隨訪。

      下生殖道惡性黑色素瘤自然病史與其它鱗癌不同,因此目前的隨訪模式不適合于惡性黑色素瘤患者。由于該疾病快速變化的治療策略,惡性黑色素瘤的隨訪應(yīng)由腫瘤學(xué)家特別制定。

陰道癌

      陰道癌罕見,2015年美國診斷陰道癌患者約4070例。由于發(fā)病率低,許多關(guān)于疾病治療和隨訪的推薦有外陰癌或?qū)m頸癌的治療和隨訪推測而來。陰道癌患者比起單純放療,越來越多的接受放化療治療。陰道癌患者的生存似乎也因此而改善。文獻(xiàn)資料對陰道癌患者的生存情況沒有很好的描述。

      關(guān)于陰道癌患者的隨訪沒有已發(fā)表的研究對比兩種或以上隨訪方法,意味著關(guān)于隨訪頻率文獻(xiàn)沒有可靠的結(jié)論。我們推薦低?;颊撸ɡ鐑H接受手術(shù))2年內(nèi)每6個月隨訪,然后每年隨訪。更高級別或者接受了多種治療的患者,2年內(nèi)每3個月隨訪,3-5年內(nèi)每6個月隨訪,然后每年隨訪。隨訪內(nèi)容包括病史和查體。任何可見異常應(yīng)活檢。陰道細(xì)胞學(xué)篩查和HPV檢查每年不超過一次,留意放療過的患者出現(xiàn)低級別病變?nèi)鏏SCUS,處理同宮頸癌部分。建議患者戒煙。告知患者復(fù)發(fā)癥狀,包括陰道流血、盆腔或腹腔痛、大小便改變或者明顯包塊。篩查抑郁、焦慮情緒,提供心理社會支持。影像學(xué)和實(shí)驗室檢查僅在病史和體格檢查有異常發(fā)現(xiàn)時推薦使用。這些推薦不使用于陰道黑色素瘤。

討論

      關(guān)于隨訪對生存的影響很少有高質(zhì)量的證據(jù)。將來,婦科腫瘤的隨訪會越來越多的由初級醫(yī)護(hù)人員來完成,例如普通婦科醫(yī)師,而不是由專業(yè)婦瘤科醫(yī)師來完成。有普通婦科醫(yī)師或者家庭醫(yī)師來完成隨訪可使發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)與提供心理社會支持合而為一,并能提供良好的女性保健、處理治療副作用,并篩查其它腫瘤,所用這些保健的連續(xù)性,可提高患者滿意度。

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