近期，歐洲肝臟病學(xué)會(huì)（EASL）發(fā)布了2017版《慢性乙肝病毒（HBV）感染管理臨床實(shí)踐指南》，在抗病毒治療指征方面，基于近年來的研究進(jìn)展，新版指南相對(duì)于2012年版EASL指南進(jìn)行了哪些更新？為什么進(jìn)行這些更新？對(duì)我們的臨床實(shí)踐又有哪些指導(dǎo)意義？在本期《消化·肝病》周刊中，北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)肝病研究所魏來教授為我們一一解析。敬請(qǐng)關(guān)注。

乙肝病毒感染抗病毒治療指征解析

2017年版EASL慢性乙肝病毒感染管理臨床實(shí)踐指南解讀（三）

北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)肝病研究所 魏來

抗病毒治療適應(yīng)證

2017年版EASL指南的抗病毒治療適應(yīng)證特點(diǎn)包括以下三點(diǎn)：抗病毒治療的依據(jù)不變；納入了對(duì)公共衛(wèi)生的考慮；對(duì)于肝臟疾病進(jìn)展的評(píng)估，更多的是依賴無創(chuàng)檢查方法。

抗病毒治療的依據(jù)

抗病毒治療的依據(jù)仍然基于血清HBV DNA載量、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度這3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，這在2017年版EASL指南中沒有變化。

但2017年版指南中新增加了1條治療適應(yīng)證：“對(duì)于年齡在30歲以上的乙肝e抗原（HBeAg）陽性HBV感染者，即使ALT正常，但HBV DNA高載量，也可以進(jìn)行治療，不需要考慮其肝組織學(xué)損傷的嚴(yán)重程度?！边@一新推薦意見的基礎(chǔ)顯然不是HBV DNA載量、ALT水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度。

因此，在2017年更新指南中，雖然抗病毒治療仍然是基于患者血清HBV DNA載量、ALT水平和肝臟疾病嚴(yán)重度，還要考慮發(fā)生肝硬化和肝細(xì)胞癌 （HCC）的風(fēng)險(xiǎn)。

適應(yīng)證及更新

2017年版EASL指南的抗病毒治療適應(yīng)證共有5項(xiàng)，其中較2012版指南新增加了1項(xiàng)，修改了1項(xiàng)，有3項(xiàng)保留。

圖 乙肝病毒感染的管理流程圖

1. 新增加的適應(yīng)證

2017版指南新增加的1個(gè)抗病毒治療指征為上述所提到的針對(duì)年齡在30歲以上的HBeAg陽性乙肝病毒感染者抗病毒治療指征推薦意見。

我國臺(tái)灣學(xué)者等最近的2項(xiàng)研究可能可以解釋該推薦意見。

2016年，臺(tái)灣學(xué)者發(fā)表于《 消化藥理學(xué)和治療學(xué)》[Aliment Pharmacol Ther 2016，44（8）：846-5]上的研究比較美國和我國臺(tái)灣基于社區(qū)的（REVEAL-HBV研究）慢性乙肝病毒感染人群HCC發(fā)生的影響因素。分析結(jié)果顯示，不論慢性乙肝患者的性別、年齡、是否有肝硬化、HBeAg情況以及ALT水平，只要對(duì)其進(jìn)行抗病毒治療，HCC發(fā)生危險(xiǎn)就可以降低。

去年，發(fā)表于《醫(yī)學(xué)（巴爾的摩）》[Medicine (Baltimore) 2016，95（31）：e4433]的另一項(xiàng)研究，對(duì)美國和我國臺(tái)灣地區(qū)的慢性乙肝患者進(jìn)行了回顧性分析。結(jié)果也顯示，對(duì)于ALT低于2倍正常值上限的慢性乙肝患者，抗病毒治療可以降低HCC發(fā)生危險(xiǎn)。

由于這些都是回顧性研究，且臺(tái)灣的隊(duì)列更多是來自于社區(qū)，因而還需要更多研究的來進(jìn)一步證實(shí)。有鑒于此，關(guān)于年齡在30歲以上的HBeAg陽性乙肝病毒感染者（不是慢性乙肝）是否應(yīng)給予抗病毒治療，我國肝病醫(yī)生還需要結(jié)合患者的具體情況來考慮。

2. 修改更新的適應(yīng)證

修改更新的1項(xiàng)為抗病毒治療適應(yīng)證中的第4條：HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢性乙肝病毒感染者、并且有肝硬化或HCC家族史，或者伴有乙肝病毒感染的肝外表現(xiàn)，即使不能充分滿足以上適應(yīng)證，也可進(jìn)行抗病毒治療。

2012年指南的表述是，評(píng)估抗病毒治療適應(yīng)證時(shí)，可以考慮患者的肝硬化或HCC家族史。而2017年更新為可以抗病毒治療。更新版指南體現(xiàn)了旨在盡可能消除乙肝病毒感染者中HCC發(fā)生的各種危險(xiǎn)因素。

3. 保留未進(jìn)行修改的適應(yīng)證

保留未修改的3項(xiàng)包括：① 所有HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者均應(yīng)接受抗病毒治療，慢性乙肝定義為乙肝病毒DNA 大于2000 IU/ml，ALT 大于正常值上限和（或）肝組織至少中度炎癥或者纖維化；② 對(duì)于代償或失代償肝硬化患者，只要乙肝病毒 DNA能夠檢測(cè)到，不論ALT水平多少，均需要進(jìn)行抗病毒治療；③ 乙肝病毒DNA大于20000 IU/ml、并且ALT大于2倍正常值上限，不論纖維化程度如何，均應(yīng)啟動(dòng)抗病毒治療。

對(duì)公共衛(wèi)生的考慮

2012年版EASL指南提出，在考慮患者是否有抗病毒治療適應(yīng)證時(shí)，可以結(jié)合其年齡、健康狀況、HCC或肝硬化家族史以及肝外表現(xiàn)。

2017年，EASL在對(duì)此進(jìn)行更新時(shí)，加入了考慮乙肝病毒傳播危險(xiǎn)這一條。這是從公共衛(wèi)生角度考慮，抗病毒治療可減少HBV的傳播。

無創(chuàng)檢查方法的應(yīng)用

2012年在對(duì)指南進(jìn)行更新時(shí)，已經(jīng)將2009年版指南中的血清乙肝病毒DNA載量、ALT水平和肝組織分期及分級(jí)這3個(gè)抗病毒治療的依據(jù)，修改為以血清乙肝病毒 DNA載量、ALT水平和肝臟疾病嚴(yán)重度為依據(jù)。這在2017年指南中沒有變化。

但是，2012年版指南主要是解釋了在什么樣臨床情況下進(jìn)行肝組織學(xué)檢查，而2017年版指南從多個(gè)方面突出了無創(chuàng)檢查[主要是肝臟瞬時(shí)彈性硬度測(cè)定（FibroScan檢查）]可以替代肝組織學(xué)檢查，并進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，按照EASL-拉丁美洲肝臟病學(xué)會(huì)（ALEH）的《無創(chuàng)方法評(píng)價(jià)肝臟疾病嚴(yán)重程度和進(jìn)展的臨床實(shí)踐指南》[J Hepatol 2015，63（1）：237-64]的推薦建議，對(duì)于慢性HBV感染者，ALT正常，肝臟彈性大于9 kPa，或者ALT增高超過正常值、但低于5個(gè)正常值上限，肝臟彈性測(cè)定大于12 kPa，就能認(rèn)為其存在嚴(yán)重的纖維化和肝硬化。如果采用其他方法檢查肝臟彈性，應(yīng)加以證實(shí)后再應(yīng)用。

2017年版指南在無創(chuàng)方法評(píng)價(jià)肝纖維化方面的具體意見接近完善，幾乎可以避免進(jìn)行肝組織學(xué)檢查。

抗病毒治療的停藥時(shí)機(jī)

2017年版EASL指南的抗病毒治療停藥時(shí)機(jī)的主要特點(diǎn)包括以下三點(diǎn)：核苷（酸）類似物停藥標(biāo)準(zhǔn)首先強(qiáng)調(diào)HBsAg出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)；聚乙二醇干擾素α的停止治療時(shí)間更為精細(xì)；不同的基因型的患者對(duì)HBsAg和HBV DNA降低有不同的要求。

核苷（酸）類似物停藥時(shí)機(jī)

2017年版指南關(guān)于核苷（酸）類似物抗病毒治療的停藥推薦意見非常明確，包括了3點(diǎn)，其中將HBsAg陰轉(zhuǎn)作為首要標(biāo)準(zhǔn)（包括HBeAg陽性和陰性的慢性乙肝患者）。

1. 確認(rèn)HBsAg陰轉(zhuǎn)，不論是否出現(xiàn)抗-HBs轉(zhuǎn)換。

2. 對(duì)于HBeAg陽性、無肝硬化的慢性乙肝患者，達(dá)到穩(wěn)定的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBV DNA低于檢測(cè)水平，并經(jīng)過至少12個(gè)月的鞏固治療，可以停藥。停藥后需要密切監(jiān)測(cè)。

3. 對(duì)于HBeAg陰性的無肝硬化慢性乙肝，在達(dá)到長期病毒學(xué)抑制（至少3年）、并能保證停藥后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的前提下，可以有選擇地停藥。

包括肝硬化在內(nèi)的其他的情況，則不能停藥。

因此，關(guān)于核苷（酸）類似物停藥時(shí)機(jī)，新版指南與2012年指南相比，沒有顯著改變。

聚乙二醇干擾素α的停止治療時(shí)間

關(guān)于聚乙二醇干擾素α（Peg-IFNα）的停止治療時(shí)間，2017版指南包括了以下3條推薦意見。

1. 治療12周時(shí)的停止治療推薦意見

對(duì)于HBeAg陽性慢性乙肝患者，Peg-IFNα治療到12周時(shí)，如果HBsAg水平在基因B、C型患者中仍大于20000 IU/ml，以及在基因A型和D型患者中未下降，實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的機(jī)會(huì)則很小，可考慮停止治療。

2. 治療24周時(shí)的停止治療推薦意見

對(duì)于HBeAg陽性慢性乙肝患者（包括基因A-D型），Peg-IFNα治療到24周時(shí)，如果HBsAg水平在基因A、D型患者中仍大于20000 IU/ml，則發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換機(jī)會(huì)很小，可考慮停止治療。

3. 基因D型HBeAg陰性慢性乙肝患者的停止治療推薦意見

對(duì)于基因D型的HBeAg陰性慢性乙肝患者，在Peg-IFNα治療到12周時(shí)，如果血清HBsAg沒有下降，同時(shí)HBV DNA下降幅度也不到2 log10 IU/ml，則預(yù)示治療無應(yīng)答，應(yīng)停止治療。

2012年指南對(duì)于HBeAg陽性的慢性乙肝未區(qū)分基因型，也無24周時(shí)這一評(píng)估時(shí)間點(diǎn)。2017年指南把基因B型、基因C型和基因A型、基因D型分開評(píng)估，但分為12周和24周進(jìn)行HBsAg應(yīng)答評(píng)估，以確定停藥與否。對(duì)于HBeAg陰性的慢性乙肝，2012年指南包括了所有基因型，而2017年指南具體為基因D型。

詳見《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2017年6月15日D1、D3版